精准医学时代下肺癌的化疗何去何从？

福建省肿瘤医院

黄诚　林根

近年来，基于肿瘤发病机制的深入认识以及癌基因组学的研究成果，肺癌的突破性的治疗手段和药物日新月异，靶向、免疫等治疗手段取得了突破性的进展，肺癌治疗已经进入精准医学时代。在精准医学时代下，目前传统化疗在SCLC、NSCLC辅助化疗及局部晚期的治疗中的地位仍不可取代，即便是晚期肺癌，化疗的合理应用为患者的生存获益做出不可或缺的贡献。与此同时，我们清醒地看到化疗仍存在相当大的局限性，今后化疗的出路在何方？本文根据目前肺癌的化疗相关领域的研究现状，提出以下可能的发展趋势。

1.化疗疗效预测分子标志物的寻找仍是一个核心要素，在整合基因组学数据的基础上，通过筛选影响化疗疗效的多个关键信号途径的基因，建立多基因联合预测模型

长期以来，人们一直在探索可靠的化疗疗效预测标志物，选择化疗真正获益的人群，以期实现临床个体化化疗决策。但迄今为止，没有一个可靠的化疗疗效预测标志物可供临床应用。

目前肿瘤个体化化疗靶标的研究主要包括两个方面：一个是药物基因组学的研究，另外一个是肿瘤基因组学的研究［1，2］。药物基因组学主要是研究机体基因多态性对药物代谢、作用等方面的影响，往往是通过正常组织单核苷酸基因多态性检测进行预测判断，主要用于临床用药剂量的调整以及毒性反应预测等，这一方面可能在今后指导临床化疗用药的比重会不断增加；肿瘤基因组学主要是通过检测肿瘤组织关键基因/分子的异常表型，从而预测患者对药物的敏感性［1，2］。上述两种研究都是肿瘤个体化化疗不可缺少的两个研究方向，但两者在决定患者化疗敏感性的作用地位有着根本区别，药物基因组学研究起到“锦上添花”作用，而肿瘤基因组学研究却是“雪中送炭”的关键［1，2］。

在肿瘤基因组学研究方面，以往两项大规模的基础研究应用数百种细胞株进行药物敏感性筛查，研究结果显示：与靶向治疗的靶标明显不同的是，细胞毒药物应答与单个基因表型异常的相关性很弱，单个标志物预测化疗疗效的意义非常有限［3，4］。在临床研究方面，大量的临床试验也在不断重复提示单个标志物预测化疗疗效的有限性。以往针对单个靶标预测化疗疗效的临床研究主要局限于DNA损伤修复的关键基因分子上，如ERCC1、RRM1、BRCA1、RAP80等，Ⅲ期临床试验研究结果均以失败告终［5-7］。

单个靶标预测化疗疗效的前景黯淡，人们也曾经尝试将视角转向多靶点联合预测，但这些研究绝大多数是通过大规模基因表达图谱的差异表达，应用数理统计的方法进行筛选可能的化疗疗效预测标志物［8-12］。这些大多数研究结果存在以下缺陷：①大多数研究结果并不能高效预测化疗疗效，检测方法不一且重复性较差，临床实际应用价值有限；②纯粹依赖数理统计的方法，许多入选的标志物与化疗敏感性的关系并不密切；③大多数研究最终纳入基因数众多，临床实际应用受限。

大量的基础及临床研究结果提示：化疗疗效与机体肿瘤细胞增殖、凋亡、细胞周期调控、DNA损伤修复等过程密切相关［13-18］。众所周知，不同类型的肿瘤对化疗反应差别很大，肿瘤是一类多基因表型异常病变的疾病，决定肿瘤恶性生物学特征的本质原因在于基因异常，因此，决定肿瘤化疗敏感性的最主要的核心因素很可能就是肿瘤基因组学特征［19-21］。在这一方面，通过基因组背景寻找疗效预测标志物可能是一个新的途径，卵巢癌铂类研究看到了一丝曙光［22］。

2.化疗与多种靶点的联合治疗模式可能是今后化疗的主流

2.1　化疗联合DDR（DNA damage response）靶向治疗

DNA损伤反映在维持细胞基因组的完整性起到至关重要的作用，DDR缺陷也是癌症十大恶性生物学表现之一。在DDR系统中，包含了范可尼贫血途径、同源重组、非同源末端连接、碱基切除修复、直接修复、错配修复、核苷酸切除修复、跨损伤修复等DNA核心修复途径以及数个相关修复途径，涉及数百种关键基因［23］。

在肺癌中，DDR途径中一些关键基因，如P53、ATM、ATR、CDK、PARP、CHK等都是肺癌高频突变基因［23-27］。因此，针对DDR的靶向治疗药物一直是研发的重点，也进行了许多单药或联合化疗的相关临床试验［28-36］，但绝大多数临床试验以失败告终。究其可能的原因：①应从相应靶点的基因异常表型或合成致死的角度进行疗效预测标志物的筛查，临床试验应相应入组选择性人群［37，38］。②许多DDR途径中关键的基因属于抑癌基因，往往是以功能缺失为主要表现，很难通过现有的药物进行干预。

2.2　化疗与针对细胞增殖信号途径的靶向治疗联合

EGFR-TKI是EGFR活性突变肺腺癌患者的一线标准治疗。如何进一步扩展一线EGFR-TKI的治疗疗效，延缓EGFR-TKI的耐药进程，成为目前局部研究热点。在EGFR突变患者一线EGFR-TKI联合化疗的临床研究中，一些单臂临床试验研究显示吉非替尼联合化疗可能增加疗效［39，40］。

NEJ005研究是第一个评估EGFR-TKIs联合化疗治疗EGFR突变非鳞癌患者疗效及安全性的随机对照Ⅱ期临床试验，研究结果显示吉非替尼与培美曲塞+卡铂同步联合治疗较序贯治疗模式更胜一筹，但NEJ005临床研究设计缺陷在于未设立吉非替尼单药标准治疗组［41］。随后，我国学者在这一领域也进行了Ⅱ期临床研究，程颖教授领衔的JMIT研究对靶向药物和化疗的同步联合治疗模式进行了进一步探索，其特点是在化疗方案中删除了铂类药物，并设立吉非替尼作为对照组，提示吉非替尼联合培美曲塞一线治疗EGFR突变患者的疗效要优于单药吉非替尼［42］。另一项由韩宝惠教授主导的随机对照Ⅱ期临床研究，旨在评估吉非替尼联合培美曲塞+卡铂与吉非替尼单药或培美曲塞+卡铂一线治疗EGFR突变患者的疗效及安全性，该临床试验结果显示：三个治疗组吉非替尼联合培美曲塞+卡铂与培美曲塞+卡铂与吉非替尼的PFS（主要研究终点）分别为18.83个月（95%CI：16.82～20.83）与5.75个月（95%CI：5.19～6.31）与12.00个月（95%CI：9.90～14.09），三组有显著性差别，ORR为82.5%与32.5%与65.9%，这一试验结果为EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR突变患者再添新的临床证据。该试验在设立吉非替尼单药标准治疗的同时，仍将卡铂纳入化疗方案中，以往基础研究提示EGFR-TKI与铂类药物有拮抗作用，但与JMIT临床数据横向比较（不同临床试验之间的比较并不科学但可以看出一些苗头），吉非替尼联合培美曲塞+卡铂的PFS点值估计似乎比单药培美曲塞更有优势［43］。

上述临床试验数据已经提示EGFR-TKI联合化疗成为EGFR突变患者的一线治疗新选择的可能性。在NEJ005的基础上，Ⅲ期临床试验NEJ009将进一步评估吉非替尼联合培美曲塞+卡铂与吉非替尼一线治疗EGFR突变非鳞癌患者的疗效，其结果可能会为EGFR-TKI联合化疗一线方案进一步开辟道路。

另外，在此基础上，目前化疗方案的选择绝大多数集中在培美曲塞，如何优化化疗方案，铂类药物的应用是否必要，也有待于今后的进一步明确。其次，这一治疗模式是否可以移植到EGFR少见突变类型或EGFR活性突变的肺鳞癌患者的一线治疗，以及EGFR-TKIs联合化疗的治疗模式疾病进展后的耐药机制等也是今后可能的一个研究方向。

2.3　化疗联合抗血管形成

抗肿瘤血管生成已成为肿瘤治疗的一个重要手段。这一领域研发的药物层出不穷，涵盖了单抗大分子药物和多种小分子络氨酸激酶抑制剂，针对的作用靶点有单靶点也有多靶点。目前，抗血管生成药物多是与化疗或其他靶向药物联合，已经成为联合化疗方案的重要组成部分，是目前化疗的一个重要发展方向。

在众多的抗血管生成的药物中，贝伐单抗是一个成功的典范。其后，抗血管生成药物联合化疗的临床试验层出不穷，其中多是抗血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，有单药的临床试验，更多的是与化疗联合，但很少看到生存的临床实际意义上的获益［44］。直到2014年，一种新的抗血管生成药物Ramucirumab再次引起大家的注意，Ramucirumab是识别VEGFR-2胞外域的IgG1型的人源化单克隆抗体，在一项Ramucirumab联合多西他赛对比多西他赛单药二线治疗晚期NSCLC的多中心、随机对照、双盲的Ⅲ期临床研究中，其中肺鳞癌患者约占1/4，Ramucirumab组在主要研究终点OS上获得一定的优势（10.5个月与9.1个月，HR0.86，P=0.023），因此Ramucirumab被FDA和欧盟批准可联合多西他赛用于NSCLC的二线治疗［45］。值得一提的是，在肺鳞癌患者中，具有我国独立知识产权的研发药物恩度，在一项Ⅳ期临床试验中，再次观察到恩度联合化疗的生存优势，不同病理亚型均可获益，并且在鳞癌患者中未增加咯血发生率［46］。

上述大量临床研究显示，大部分的药物虽能带来ORR和PFS的改善，但大多都无法延长OS。且随着药物涵盖靶点的增多，相应的副反应也随着增多：高血压、蛋白尿、手足综合征、疲乏、出血等。如何在提高疗效的同时减轻其副反应是将来研究的一个重点。对患者进行个体化抗血管治疗，就必须寻找提示靶向治疗疗效和预后的分子机制及相关预测指标，这也将成为众多药物进一步研究的方向。

2.4　化疗联合免疫治疗

以免疫检查点PD-1/PD-L1轴为靶点的免疫治疗已经成为一个有效的肿瘤治疗手段。不同的化疗药物对免疫系统的影响是不一样的，举例而言，一些化疗药物如蒽环类、奥沙利铂等可以通过杀伤肿瘤细胞，导致肿瘤特异性抗原释放，激发肿瘤细胞免疫原性死亡［47，48］，大剂量环磷酰胺可以抑制免疫，而环磷酰胺节拍化疗又可以增强免疫［49］。化疗药物对PD-1/PD-L1的表达有一定影响，大部分传统化疗药物紫杉醇、VP16、顺铂等可以上调PD-L1的表达［50，51］，可能主要通过IFN-γ依赖途径或激活不同信号途径如RAS/RAF、PI3K/AKT、JAK/STAT3等通过IFN-γ非依赖途径实现。但一些化疗药物对PD-1/PD-L 1的表达表现出下调作用，如奥沙利铂、阿霉素等［52，53］。一些基础研究结果提示PD-1/PD-L 1的诱导性高表达又可介导化疗耐药［54］。因此，上述临床前研究结果提示化疗联合PD-1/PD-L1检查点的免疫治疗有着潜在的临床应用前景。

目前，已经有数个临床试验评估CTLA4抑制剂或PD-1/PD-L1单抗与化疗联合应用的疗效及安全性。CTLA-4单抗ipilimumab是第一个被FDA批准用于抗肿瘤治疗的免疫检测点阻断剂。早期，一项Ⅱ期临床试验将204例既往未接受化疗的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者随机分为3组：紫杉醇和卡铂化疗与ipilimumab同步组、紫杉醇和卡铂化疗与ipilimumab序贯组、紫杉醇和卡铂与安慰剂。研究结果显示同步组较对照组无疾病进展和总生存均无改善，序贯组与对照组中位irPFS分别为5.68与4.63个月（P=0.05），中位OS分别为12.22与8.28个月（P=0.23），差异无统计学意义。值得注意的是，亚组分析提示主要获益的人群是鳞癌患者［55］。2016年ASCO年会上公布了pembrolizumab一项概念验证Ⅰ/Ⅱ期临床研究（KEYNOTE-021）的初步数据，KEYNOTE-021是一项多中心、开放标签、随机、多组（组A，组B，组C）Ⅰ/Ⅱ期临床研究，评估pembrolizumab联合标准化疗用于化疗初治EGFR和ALK阴性不可切除性或转移性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。数据显示，pembrolizumab联合不同标准化疗的总缓解率数据为48%～71%，在该研究中，患者随机接受pembrolizumab 2mg/kg或10mg/kg（每3周1次）联合三种化疗方案的其中一种进行4个周期的治疗：组A（任意组织学）为卡铂+紫杉醇，后续pembrolizumab维持治疗；组B（非鳞癌组织学）卡铂+紫杉醇+贝伐单抗，后续pembrolizumab+贝伐单抗维持治疗；组C（非鳞癌组织学）卡铂+培美曲塞，后续pembrolizumab+培美曲赛维持治疗。数据显示，三组ORR分别为52%、48%、71%，mPFS为10.3、尚未达到、10.2个月，mOS均尚未达到，该研究方案的安全性与以往研究大体一致［56，57］。其他PD-1/PD-L1单抗与化疗联合应用的临床试验见下表。

上述这些研究对化疗联合免疫治疗举行初步的探索。今后，化疗药物、剂量等方案的合理选择、联合模式可能均是要需要加以重视的要素。

3.新型抗体耦联药物为传统化疗插上精确制导的翅膀

ADC是将抗体与细胞毒性药物连接起来，不但能特异性识别肿瘤细胞的表面抗原，而且可利用自身携带的高效小分子药物毒素杀灭肿瘤靶细胞。通过这种组合方式，ADC既可以克服单克隆抗体单独给药时临床疗效的局限性，又可以充分利用抗体靶向性来降低化疗药物的毒性，是非常具有前景的药物。其中有两种药物已经得到美国食品与药物管理局（FDA）的批准：Adcetris治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤、T-DM1治疗HER2阳性的乳腺癌。

2016年ASCO会议上报道了抗体耦联药物Rova-T治疗SCLC的疗效及安全性，引起广泛的关注。Rovalpituzumabtesirine（Rova-T，SC16LD6.5）是一种抗体耦联药物，由人源化的DLL3单克隆抗体耦联DNA损伤剂pyrrolobenzodiazepine二聚体毒素组成，利用表达在肿瘤细胞表面的DLL3识别肿瘤细胞并将细胞毒性药物输送到肿瘤细胞内，达到定向杀死肿瘤细胞的作用。DLL3是Notch信号的抑制因子，可直接影响Notch下游的靶基因ASCL，有助于神经内分泌肿瘤的发生，免疫组化显示大约有80%的SCLC肿瘤组织和肿瘤细胞表面存在DLL3表达，因此DLL3有可能是SCLC治疗理想的靶点。临床前研究发现，在人源性肿瘤异种移植瘤模型给予Rova-T治疗可获得持久的疗效，显著优于标准化疗［60］。

在Rova-T治疗复发SCLC的剂量爬坡Ⅰ期研究结果确定了有效剂量为0.2～0.4mg/kg，研究纳入一线系统治疗后进展的73例SCLC患者（2/3为广泛期，1/3为局限期），共获得50例患者的组织标本并检测了DLL3的表达水平。在60例可评价患者中，ORR为18%，DCR为68%，中位OS期为4.6个月，1年OS率为18%。在DLL3+≥50%的26例患者中，10例（39%）获得缓解，中位OS期为5.8个月，1年生存率为32%，89%的患者有临床获益（至少SD）。12例三线治疗的DLL3hi患者ORR为50%，DCR为92%。在安全性方面，最常见的3级以上药物相关性不良事件包括浆膜腔积液（11%）、血小板数量减少（12%）和皮肤反应（8%）［61］。

抗体耦联药物与传统药物有着许多区别，特别是在药物研发、设计、合成技术都具有更大的挑战，如何选择合适的靶点、特异性的抗体、耦联子及细胞毒性药物的选择都需要不断的探索和尝试。今后，这一方面药物的研发可能会呈一个指数性增长。

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