早期及局部晚期非小细胞肺癌的放射治疗：进展与挑战

复旦大学肿瘤医院

樊旼

就全球而言，肺癌是占首位的肿瘤相关死亡病因，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占整体肺癌病例数的80%左右。过去的十年余中，针对NSCLC的研究不断深入，在筛查、肿瘤病理、手术或放、化疗等各个领域均有长足进展。在挽救NSCLC患者生命的治疗体系中，放疗进步的轨迹与外科较为类似，主要由技术和前瞻性研究两方面合力推动。放疗技术在定位、靶区勾勒、计划制定和射束投照等诸方面获得提高，技术进步对NSCLC治疗疗效的积极影响已逐步显现，而近期报道的多项重要研究的结论也必将有助于放射治疗的循证应用。

1.放疗技术进步临床价值的确认

肺癌放疗是现代放射治疗中集成应用多重新技术的范例。然而对于类似肺癌这样易于出现远处转移的恶性肿瘤而言，放疗技术进步带来的局控改善能否转化成为患者生存率的提高这一问题一直存在着争论。由于“高新”技术和“传统”技术参数之间存在明显的优劣差异，分别使用不同技术的随机对照研究有相当大的伦理争议，以致无法开展。不过近两年中，有关新技术应用是否能够提高疗效的问题有了较为令人信服的答案。

1.1　无法手术的早期NSCLC：立体定向放疗技术

MeGarry等曾经报道约有65%的早期患者因年龄、医学原因不能或不愿接受手术治疗。如果对这部分患者予以最佳支持治疗，患者的3年生存率仅为8%，高达53%的患者死于肺癌。Sibley在综述文献后总结发现60～66Gy常规分割放疗与支持治疗相比提高了患者的5年生存率（15%左右），其局控率45%左右，但依然明显差于同期接受根治性手术患者的生存数据（5年生存率50%～65%，局控率85%以上），再结合2%的严重治疗损伤发生率，遂即很有洞悉力的提出无法手术早期NSCLC患者放疗策略应该是缩小照射区域，同时提高放疗剂量。这一策略的可行性和正确性被立体定向放疗（stereotactic radiotherapy，SRT）证明了。

立体定向放疗是指集中射线束，摧毁某些类型肿瘤的放疗技术。早期NSCLC患者SRT的分割方式有多种，如（15～20Gy）×3次或（12～12.5Gy）×4次等，生物等效剂量（BED）达到100Gy以上。北荷兰大规模人群调查的资料显示，SRT的介入使放疗疗效明显提高，患者中位生存期由20个月提高到26个月。Alexander等对2002-2009年共35项SRT研究进行系统回顾，发现SRT局控率达到80%～100%，3年生存率55%，除了中央型肺癌患者中有治疗相关死亡事件出现以外，SRT可安全达到手术所能达到的临床疗效，可作为这类患者的治疗首选。2015年，Chang等汇总分析了两项因入组缓慢而提前终止的Ⅲ期研究数据。在这两个研究中，共计58名可手术患者随机分入标准治疗组（肺叶切除+纵隔淋巴结清扫，N=27）或立体定向放疗（外周型18Gy×3次，中央型12.5Gy×4次或5次，N=31），结果3年无疾病进展生存率两组相似（80%与86%，P=0.5379），而3年总生存率放疗患者还明显占优（79%与95%，P=0.037），治疗相关损伤也是SRT明显少于手术。由于样本量小、随访时间较短，这样的结果尚难令学界完全接受，但越来越多证据提示立体定向放疗在部分可手术的患者中能够取得不逊于根治性手术的效果。在北美，正在开展新的大样本随机研究以验证这一结果。

上述的早期NSCLC放疗疗效和安全性是既往技术所无法企及。SRT照射总剂量看起来虽不很高，但由于其单次剂量大，其生物学效应相较常规分割照射要高很多。SRT的实施过程中整合应用的大量新技术，如可准确分期和确定肿瘤范围的（治疗位）PET-CT、提供准确靶区运动范围和形变信息的四维定位CT（4D-CT）、可逆向通量优化的精确算法、严格的体位固定装置、可确保肺部肿瘤不会因为呼吸或摆位等因素脱离靶区的图像引导放射治疗技术（IGRT）和能够高效、可靠投照射束的加速器等，是治疗成功的保证。

1.2　局部晚期NSCLC患者：CT模拟技术及三维适形放疗

提高局控率是所有期别肺癌放疗的目的，但方法却不相同。与早期NSCLC相比，局部晚期病变范围大，病灶间个体差异大，SRT技术自然难以应用，但放疗技术的提高对局部晚期NSCLC患者亦有重大意义。

近十余年来，三维适形放疗技术（3D-CRT）因其放射的高剂量分布与肿瘤立体形态基本保持一致，能够减少关键脏器的受照剂量和（或）提高肿瘤照射总剂量而被广泛应用。不过，3D-CRT能否带来疗效的提高一直未能通过随机研究证明。哈佛大学Dana-Farber肿瘤中心的研究小组独辟蹊径，利用全美流行病学和最终结果监测数据（Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER）对CT模拟（CT-SIM）技术在Ⅲ期NSCLC患者中应用与否的记载，巧妙地验证了这一点。CTSIM是实现3D-CRT的基础，3D-CRT流程的第一步就是通过定位专用螺旋CT扫描入带有定位标记点的图像，然后在治疗计划系统中重建出包括体表轮廓在内的病灶和重要正常组织器官结构，精确的勾画靶区，最终制定出优化的三维剂量分布放疗方案。Chen等对SEER记录的2002-2005年间全美5540例接受胸部放疗的Ⅲ期NSCLC患者生存资料进行分析，发现其中3327名患者接受了CT-SIM，而另外2213名患者接受的是常规模拟（二维放疗），接受CT-SIM患者死亡风险较常规模拟患者下降23%（P<0.01），且这一结果不依赖于期别（ⅢA或ⅢB期）、化疗应用与否或是患者有无伴发疾病，这一大样本的回顾性分析说明了CT模拟技术及三维适形放疗对于Ⅲ期NSCLC患者重要性，从2015年开始，NCCN指南中已经明确三维放疗是局部晚期患者放疗应用的最低技术要求。

2.局部晚期NSCLC放疗应用的循证优化

研读各类权威的治疗指南，不难发现相比小细胞肺癌，能够指导非小细胞肺癌放疗的高质量前瞻性研究、特别是大样本随机研究较少，但近两年中这一情况有所改善，高级别证据的出现将有力地支持放疗的循证优化。限于篇幅，本文将专注于局部晚期NSCLC放疗的最新进展。

2.1　放疗的最佳综合治疗模式：同期还是序贯放化疗？

20世纪80年代以来的多项试验已经证明化放疗综合治疗较单纯放疗明显延长患者生存，但同期放化疗是否优于序贯放化疗却一直众说纷纭，其中最主要的原因可能是同类随机研究中样本量最大的RTOG 9410长期没有正式报道的缘故。好在这一尴尬终于因RTOG 9410的研究结果在患者入组结束13年后全文发表而结束。RTOG 9410入组了共计610名KPS≥70、治疗前3个月内体重减轻<5%的无法切除的Ⅱ期（2%）或Ⅲ期（98%）NSCLC患者，随机分入三组：序贯化放疗（组1，顺铂 100mg/m2 D1、29+长春碱5mg/m2 每周1次×5+胸部放疗63Gy/34次/7周D50开始）、同期化放疗（组2，放疗63Gy/34次/7周D1开始，化疗同组1）和同期化疗结合超分割放疗（组3，顺铂 50mg/m2 D1、8、29、36+Vp-16 50mg，每日2次，口服Q1、2、5、6*10W+放疗69.6Gy/58次/6周D1开始）。经过中位11年的随访，中位生存期和5年生存率分别是：组1 14.6月/10%；组2 17.0月/16%；组3 15.6月/13%。相对于序贯化放疗（组1），组2的生存优势有统计学差异（P=0.046）。同期化放疗患者（组2或者组3）的急性食管损伤明显高于组1，但后期损伤相似。肺损伤情况三组间相类似。

RTOG 9410的研究结果为最佳治疗模式之争给出了比较明确的答案：对于身体状况良好的患者，应该选择同期放化疗。而稍早NSCLC协作小组对1988～2003年间6项随机试验1205例患者资料进行的荟萃分析也有类似的发现：相较于序贯放化疗，同期放化疗组死亡率明显降低16%，但其食管毒性较序贯组有明显增强，故建议选择合并症相对少的患者进行。

2.2　放疗剂量：越高越好？

RTOG 0617是一项针对局部晚期患者的2×2设计的Ⅲ期随机研究：四组共423名患者均接受泰素+卡铂化疗及同步放疗，组1为常规60Gy，组2为74Gy，组3为60Gy+C225，组4为74Gy+C225。在随访22.9个月以后，高剂量74Gy照射患者的两年年生存率和中位生存期均明显差于接受常规放疗60Gy的患者（57.6%与44.6%，28.7与20.3个月）。虽然毒副作用相似，提高放疗剂量没有能够提高疗效。常规分割60～63Gy依然是局部晚期患者的标准放疗剂量。

2.3　放疗分割方式：常规分割还是非常规分割？

改变放疗分割方式是另外一个可能提高放疗局控率的方法。早在1997年，Saunders等就报告利用连续加速超分割放射治疗（continued hyperfractionated accelerated radiation therapy，CHART），即一周7天连续进行加速超分割照射放射54Gy/36次/12天的方法，在多中心Ⅲ期临床试验中取得了较常规分割（60Gy/30次/6周）更好的疗效。肿瘤局部控制率从15%提高到23%，2年生存率从24%提高到37%（P=0.004）。由于该方案的毒性较大，研究者又重新设计了CHARTWEL方案，即照射方法不变，但周六、日休息，照射总时间延长到19天左右的加速超分割治疗方案重新进行了Ⅲ期研究。该研究入组406名患者，其中约84%为Ⅲ期患者，以1∶1比例随机进入CHARTWEL组（60Gy/40次/2.5周）或者常规分割组（66Gy/33次/6.5周），经过3年余的随访，两组的局控率、远处转移率和2、3、5年生存率均相似，作者的结论为“两种分割方式没有区别”，该研究没有证明非常规分割放疗的优势。不过，在NSCLC荟萃分析研究小组所作荟萃分析中，非常规分割放疗特别是加速分割放疗能够明显提高患者5年生存期约4%。该研究拥有近2000名患者的完整个体资料，有一定说服力，但很多研究开始时间较早，没有应用化疗或者所用化疗药物毒性较大已淘汰，所以非常规分割是否能够与同期化疗相结合尚需研究证明。

2.4　预防性脑照射（PCI）是否奏效？

在取得良好局控、甚至完全缓解的局部晚期患者中仍有30%～50%的脑转移发生率。由于常用的化疗方案无法减少脑转移的发生，PCI就成为了治疗策略的探索方向之一。RTOG 0214是迄今为止样本量最大的PCI研究，有356名患者入组。不过与之前较小规模的研究一样，RTOG 0214试验的结果依然是PCI可以减少脑转移发生，但未能延长患者的生存，故而PCI不是现今局部晚期患者的治疗选项。

2.5　化疗方案有无区别？

优化化疗方案可能会进一步提高同期放化疗疗效，和（或）减轻总体毒性。RTOG 9410所使用的均为第二代化疗药物，新代际的药物是否会有更好的表现？Yoshihiko等在OLCSG0007研究中比较了多西他赛联合顺铂（DP）与丝裂霉素、长春地辛、顺铂（MVP）方案同期联合胸部放疗治疗Ⅲ期NSCLC的效力，结果显示DP方案与MVP方案2年生存率无统计学差异，且毒性相当。Nobuyuki等进行的WJTOG0105试验中，对同期联合胸部放疗的第二代、第三代化疗药物效力比较。结果显示，紫杉醇联合卡铂相比于MVP方案以及伊立替康联合卡铂方案，在生存率方面具有同等的效能，但具有相对较低的毒性反应，故而作者认为可考虑作为治疗局部进展NSCLC的标准方案。不过这两个随机Ⅲ期研究中选用的三代药物所显示出的优势并不大，无疑需要更多的数据才能确定优化了化疗方案。

与上述不挑选病理的研究不同，PROCLAIM研究是针对ⅢA或ⅢB期非鳞癌患者的随机Ⅲ期研究。598名入组患者以1∶1比例分入力比泰组（力比泰/顺铂×3+同期放疗60～66Gy+力比泰维持化疗3周期）或依托泊苷组（依托泊苷/顺铂×2+同期放疗60～66Gy+非力比泰/铂类维持化疗2周期），中位随访22个多月后，两组的中位生存期接近（力比泰组26.5个月，依托泊苷组25.0个月，P=0.831）。虽然治疗相关毒性明显较低，但作者结论两组总体疗效相当。

小结与展望

历经多年的不懈努力，早期及局部晚期非小细胞肺癌放疗通过技术和临床科研的进步获得了长足发展，也为放疗学科进步提供了动力。不过，无论是研究的全面性（如针对一般情况较差患者），还是研究深度（如放射生物学转化性研究）均存在着不足。如何通过认识肿瘤的特性和患者的个体差异进一步提高放疗的效能，将是所有放疗研究者的课题。