甲状腺癌的外科治疗——甲状腺癌中央区的处理

中国医学科学院　北京协和医院

李小毅

甲状腺癌的发病率增加是目前全球的一个普遍现象，除非洲一些国家因疾病诊断技术受限之外，近30年世界大多数地区甲状腺癌发病率持续上升［1，2］。美国流行病监测计划（Surveillance，Epidemiology，and End Results Program，SEER）数据库显示，美国甲状腺癌发病率由1975年4.9/10万增长至2009年的14.3/10万，发病率增长了近3倍［3］。中国登记地区甲状腺癌粗发病率由1988年的1.78/10万升高至2009年的6.56/10万［4］，发病率明显增加［4，5］。在增加的病例中主要为甲状腺乳头状癌，SEER数据库显示其发病率从3.4/10万增长至12.5/10万；其病例占据了全部甲状腺癌的87.4%；其中微小乳头状癌（≤1cm）为39%，大于2cm者为33%，而1988～1989年时两者的比例分别为25%、42%［3］。中国亦有相同的情况：据145个肿瘤登记处提供的数据显示，甲状腺乳头状癌占全部甲状腺癌的86.0%（6237/7253）［6］，由此可推测，甲状腺乳头状癌应该是临床中最多、最常见的甲状腺恶性肿瘤。根据北京协和医院的统计数据可以看到临床中的实际情况与此高度一致，甲状腺癌尤其是甲状腺乳头状癌增加迅猛：2000年北京协和医院的甲状腺癌的手术仅为30例，其中乳头状癌24例，2014年甲状腺癌的总手术量为2611例，其中乳头状癌2524例，这其中微小乳头状癌占了68.2%。由此可见，甲状腺乳头状癌是临床诊治中最主要的肿瘤，尤其是甲状腺微小乳头状癌是临床中非常常见的恶性甲状腺肿瘤，本文将对其的外科治疗进行讨论。

对于外科医生来说，一种疾病的外科治疗首先要考虑的是：是否需要外科手术（手术指征问题），其次才是手术怎么做的问题。甲状腺乳头状癌外科治疗的第一步是腺体和腺体周围淋巴结（中央区淋巴结）处理的问题，即中央区处理问题。不同于身体其他部位的恶性肿瘤，甲状腺乳头状癌总体预后十分良好，十年疾病特异性生存率可达93.8%［7］，尤其是甲状腺微小乳头状癌，其二十年疾病特异性生存率超过99%［8-10］，局部或区域复发率为2%～6%，远处转移率仅有1%～2%［8，9］。因此，在讨论甲状腺乳头状癌中央区处理问题时，必然要考虑手术指征（尤其是对于甲状腺微小乳头状癌），其次才是手术方式问题。另外一方面，由于甲状腺乳头状癌的总体生存预后很好，因此，在评价治疗手段疗效差别时不能仅看生存的差异（疾病本身生存期长、生存率高，治疗对生存的影响可能很小），还应同时比较不同治疗方式对于疾病复发及再次治疗带来的风险的影响。只有这样，才能全面评价出不同治疗的效果差别。本文现就对甲状腺乳头状癌中央区处理（腺体手术，中央区淋巴结清扫）的进展做一综述。

一、甲状腺乳头状癌的腺体手术问题

1.甲状腺微小乳头状癌

甲状腺乳头状癌根据大小分为微小乳头状癌（PTMC，≤1cm）和非微小乳头状癌（>1cm）两类。目前，微小乳头状癌占据了临床诊治患者中的很大比例，因此临床医生对微小癌的治疗决策会很大程度地影响疾病的最终治疗结局（包括对疾病死亡率、复发率、并发症发生率等的影响）。

由于微小乳头状癌可能是一种“惰性”、可伴随终生的疾病，因此对于这一类乳头状癌是否要行手术、切除腺体一直存在不同的意见。多项尸检研究（每一研究数量均超过500例）发现：PTMC在尸检中发现的比例多在5.3%～8.6%，一项1096例日本的研究甚至达到17.9%［11］。而在近期2项日本的研究陆续发表后，对于PTMC是否手术的争论成为了热点。这2项共1465例甲状腺微小乳头状癌的观察（观察的条件是：肿瘤不靠近气管或喉返神经，无临床发现的淋巴结转移，不是恶性程度高的乳头状癌亚型，患者知情同意等）而非首选手术治疗的前瞻性研究（平均随诊5～6年，范围为1～17年）结果表明，患者的预后良好，这更可能是由于此类肿瘤“惰性”的特点而非治疗的结果；在Ito等的1235例患者的研究中，5年和10年时的肿瘤增大（超声发现增大3mm）的比例仅分别为5%和8%，临床证实的淋巴结转移的比例也仅有1.7%和3.8%；在191例观察后手术的患者（包括因上述2种情况而手术的患者）中，仅1例出现了术后复发（平均随诊75个月，范围1～246个月）［12，13］。因此，虽然2015版ATA指南［14］，未将这样的观察列为指南的推荐条目，但是调整了FNA的标准：拟穿刺、怀疑为恶性的结节由大于5mm变成大于1cm。这实际上已经对PTMC的诊治产生了影响：PTMC多不行穿刺，也就多不会行手术治疗。

由于甲状腺乳头状癌有很高的淋巴结转移比例（20%～90%）［15-22］，即便是PTMC仍有较高的比例（我们1226例PTMC中35.7%有淋巴结转移），而超声检查只能发现20%～31%的患者可能有淋巴结转移［23，24］，因此，即便临床没有怀疑淋巴结转移的PTMC患者（包括医生）仍对转移有很大的担心，从而影响治疗的决策。在目前的医疗环境下，对于大量的PTMC患者均采取观察的治疗策略可能确实存在困难［25］，较合理的策略应该是区别对待临床淋巴结转移阴性的PTMC患者（cN0）：若肿瘤靠近重要结构、或是恶性程度高的乳头状癌亚型应行手术；非此类患者，仍可进一步评估淋巴结转移风险来决定后续治疗方案。PTMC淋巴结转移的风险因素包括：年龄<45岁，男性，肿瘤>6mm，多灶性，肿瘤侵透腺体被膜等［26，27］。2015版ATA指南，将淋巴结转移数量≥6个（大量淋巴结转移）的患者归为中度复发风险患者，与小于5个转移淋巴结的患者相比，其淋巴结转移复发率显著升高（19%与4%，P<0.05）［28］。此类患者可能是PTMC患者中数量相对较多、预后相对较差的患者，也是临床中应重点关注的患者。在我们1226例PTMC的研究中［29］，≥60岁的患者淋巴结转移率为24.47%，大量淋巴结转移率仅有1.06%，而≤39岁、40-59岁组淋巴结转移和大量淋巴结转移率分别为：51.45%和11.85%、30.15%和3.94%；因此，我们认为≥60岁的PTMC患者是最适宜观察的对象，而≤39岁以下患者有很长的预期寿命、且大量淋巴结转移比例较高，积极治疗可能更为妥当。

在PTMC中，除了部分患者会有大量淋巴结转移外（此类患者有较高复发风险），1%～2%的患者会出现远处转移（此类患者有较高的生存风险），如何在众多患者中筛选出此类中高危患者、避免漏诊，是观察中要考虑的问题。常规的超声、甲状腺球蛋白（Tg）、常见远处转移部位的影像评价等是可以采用的方法，但效率有限；基因筛选是方向，但从现有的研究结果看价值不高：BRAF在PTMC中约56%过高的突变率失去了临床筛选高危患者的指导意义，而NRAS，HRAS，KRAS过低突变率以及RET/PTC过高重排率和PAX8-PPARG过低重排率也难以达到指导临床的意义［11，30］；虽然TERT启动子能较好鉴别出高侵袭性的PTC［31］，但是，TERT启动子突变在PTMC中仅有4.7%且与疾病高侵袭性特征、临床治疗结局没有相关性［32］，也无法指导临床筛选高危患者。由此可见，基因作为筛选高侵袭性的PTMC的指标运用在临床还有较长的路要走［30］。

对于临床发现淋巴结转移（CN1）的PTMC患者应行手术治疗，采取全切或近全切除术；对于没有腺体外侵犯、CN0的PTMC患者，若手术采取患侧腺叶切除即可，除非有明确的对侧腺叶的切除指征［14］。

2.甲状腺非微小乳头状癌

诊断明确的、>1cm的甲状腺乳头状癌（非微小乳头状癌）手术指征明确应行手术治疗［14］。目前对这类肿瘤手术存在的争议主要是手术切除的腺体范围。对于癌灶大于4cm、明显的腺体外侵犯（CT4）、临床上有明确的淋巴结转移（CN1）或远处转移（CM1）者，行腺体全切或近全切的意见一致；而对于癌灶大于1cm且小于4cm、无腺体外侵犯、CN0者，新版ATA指南建议可以采取腺体全切、近全切或单侧腺叶切除［14］，这与以往指南的建议有了很大的变化，其原因ATA归纳为：①在选择恰当的患者中，全切和单侧叶切除疗效相似；②在中低危患者中，常规RAI治疗策略发生了改变（此前常规使用RAI治疗要求腺体全切）；③随诊方案有了调整，从依赖于RAI显像到主要依据超声和甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平的系列监测。在腺体不同术式的疗效研究中，虽然一项纳入1985～1998年诊断、治疗的52 173例（国家癌症数据库）PTC患者（43 227例全切，8946例单侧叶切除）的研究结果表明（中位随诊时间69.7个月），全切组患者的10年相对总生存率、复发率略好于单侧叶组患者（98.4%与97.1%，P<0.05；7.7%vs 9.8%，P<0.05）［33］；但是，当根据病情分类调整后，在另一项61 775例患者（国家癌症数据库）的研究结果中（中位随诊82个月），1～4cm大小的PTC患者的总生存获益情况未显示［34］。因此，ATA指南对1～4cm、CN0患者提出了上述建议。仔细分析上述两项研究，全切组与单纯腺叶切除组疾病病情均不一致：全切组淋巴结转移、肿瘤腺体外侵犯、多灶肿瘤的比例更高（疾病更严重），因而治疗结局比较的可靠性就存在疑问；第二项研究没有探讨不同的腺体切除范围对复发风险的影响，因此不能全面评价两种术式的疗效差别。我们对2073例甲状腺乳头状癌淋巴结转移风险的研究表明［35］：当癌灶超过2cm后，41.2%患者有大量淋巴结转移、属中度复发风险，对此类患者采取更为积极的治疗方法（包括腺体全切等）、对减少复发可能更为有效。

二、甲状腺乳头状癌中央区淋巴结清扫

1.预防性清扫

对于临床未发现淋巴结转移的甲状腺乳头状癌（CN0）是否行中央区淋巴结清扫（预防性清扫）一直存在不同的意见。新版ATA指南对此保持了一贯的意见：对于较小（<4cm）、非侵袭性的肿瘤可不行淋巴结清扫，>4cm或有腺体外侵犯的肿瘤应考虑行预防性单侧或双侧的中央区淋巴结清扫［14］；日本指南指出虽然预防性清扫不能改善疾病特异性生存，但是考虑到再手术的风险、仍建议初次治疗时行预防性清扫［36］；而ESMO指南则提出预防性清扫可能改变疾病分期、后续的治疗方案，因此也推荐考虑行预防性清扫［37］；中国指南则建议行患侧中央区淋巴结清扫［38］。在2016年新近发表的一项纳入11 569例CN0 PTC患者的研究中，预防性中央区淋巴结清扫并未减低局部复发率（HR=0.874，P=0.392），而暂时性声带麻痹（5.6% 与2.5%，P=0.001），暂时性甲状旁腺功能减退症（30.8%与16.7%，P< 0.001），永久性甲状旁腺功能减退症（3.5%与1.7%，P<0.001）均较未清扫组明显增高，因此作者仅建议对CN1患者行治疗性中央区清扫［39］。但是，这项研究存在两个明显的不足：一是清扫组的病情重于未清扫组、治疗结局的对比存在问题；二是两组肿瘤<0.5cm的比例平均超过30%，而这类患者淋巴结转移的比例低、临床能发现的淋巴结转移的比例更低，不同的治疗方式对其结局影响不大。当把肿瘤限定在1cm以上、病情相似的情况下进行比较时发现，预防性清扫可以降低局部复发率、减少中央区再手术率［40，41］。在一项3331例的Meta分析中预防性清扫组的局部复发率显著低于未清扫组（4.7% 与8.6%），手术并发症中仅有暂时性低血钙的发生率有显著性差异（26.0%与10.8%）［41］。由此可见，预防性清扫会使部分PTC患者受益、带来复发率降低。Ito等人对3219例CN0患者的研究（平均为139个月）发现：>2cm是淋巴结转移（中央区转移率73%，对照为55%，OR 2.07）、复发（OR 2.79）的最强的预测因子；作者认为：虽然淋巴结复发可能不会立即引起即刻的生命危险，但是却会给医生和患者带来较大压力，因此即便是CN0患者、肿瘤较大时也建议行仔细的淋巴结清扫［42］。

2.治疗性清扫

对于临床上有明显淋巴结转移的患者，治疗性中央区淋巴结清扫可以改善预后，因此各指南均建议施行［14，36，37］。

通常中央区淋巴结清扫术的范围上界至甲状软骨，下界达胸骨柄上缘，外侧界为颈动脉鞘内侧缘，包括气管前、气管旁、喉前（Delphian）淋巴结等［43］。在中央区各亚区中，淋巴结最常转移的部位为病变侧的气管旁（可达50%），然后是气管前和喉前区（10%～20%）；单侧癌灶、对侧气管旁出现淋巴结转移的比例为10%～20%，当肿瘤≤1cm时对侧转移的比例不到10%，肿瘤超过1cm时对侧转移的比例可达26%～31%［44，45］。另外一个需要注意的区域是右侧气管旁、喉返神经后方的区域，它位置深、清扫有困难，但是淋巴结转移率可达5.8%～26%，我们的研究显示其转移率为13.4%，右侧病灶（OR 6.4）、右侧气管旁淋巴结转移（OR 13.6）是其转移的独立危险因素，应注意清扫此类患者这一区域的淋巴结［46］。

三、中央区手术的并发症

中央区手术主要有两个并发症，一是喉返神经损伤，二是甲状旁腺功能低下。通常，在腺体全切的患者中，喉返神经损伤率大约为4.3%，永久性甲状旁腺功能减退症的发生率大约为2.2%［38］。并发症的发生与手术方式、术者的经验有密切关系。一项纳入1087例病例的单中心研究，比较了全切（A组）、全切+单侧中央区清扫（B组）、全切+双侧中央区清扫（C组）喉返神经损伤、甲状旁腺功能减退症发生率的差别，结果发现：喉返神经暂时性（A组：3.6%，B组：3.9%，C组：5.5%；P=0.404）和永久性损伤的发生率（A组：1%，B组：0.5%，C组：2.3%；P=0.099）均无差别；但单侧中央、双侧中央区清扫组的暂时性甲状旁腺功能减退症发生率（A组：27.7%，B组：36.1%，C组：51.9%；P=0.014；OR：1.477；95%CI：1.091～2.001；P<0.001；OR：2.827；95% CI：2.065～3.870）均高于单纯全切组；双侧中央区清扫组还有更高的永久性甲状旁腺功能减退症的发生率（A组：6.3%，B组：7%，C组：16.2%；P<0.001；OR：2.860；95% CI：1.725～4.743）［47］。而在另外一项、韩国192 333例甲状腺全切手术的全国性调查中，全切+中央区淋巴结清扫比单纯全切者甲状旁腺功能减退症的发生率明显增高（5.4%与4.6%，P<0.001）［48］。由此可见，甲状旁腺损伤是甲状腺全切及淋巴结清扫术最重要、必须高度重视的并发症。在选择手术方式时，必须考虑到这些并发症的发生情况，权衡手术获益和安全性问题，即便对于有经验的手术医生来说也应如此。研究显示：即使是高手术量的医师全切手术的并发症率亦较单侧叶切除高（14.5%与7.6%）［49］。

目前，已经有一些方法可以来增加甲状腺手术的安全性。直视下解剖喉返神经、术中喉返神经监测（IONM）均可以减少喉返神经损伤的发生。值得注意的是，与直视下解剖喉返神经相比，IONM并不能显著减少暂时性、及永久性喉返神经损伤的发生率，这已经得到一个包含20多项研究的荟萃分析证实［50］。因此，IONM主要用在再次手术及复杂甲状腺手术中［51-56］。

对于预防术后永久性甲状旁腺功能减退症的发生来说，主要是要在术中辨识甲状旁腺，然后尽量保留其血供、原位保留甲状旁腺，或者移植血运不佳、误切的甲状旁腺。近几年，国内对术中使用纳米碳、负显影甲状旁腺以帮助辨识甲状旁腺研究得较多。多数研究表明纳米碳能够提高甲状旁腺的辨识率、有助于减少甲状旁腺功能减退症的发生［57-59］。但是，在使用纳米碳的过程中应注意显影剂外溢、反而造成解剖困难的问题［60］；而且，也有研究表明，对于有经验的术者来说，纳米碳并不能增加甲状旁腺的辨识率、减少甲状旁腺功能减退症的发生率［61］。所以，在大规模推广使用纳米碳之前，应该进行更大规模和范围、更严格的临床试验来验证其作用、确认其适用范围。

综上所述，甲状腺乳头状癌的中央区手术问题仍需要不断地、细致地研究，以便提出改善疗效、减少治疗风险和危害的治疗方案。

参考文献

1.杨雷，王宁.甲状腺癌流行病学研究进展［J］.中华预防医学杂志，2014，48（8）：744-748.

2.G.Pellegriti，F.Frasca，C.Regalbuto，et al.Worldwide increasing incidence of thyroid cancer：update on epidemiology and risk factors［J］.J Cancer Epidemiol，2013，2013：965212.

3.L.Davies，H.G.Welch.Current thyroid cancer trends in the United States［J］.JAMA Otolaryngol Head Neck Surg，2014，140（4）：317-22.

4.孙嘉伟，许晓君，蔡秋茂，等.中国甲状腺癌发病趋势分析［J］.中国肿瘤，2013，22（9）：690-693.

5.刘玉琴，张书全，陈万青，陈莉莉.中国2003-2007年甲状腺癌发病死亡现状及流行趋势分析［J］.中华流行病学杂志，2012，33（10）：1044-1048.

6.杨雷，郑荣寿，王宁，张思维，陈万青.2014年中国甲状腺癌发病与死亡情况［J］.中华预防医学杂志，2014，48（8）：663-668.

7.S.C.Londero，A.Krogdahl，L.Bastholt，et al.Papillary thyroid carcinoma in Denmark，1996-2008：outcome and evaluation of established prognostic scoring systems in a prospective national cohort［J］.Thyroid，2015，25（1）：78-84.

8.E.L.Mazzaferri.Management of low-risk differentiated thyroid cancer［J］.Endocr Pract，2007，13（5）：498-512.

9.I.D.Hay.Management of patients with low-risk papillary thyroid carcinoma［J］.Endocr Pract，2007，13（5）：521-533.

10.I.D.Hay，M.E.Hutchinson，T.Gonzalez-Losada，et al.Papillary thyroid microcarcinoma：a study of 900 cases observed in a 60-year period［J］.Surgery，2008，144（6）：980-7；discussion 987-988.

11.P.Soares，R.Celestino，A.Gaspar da Rocha，et al.Papillary thyroid microcarcinoma：how to diagnose and manage this epidemic?［J］.Int J Surg Pathol，2014，22（2）：113-119.

12.Y.Ito，A.Miyauchi，M.Kihara，et al.Patient age is significantly related to the progression of papillary microcarcinoma of the thyroid under observation［J］.Thyroid，2014，24（1）：27-34.

13.I.Sugitani，K.Toda，K.Yamada，et al.Three distinctly different kinds of papillary thyroid microcarcinoma should be recognized：our treatment strategies and outcomes［J］.World J Surg，2010，34（6）：1222-1231.

14.B.R.Haugen，E.K.Alexander，K.C.Bible，et al.2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer：The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer［J］.Thyroid，2016，26（1）：1-133.

15.I.S.Nam-Goong，H.Y.Kim，G.Gong，et al.Ultrasonographyguided fine-needle aspiration of thyroid incidentaloma：correlation with pathological findings［J］.Clin Endocrinol（Oxf），2004，60（1）：21-28.

16.S.M.Chow，S.C.Law，J.K.Chan，et al.Papillary microcarcinoma of the thyroid-Prognostic significance of lymph node metastasis and multifocality［J］.Cancer，2003，98（1）：31-40.

17.S.K.Grebe，I.D.Hay.Thyroid cancer nodal metastases：biologic significance and therapeutic considerations［J］.Surg Oncol Clin N Am，1996，5（1）：43-63.

18.G.F.Scheumann，O.Gimm，G.Wegener，et al.Prognostic significance and surgical management of locoregional lymph node metastases in papillary thyroid cancer［J］.World J Surg，1994，18（4）：559-67；discussion 567-568.

19.Y.Ito，T.Uruno，K.Nakano，et al.An observation trial without surgical treatment in patients with papillary microcarcinoma of the thyroid［J］.Thyroid，2003，13（4）：381-387.

20.I.D.Hay，C.S.Grant，J.A.van Heerden，et al.Papillary thyroid microcarcinoma：a study of 535 cases observed in a 50-year period［J］.Surgery，1992，112（6）：1139-46；discussion 1146-1147.

21.S.W.Qubain，S.Nakano，M.Baba，et al.Distribution of lymph node micrometastasis in pN0 well-differentiated thyroid carcinoma［J］.Surgery，2002，131（3）：249-256.

22.F.Arturi，D.Russo，D.Giuffrida，et al.Early diagnosis by genetic analysis of differentiated thyroid cancer metastases in small lymph nodes［J］.J Clin Endocrinol Metab，1997，82（5）：1638-1641.

23.C.C.Solorzano，D.M.Carneiro，M.Ramirez，et al.Surgeonperformed ultrasound in the management of thyroid malignancy［J］.Am Surg，2004，70（7）：576-80；discussion 580-582.

24.K.Shimamoto，H.Satake，A.Sawaki，et al.Preoperative staging of thyroid papillary carcinoma with ultrasonography［J］.Eur J Radiol，1998，29（1）：4-10.

25.关海霞，腾卫平.关于甲状腺微小癌的现代观点［J］.中华内科杂志，2016，55（1）：1-3.

26.L.Zhang，W.J.Wei，Q.H.Ji，et al.Risk factors for neck nodal metastasis in papillary thyroid microcarcinoma：a study of 1066 patients［J］.J Clin Endocrinol Metab，2012，97（4）：1250-1257.

27.彭琛，魏松锋，郑向前，等.1401例甲状腺微小乳头状癌临床病理特征及中央区淋巴结转移危险因素分析［J］.中国肿瘤临床，2016，（03）：95-99.

28.G.W.Randolph，Q.Y.Duh，K.S.Heller，et al.The prognostic significance of nodal metastases from papillary thyroid carcinoma can be stratified based on the size and number of metastatic lymph nodes，as well as the presence of extranodal extension［J］.Thyroid，2012，22（11）：1144-1152.

29.Sun Q Zhang L，Yang J.Age is Significantly Related to Lymph Node Metastasis in Papillary Thyroid Microcarcinoma：Older Patients with Less Lymph Node Metastasis［J］.International Thyroid Congress，2015，Abstract276.

30.D.Li，M.Gao，X.Li，et al.Molecular Aberrance in Papillary Thyroid Microcarcinoma Bearing High Aggressiveness：Identifying a“Tibetan Mastiff Dog”From Puppies［J］.J Cell Biochem，2016，117（7）：1491-1496.

31.M.Xing，R.Liu，X.Liu，et al.BRAF V600E and TERT promoter mutations cooperatively identify the most aggressive papillary thyroid cancer with highest recurrence［J］.J Clin Oncol，2014，32（25）：2718-2726.

32.D.de Biase，G.Gandolfi，M.Ragazzi，et al.TERT Promoter Mutations in Papillary Thyroid Microcarcinomas［J］.Thyroid，2015，25（9）：1013-1019.

33.K.Y.Bilimoria，D.J.Bentrem，C.Y.Ko，et al.Extent of surgery affects survival for papillary thyroid cancer［J］.Ann Surg，2007，246（3）：375-81；discussion 381-384.

34.M.A.Adam，J.Pura，L.Gu，et al.Extent of surgery for papillary thyroid cancer is not associated with survival：an analysis of 61，775 patients［J］.Ann Surg，2014，260（4）：601-605；discussion 605-607.

35.孙庆贺，张磊，杨进宝，等.2073例甲状腺乳头状癌淋巴结转移危险因素分析［J］.第一届中国医疗保健国际交流促进会甲状腺疾病学术大会暨第一届华夏甲状腺疾病高峰论坛，2016，Abstract.

36.Ito H Hiroshi T，Ito Y.Treatment of Thyroid Tumor-Japanese Clinical Guidelines［M］.ed.by Yasuhiro Ito Hiroshi Takami，Hitoshi Noguchi，Akira Yoshida，Takahiro Okamoto，Treatment of Thyroid TumorSpringer Japan，2010，pp.1-310.

37.F.Pacini，M.G.Castagna，L.Brilli，等.Thyroid cancer：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up［J］.Ann Oncol，2012，23 Suppl 7：vii110-119.

38.中华医学会内分泌学分会，中华医学会外科学分会内分泌学组，中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会，中华医学会核医学分会.甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南［J］.中华核医学与分子影像杂志，2013，33（2）：96-115.

39.S.K.Kim，J.W.Woo，J.H.Lee，et al.Prophylactic Central Neck Dissection Might Not Be Necessary in Papillary Thyroid Carcinoma：Analysis of 11，569 Cases from a Single Institution［J］.J Am Coll Surg，2016，222（5）：853-864.

40.A.Popadich，O.Levin，J.C.Lee，et al.A multicenter cohort study of total thyroidectomy and routine central lymph node dissection for cN0 papillary thyroid cancer［J］.Surgery，2011，150（6）：1048-1057.

41.B.H.Lang，S.H.Ng，L.L.Lau，et al.A systematic review and meta-analysis of prophylactic central neck dissection on shortterm locoregional recurrence in papillary thyroid carcinoma after total thyroidectomy［J］.Thyroid，2013，23（9）：1087-1098.

42.Y.Ito，M.Fukushima，T.Higashiyama，et al.Tumor size is the strongest predictor of microscopic lymph node metastasis and lymph node recurrence of N0 papillary thyroid carcinoma［J］.Endocr J，2013，60（1）：113-117.

43.S.E.Carty，D.S.Cooper，G.M.Doherty，et al.Consensus statement on the terminology and classification of central neck dissection for thyroid cancer［J］.Thyroid，2009，19（11）：1153-1158.

44.张亚冰，张彬，万汉锋，等.临床N0单侧结节甲状腺乳头状癌Ⅵ区各亚区淋巴结转移相关因素分析［J］.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2014，49（10）：807-811.

45.张磊，杨进宝，樊宇芳，等.cN0甲状腺乳头状癌淋巴结转移的危险因素分析［J］.中国癌症杂志，2016，26（1）：73-79.

46.L.Zhang，H.Liu，Y.Xie，et al.Risk factors and indication for dissection of right paraesophageal lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma［J］.Eur J Surg Oncol，2016，42（1）：81-86.

47.D.Giordano，R.Valcavi，G.B.Thompson，et al.Complications of central neck dissection in patients with papillary thyroid carcinoma：results of a study on 1087 patients and review of the literature［J］.Thyroid，2012，22（9）：911-917.

48.G.H.Seo，Y.J.Chai，H.J.Choi，et al.Incidence of Permanent Hypocalcaemia after Total Thyroidectomy with or without Central Neck Dissection for Thyroid Carcinoma：A Nationwide Claim Study［J］.Clin Endocrinol（Oxf），2016.

49.A.Hauch，Z.Al-Qurayshi，G.Randolph，et al.Total thyroidectomy is associated with increased risk of complications for low-and high-volume surgeons［J］.Ann Surg Oncol，2014，21（12）：3844-3852.

50.A.Pisanu，G.Porceddu，M.Podda，et al.Systematic review with meta-analysis of studies comparing intraoperative neuromonitoring of recurrent laryngeal nerves versus visualization alone during thyroidectomy［J］.J Surg Res，2014，188（1）：152-161.

51.M.C.Singer，K.C.Iverson，D.J.Terris.Thyroidectomyrelated malpractice claims［J］.Otolaryngol Head Neck Surg，2012，146（3）：358-361.

52.M.Barczynski，A.Konturek，M.Stopa，et al.Randomized controlled trial of visualization versus neuromonitoring of the external branch of the superior laryngeal nerve during thyroidectomy［J］.World J Surg，2012，36（6）：1340-1347.

53.W.F.Chan，B.H.Lang，C.Y.Lo.The role of intraoperative neuromonitoring of recurrent laryngeal nerve during thyroidectomy：a comparative study on 1000 nerves at risk［J］.Surgery，2006，140（6）：866-72；discussion 872-873.

54.T.J.Musholt，T.Clerici，H.Dralle，et al.German Association of Endocrine Surgeons practice guidelines for the surgical treatment of benign thyroid disease［J］.Langenbecks Arch Surg，2011，396（5）：639-649.

55.C.Sturgeon，T.Sturgeon，P.Angelos.Neuromonitoring in thyroid surgery：attitudes，usage patterns，and predictors of use among endocrine surgeons［J］.World J Surg，2009，33（3）：417-425.

56.S.K.Horne，T.J.Gal，J.A.Brennan.Prevalence and patterns of intraoperative nerve monitoring for thyroidectomy［J］.Otolaryngol Head Neck Surg，2007，136（6）：952-956.

57.W.Yu，X.Cao，G.Xu，et al.Potential role for carbon nanoparticles to guide central neck dissection in patients with papillary thyroid cancer［J］.Surgery，2016.

58.Y.Zhu，X.Chen，H.Zhang，et al.Carbon nanoparticle-guided central lymph node dissection in clinically node-negative patients with papillary thyroid carcinoma［J］.Head Neck，2016，38（6）：840-845.

59.Y.Li，W.H.Jian，Z.M.Guo，et al.A Meta-analysis of Carbon Nanoparticles for Identifying Lymph Nodes and Protecting Parathyroid Glands during Surgery［J］.Otolaryngol Head Neck Surg，2015，152（6）：1007-1016.

60.吴干勋，蔡丽，胡俊兰，等.纳米碳在甲状腺癌行甲状腺全切加双侧中央区清扫中的作用［J］.中华医学杂志，2015，95（12）：912-916.

61.申虹，魏伯俊，冯睡，等.纳米碳在甲状腺癌颈部Ⅵ区淋巴清扫中的应用价值［J］.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2014，49（10）：817-820.