8　低血钾致室性心律失常发生的分子基础

钾离子在人体内具有重要的生理功能，是细胞内含量最多的阳离子，与能量代谢中酶的活性密切相关，对维持细胞的膜电位、渗透压及酸碱平衡起重要作用，血钾正常值为3.5～5.5mmol/L。低钾血症是临床上常见的表现，多种疾病和药物均可导致钾摄入不足或丢失过多或分布异常而引起低钾血症，严重时可以引起多种恶性心律失常。

已很明确，低血钾（hypokalemia）可直接影响心肌细胞膜多种复极化电流，降低心肌细胞膜电位复极储备，如果同时给予钾通道阻断剂，进一步延缓动作电位复极和细胞膜超极化，可能引起早期后除极（EAD）和触发激动，诱发尖端扭转型室速、多形性室速及室颤。实验研究和计算机仿真研究还发现，细胞外低钾在减小复极储备的同时，可抑制细胞膜Na+-K+泵，引起细胞内Na+和Ca2+稳态的改变，其共同作用是参与心律失常发生的重要因素。本文将对低血钾延长心肌细胞复极时程、影响细胞膜Na+-K+泵功能、激活Ca-钙调蛋白激酶Ⅱ（Ca-calmodulin kinaseⅡ，CaMKⅡ），并诱发室性心律失常的分子基础进行概要综述。

一、延缓心室肌复极化过程，诱发早期后除极

低血钾状态可明显抑制心肌细胞膜快速激活的延迟整流钾电流（IKr）、内向整流钾电流（IK1）和瞬时外向钾电流（Ito），使心肌复极化过程延缓，动作电位时程（APD）延长和心电图QT间期延长。如同时服用多非利特、奎尼丁等抗心律失常药，可增加心脏对低血钾的敏感性，增大了平台期内向电流如L型Ca电流（ICa-L）自失活状态再次恢复的电压窗口，从而易于引起早期后除极和多种恶性心律失常。

研究发现，降低细胞外钾浓度可缩短IKr快速失活的时间常数，加快IKr激活后的失活速度，从而明显抑制IKr的电导。长期的低血钾状态不仅可降低IKr电流幅度，还使该通道蛋白的表达和通道密度明显降低。IKr通道亦是抗心律失常药多非利特、奎尼丁发挥作用的重要靶点。Yang T等研究发现细胞外钾可调节药物对IKr的阻断作用，随钾浓度降低，多非利特和奎尼丁阻断IKr的半数抑制浓度（IC50）明显减小，提示低血钾时，此类药物的致心律失常作用增强。

IK1具有弱的内向整流特性，即细胞膜去极化时，细胞内的多价阳离子如Mg2+、polyamine可与该通道蛋白的特殊位点结合，减少K+外流，因此是参与维持心肌细胞膜静息电位和动作电位的晚期复极化过程的重要电流。IK1的内向整流特性依赖于细胞外K+的浓度，增加细胞外K+浓度，可减轻细胞内多价阳离子对通道的阻断作用；反之，细胞外低K+则增强细胞内Mg2+、polyamine对通道的阻断作用。

Ito参与动作电位1相复极过程，其大小对心肌细胞动作电位的时程和形态有明显影响。动作电位的“全或无复极化”与Ito关系密切。当Ito明显加大时，可引起动作电位的快速复极，这是发生2相折返的基础；而Ito减小时，使动作电位平台期电位持续在较高水平而延缓复极过程。只有适度大小的Ito可以引起动作电位1相快速复极，进入L型Ca2+通道再次被激活以及缓慢激活的延迟整流K+通道更为缓慢开放的膜电位窗口，同时晚Na+电流通道在此膜电位窗口持续开放。Firek和Giles的研究发现细胞外钾浓度降低可减慢Ito通道自失活状态的恢复，并可降低Ito电流密度。在多种电流的协同作用下，易于发生膜电位震荡和EAD。

二、低血钾抑制细胞膜Na+-K+泵，并激活Ca-钙调蛋白激酶Ⅱ

研究发现，尽管细胞外低钾可快速地抑制多种K+电流，但需经过短暂延迟后才诱发EAD及室速、室颤，这种现象提示除抑制钾通道外，还有其他因素参与了致心律失常的发生。细胞外K+的水平明显影响细胞膜Na+-K+-ATP酶活性，中等程度低钾（2.5～3.0mmol/L）可减慢该酶的转换速率，若细胞外钾浓度为0时，则完全抑制了酶的转运功能。

Na+-K+-ATP酶亦称Na+-K+泵，是一种跨膜蛋白质，由α和β亚基构成，其中β亚基是酶的调节亚基，而α亚基是主要功能亚基。α亚基包括α1和α2亚型，α1均匀分布在细胞膜上，α2亚型呈丛状分布在细胞膜T管上。Na+-K+泵是由细胞膜内侧的Na+和ATP分子以及位于细胞膜外侧的K+所激活，通过水解ATP提供泵转运活动的能量，细胞内的3个Na+与细胞外2个K+交换，因此这是一产电的过程。Na+-K+泵对维持细胞内外的Na+和K+浓度梯度，形成电化学梯度，维持细胞渗透压平衡、细胞膜静息电位和细胞兴奋性以及心脏的收缩力均起重要作用。

α1和α2亚型在细胞外低钾状态下对K+的亲和力不同。相比而言，细胞外低K+致α2亚型对K+的亲和力明显减低。低血钾降低Na+-K+-ATP酶α2亚型的活性，引起细胞内Na+增多和蓄积；同时，由于Na+-K+泵的产电特性，膜电位超极化也抑制Na+-K+-ATP酶活性，进而增强反向Na+-Ca2+交换体的活动，并引起细胞内肌质网Ca2+超载，增加Ca2+瞬变的幅度和舒张期Ca2+自发性释放。

研究进一步证实低血钾诱发心律失常的基础，除了上述减小细胞膜电位复极储备、抑制Na+-K+泵活动，增强反向Na+-Ca2+交换并引起细胞内Ca2+升高以外，还与细胞内Ca2+蓄积激活细胞CaMKⅡ有关。CaMKⅡ是一种多聚体丝氨酸-苏氨酸激酶，是由Ca-钙调蛋白（Ca/CaM）所激活，通过磷酸化过程参与细胞的多种生物学功能，如细胞膜兴奋性、细胞内Ca2+循环平衡、新陈代谢、基因转录和蛋白质转运等。

CaMKⅡ在参与EAD形成中的作用靶点是心肌细胞Nav1.5电压门控Na+通道，通过磷酸化位于Na+通道α亚基结构域Ⅰ和Ⅱ之间的连接链S571位点，改变通道门控特性，明显增强晚Na+电流（INa-L）和细胞内Na+浓度。CaMKⅡ亦可磷酸化电压门控性Ca2+通道并增大ICa-L，这种作用增加了低血钾时细胞内Na+和Ca2+的蓄积；而胞内Na+和Ca2+的增多进一步增强了CaMKⅡ的活性，这种正反馈作用又进一步增大INa-L和ICa-L，使细胞内Na+和Ca2+继续蓄积升高，APD明显延长，最终引发EAD及EAD介导的室速、室颤（图1-8-1）。

当患有心脏疾病如心肌缺血、肥厚型心肌病、心力衰竭等或其他药物的作用下引起INa-L增大，CaMKⅡ活性已经升高，通过正反馈瀑布效应，即使没有低血钾所引起的Na+-K+泵抑制也可能诱发EAD（图1-8-1）。慢性低钾的状态下，如使用利尿药治疗心力衰竭，使用延缓心脏复极药物更容易引起尖端扭转型室速。

三、细胞外低钾对心室不应期、复极梯度以及兴奋传导的影响

对多种属动物研究发现心脏不同部位离子通道的分布是不均一的，心室不同部位和跨室壁不同层次心肌细胞离子通道的分布密度和种类具有一定的差异。左右心室钾通道的分布不同，比如，位于左心室的IK1通道蛋白表达和电流密度较右心室高，而位于右心室的IKs及Ito的电流峰值和电流密度均高于左心室。不同层次心室肌离子通道分布也具有明显差异，外膜侧心肌和中层心肌细胞（M细胞）分布的Ito明显高于内膜侧心肌细胞；右心室外膜侧心肌Ito亦高于左心室，因此动作电位形态有明显的复极1相和显著地切迹。此外，与内、外膜心肌相比，M细胞分布有较小的IKs和较大的INa-L及Na+-Ca2+交换体电流；而心底部心肌的IKr分布较心外膜其他部位少。由于多种离子通道分布的不均一特点，低血钾引起心脏复极延缓的不均一程度进一步增大。Osadchii通过动作电位标测记录发现，细胞外低钾时APD90明显延长，但期前收缩刺激引起APD90延长最为明显的部位是右心室。增大右心室至左心室外膜侧复极梯度，减慢左右心室之间和左心室的跨室壁传导，有助于产生传导阻滞和诱发折返激动。

细胞外低钾不仅引起心室肌细胞动作电位时程延长，同时可使复极4相K+平衡电位向负电位方向移动，引起心肌细胞静息电位的超极化，使兴奋时可开放的快Na+通道数量增加，动作电位0相上升支的速率加快、幅度升高，因此使细胞兴奋的有效不应期（ERP）缩短。有研究发现正常血钾时，左心室可再次兴奋的间期（即APD和ERP之间的差值）为10～15毫秒，而细胞外钾自4.7mmol/L降至2.5mmol/L 30分钟后即可明显延长这一可兴奋间期达2倍以上。ERP缩短减小兴奋波传导的波长，形成折返激动的基质。动态观察ERP随舒张间期的变化，使ERP恢复曲线斜率变大，降低诱发室速、室颤的阈值。此外，低钾使心肌细胞3相复极延缓，增加APD90～APD50之间的差值，即动作电位呈现为三角形，增加了INa-L和ICa-L再次被激活电压窗的时间跨度。心肌细胞间的兴奋是经细胞间缝隙连接通道扩布，细胞间通道电导受到细胞内微环境的调控，细胞内Ca2+蓄积使细胞间缝隙连接通道变构，通道电导减小，细胞内电阻增大，使兴奋扩布速度减慢，传导的各向异性增强，因此可增加心律失常的易损性，诱发复极早期和晚期的EAD及快速性心律失常。

（杨 琳）

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