第四节　自身免疫性脑炎

脑炎是脑实质炎症性疾病的总称，临床上以发热、意识障碍、癫痫发作和弥漫性脑功能损害等为主要表现，通常认为病因复杂，与感染尤其是病毒感染和自身免疫性关系密切，但还有37%～60%难以确定。

自身免疫性脑炎（AE）是指一组可能由某些自身抗体、活性细胞或者相关因子与中枢神经系统神经元抗原成分的异常免疫反应所导致的炎症性疾病，临床上表现为急性或亚急性癫痫发作、认知障碍、运动障碍及精神行为异常，神经病理学上表现为脑实质炎性淋巴细胞浸润、血管周围形成套袖样结构，是近年来研究的热点。此类脑炎既往几乎毫无例外的被诊断为“病毒性脑炎”。

AE与其他神经系统变性病、血管性疾病导致的脑炎比较有以下特点：①亚急性起病，病程相对较长；②可以查到相关抗体异常或是炎性疾病的证据；③病变的范围相对局限；④免疫调节治疗和切除相关肿瘤有一定疗效。

AE目前无统一分类，依免疫学抗原抗体角度看，临床上严格意义的自身免疫性脑炎，主要为神经元细胞内或细胞表面抗原抗体相关脑炎两类，下面分别对其临床问题做一介绍。

一、神经元细胞内抗原抗体相关性脑炎

为传统的经典副肿瘤综合征，也称为Ⅰ型副肿瘤性边缘性脑炎（PLE），其主要特点是：①抗原成分存在于神经元内；②抗体主要包括：Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2（CRMP5）、amphiphysin、GAD、SOX1/2等。这些抗体可与中枢及周围神经系统的神经元抗原（主要与细胞内抗原如RNA和DNA结合蛋白）发生交叉反应；③这些特异性抗体通常由相关特定肿瘤表达，如肺癌（50%～80%），尤其是小细胞肺癌，其次为乳腺癌、卵巢癌、睾丸生殖细胞瘤、淋巴瘤、前列腺癌等。且70%患者在发现原发肿瘤之前就可以查到相关的抗体；④临床诊断主要依据：临床表现（如智能减退、癫痫发作、精神异常等）、发现肿瘤、脑脊液或（和）血内自身抗体检测阳性；⑤对免疫治疗反应相对较差，症状缓解困难，多数预后不良。

是由于肿瘤细胞表达了和神经组织相同或相似的抗原，导致机体产生了抗神经元抗体，如Hu抗体、Ma2抗体等，发生免疫反应导致神经功能损害。现认为其免疫损害主要是由细胞毒性T细胞介导或细胞和体液免疫共同参与所致。

导致副肿瘤综合征的肿瘤种类有多种，所释放的抗原及引起的抗体表达也不同，因而可引起不同的脑炎症状，有关抗体、肿瘤及临床症状间关系见表4-4-1。

（1）有病理学证据，或

（2）具备以下4点：

1）有近记忆力减退、癫痫发作或精神异常等边缘系统损害的症状。

2）出现上述症状与确诊肿瘤时间间隔<4年。

3）排除其他与肿瘤相关的可引起边缘系统损害症状的并发症，如转移癌、颅内感染、营养代谢障碍、脑血管病或化疗药物不良反应等。

4）至少有以下一项异常：①脑脊液呈炎性改变；②脑电图显示单侧或双侧颞叶受累的痫性放电或局灶性慢波；③MRI示单侧或双侧颞叶在T2加权像上有高信号或在T1加权像上有萎缩表现。

（1）呈亚急性（数天至12周内）发作的癫痫、短期记忆障碍、意识模糊和精神症状。

（2）神经病理学或影像学（MRI、SPECT、PET）证实边缘叶受累。

（3）排除其他边缘叶功能障碍病因。

（4）神经症状出现5年内确诊肿瘤或特异性抗体（如Hu、Ma2、CV2、Ri、amphiphysin抗体等）。

目前尚无特效疗法，多采用肿瘤治疗（手术、放疗和化疗）和免疫调节疗法。大多数患者预后不良。但因抗原抗体不同，预后也有差异，抗Ma2抗体相关脑炎患者，经免疫治疗或切除肿瘤后，1/3患者的神经病学症状可改善；抗谷氨酸脱羧酶抗体相关脑炎经治疗后可逆转。

二、神经元细胞表面抗原抗体相关脑炎

主要临床特点是：①抗原成分存在于细胞表面、神经毡处；②抗体主要包括：作用于电压门控钾离子通道复合物（VGKC-complexes）抗原的抗体，如富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGI1）、接触蛋白相关性蛋白2（CASPR2）和接触蛋白-2（Contactin-2）等抗体；作用于离子型谷氨酸受体的抗体，如抗N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体抗体、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸（AMPA）受体抗体，以及抗GABAB受体抗体和抗甘氨酸（glycine）受体抗体等，由抗体本身致病；③多数不伴肿瘤，少数患者可同时或在诊断为自身免疫性脑炎若干年后罹患如畸胎瘤、胸腺瘤、小细胞肺癌及霍奇金淋巴瘤等肿瘤；④临床诊断主要依据临床表现、抗体检测阳性及可能的肿瘤发现；⑤多对免疫治疗反应良好，甚至有自发缓解的可能，肿瘤切除可促进神经功能障碍的恢复和降低复发率。

由此可见，神经元细胞内和细胞表面抗原抗体相关脑炎的区别主要是：①抗体不同；②抗体作用的靶点不同；③前者合并肿瘤，后者多不伴肿瘤。少数合并肿瘤者，可称为副肿瘤性神经细胞表面抗体综合征（NSAS），或Ⅱ型副肿瘤性边缘性脑炎；多数不伴肿瘤者可称为急性可逆性边缘性脑炎，或非副肿瘤性自身免疫性脑炎/边缘性脑炎；④对免疫治疗反应不同，前者治疗效果差，后者效果良好。

①急性或亚急性（<12周）起病；②中枢神经系统炎症证据（至少具备以下1项）：脑脊液炎性改变（淋巴细胞增多，特异性寡克隆带或IgG指数增高）；MRI异常（例如边缘性脑炎的中颞叶在FLAIR/T2相上呈高信号）或功能影像学异常（PET上显示高代谢或SPECT上显示高灌注）；脑活检发现炎性改变（淋巴细胞浸润或其他免疫激活信号）；③排除其他原因（感染、外伤、中毒、代谢性疾病、脱髓鞘或中枢神经系统疾病史）。

①有其他自身抗体介导的（例如重症肌无力）或器官特异性自身免疫性疾病史；②前驱感染、发热性疾病或病毒感染样前驱症状。

血清或脑脊液内发现已知神经细胞表面抗体，且免疫治疗有效。如发现肿瘤则为副肿瘤性神经细胞表面抗体综合征（NSAS）。

血清或脑脊液内发现已知神经细胞表面抗体。存在其他神经细胞抗体标志物（GAD抗体，未知的神经细胞表面/神经毡抗体）或至少一项临床支持证据，并且免疫治疗有效。

存在其他神经细胞抗体标志物（GAD抗体，未知的神经细胞表面/神经毡抗体）或至少一项临床支持证据。免疫治疗有效。

目前已确认抗NMDA受体脑炎、边缘性脑炎、莫旺综合征（Morvan syndrome）、伴随强直和肌阵挛的进行性脑脊髓炎、神经细胞表面抗体相关小脑性共济失调5种疾病列为中枢神经系统神经细胞表面抗原抗体综合征，其中以抗NMDA受体脑炎、边缘性脑炎（尤其前者）发病率高，最引起临床高度重视。

抗NMDA受体脑炎是一种严重但可治疗的神经系统自身免疫脑病，为最常见的抗胞膜抗原抗体相关脑炎之一，发病与抗NMDAR NH1、NH2B抗体的产生有关。

目前暂无确切统计。英国报道发病率占全部脑炎发病率的4%，在3年内就报道了400例。在所有急性免疫介导的脑炎中发病率仅次于急性播散性脑脊髓膜炎，占第2位。美国报道在所纳入的30岁以下年轻脑炎患者中，抗NMDAR脑炎比例超过了病毒性脑炎，尤其在年轻女性及儿童中多见。Titulaer等总结5年内577例确诊病例指出：女性多见，占81%，男女比例约1∶4；年轻成人、青少年及儿童多发，37%的患者年龄小于18岁，仅5%在45岁以上；所有女性患者中46%发现肿瘤，男性患者仅有6%合并肿瘤。合并肿瘤的患者中97%为女性，最常见肿瘤类型为卵巢畸胎瘤，占全部肿瘤的94%。北京协和医院神经科研究结果显示：在病因不明脑炎中抗NMDAR脑炎的比例达16.2%。

NMDAR是一种离子型谷氨酸受体，属于突触后膜的阳离子通道，广泛分布于大脑（前脑、边缘叶、下丘脑、脑干）和脊髓，在海马、前额叶皮质、杏仁核和丘脑高表达。其功能包括兴奋性神经传递作用、诱导长时程增强效应，在调节中枢神经突触功能中发挥作用，兴奋性降低可引起精神分裂症的发生。

1.伴卵巢畸胎瘤的抗NMDAR脑炎

可能是卵巢畸胎瘤（还有睾丸畸胎瘤、小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤等）瘤体组织中含有与大脑组织相同的NMDAR高表达，诱导机体产生特异性抗体，NMDA受体抗体作用于NR1亚单位N端胞外抗原决定簇，可逆性导致NMDA受体内化和下调神经元NMDA受体密度，干扰谷氨酸能神经元的正常信息传递及兴奋性，从而出现精神行为异常、自主神经功能紊乱等症状。另一方面还能通过与抗原结合，激活补体介导炎性反应，损伤脑组织产生症状。

2.非肿瘤性抗NMDAR脑炎

患者的发病机制尚不明确。考虑多数患者有前驱流感样症状，脑脊液内淋巴细胞增生，提示发病可能与病原感染有关，但患者脑脊液、组织活体或尸检脑组织均无病原证据。故认为病原体可能通过分子模拟机制参与了免疫激活；或作为非特异性感染通过改变血-脑屏障通透性而使免疫反应物质进入脑组织中；或肿瘤较小、隐蔽未被检出或者被免疫清除、肿瘤已被吸收。

抗NMDAR脑炎是一种具有潜在致死性的自身免疫性脑炎，进展很快，病情危重。早期以神经精神症状和癫痫为主；后期以运动障碍、意识水平下降、自主神经异常为主，严重者可出现低通气综合征，甚至死亡。其主要临床表现为：

有报道年轻女性及儿童发病可达91%，男性也可发，伴或不伴肿瘤。

包括发热、头痛、鼻塞、呕吐和腹泻等，发生率占患者的42%。

较早出现，通常在2周内发生，表现为幻觉、错觉、妄想、偏执、躁狂、性欲过度、挑衅行为等，很容易被误诊为精神分裂症，是本病的特点之一。

主要包括运动障碍、癫痫发作、认知障碍、自主神经功能失调、中枢性通气不足、睡眠障碍等。①运动障碍：主要为口-面-舌异常不自主运动，表现为反复咀嚼、伸舌、噘唇、挤眉弄眼等。其次为手足徐动症、肌张力异常、斜视性眼肌阵挛等；②癫痫发作：常为儿童患者首发症状。癫痫可发生于疾病的任何阶段，但多数在3周内出现，表现形式包括全面性发作和部分性发作，甚至出现持续状态，其中复杂部分性发作最常见。当在青少年和年轻妇女中发生不明原因的癫痫时要警惕该病；③记忆功能下降和缺失；④语言功能障碍，表现为词汇量减少，甚至呈缄默状态。也可出现激惹与无动症状交替出现；⑤意识障碍：意识水平降低、嗜睡、昏迷；⑥自主神经功能紊乱：主要表现为高热、血压波动、心律失常、瞳孔扩大、呼吸急促、出汗、尿失禁等；⑦中枢性通气不足：在成人的发生率为66%，其发生与免疫应答相关，而非肺部感染，也是本病相对特异性表现之一，常需机械辅助通气。

本病临床症状有明显的阶段性，一般分5期。

1.前驱期

70%的患者入院前两周内可有类流感症状，包括头痛、发热、恶心、呕吐、腹泻或上呼吸道症状等。

2.精神症状期和（或）癫痫发作期

约77%患者以精神症状为首发症状，尤其是成人，常出现于前驱期后5天至2周左右。表现为：①分裂样症状，如思维紊乱、错觉、幻觉、妄想、强迫性思维、自知力减退；②精神运动抑制症状，如淡漠、抑郁、动作行为减少、违拗甚至木僵；③精神运动兴奋症状，如焦虑、易怒、突发躁动、发怒攻击或自伤行为；④语言障碍和模仿行为，语言减少-完全缄默-模仿（问之无应答、刻板言动、喃喃自语、模仿语言、模仿检查者的动作或缄默不语等）；⑤有些患者可以出现厌食或摄食过度，其中强迫性摄食被认为是抗NMDAR脑炎的特征性表现；⑥儿童的精神行为异常早期常表现为易怒、多动、易激惹；⑦约88%的患者出现意识障碍（如意识水平降低、嗜睡、昏迷），近期记忆力减退，睡眠障碍。约76%发病3周内出现癫痫发作，尤其在儿童，可表现为全身性，以强直-阵挛或肌阵挛发作多见；或复杂部分性发作，表现为局部抽搐，反复咀嚼、磨牙等刻板动作。但脑电图少见典型的痫性活动波。癫痫发作可贯穿于各期，标准抗癫痫治疗往往不能控制发作，需要多种抗癫痫药物联合使用，甚至静脉滴注抗惊厥药物。

3.无反应期

通常表现为分离性无反应状态，如患者抵制睁眼；对疼痛刺激无反应；脑干反射正常，但有视觉威胁时患者的眼睛不会自然躲避；木僵状态。患者可出现昏迷，甚至长达1年之久。

4.运动过多期

锥体外系症状和自主神经功能紊乱是这一期的最主要表现。①典型异常运动：顽固性怪异性口-舌-面异常运动具有特征性，包括皱眉、眼肌痉挛、反复咀嚼、磨牙动作、强制性下颌张开、闭合（可导致唇、舌或牙齿自伤）、肌张力不全、手足徐动、舞蹈样运动、间歇性眼偏斜或协同障碍，腹壁肌节律性收缩、肌阵挛、共济失调、步态异常、角弓反张或强直等。②约69%的患者出现自主神经功能紊乱，常见高热、心动过速、心动过缓、唾液分泌过多（蟹样泡沫）、睡眠障碍、出汗、高血压、低血压、尿失禁、勃起障碍。成人约66%的患者（儿童约23%）出现呼吸急促或中枢性低通气，需要辅助呼吸，甚至患者很难脱离呼吸机，即使恢复后仍需要3个月的夜间辅助呼吸，持续性心动过速或心动过缓，甚至需要安置临时起搏器。

5.恢复期

抗NMDAR脑炎的恢复是一个逐级化的过程，与症状发生的顺序正好相反。随着自主神经功能稳定，患者逐渐从昏迷中清醒过来，呼吸状况及肌张力障碍逐渐改善，社会行为和执行功能通常最后好转，常需要接受3～4个月的住院治疗，随后为康复期。

要强调的是，临床症状虽可分为5期，但各阶段并无明显的界限。本病主要表现为四大症状：精神行为异常；癫痫发作；异常运动；自主神经功能紊乱。患者虽可出现1～4个症状，但仅出现单一症状少见。本病特征性的两个症状是：口-面-颌肌张力障碍和中枢性通气不足。确诊依据是血和脑脊液中的NMDAR亚单位NR1抗体阳性。另外在儿童患者，肿瘤少见；自主神经功能紊乱和低通气少见。首发症状常为言行异常、癫痫发作和异常运动，甚至可以孤立的精神症状、癫痫发作或肌张力障碍为主，呈轻型或不完全型表现。

血清及脑脊液抗NMDAR NR1亚单位抗体检测是确诊实验，因NR1受体抗体特征性出现在抗NMDAR脑炎，对诊断具有特异性。患者脑脊液中检出的阳性率为100%，血清中检出的阳性率为85%（抗体为鞘内合成，主要在蛛网膜下腔，故CBF应均为阳性，血清可为阴性）。但应注意：在疾病的初期由于机体尚未产生抗体或抗体水平低、检测方法的灵敏度差及判读人员专业水平等问题，抗NMDAR抗体检测可能是阴性，对于临床高度怀疑患者应在疾病不同时期反复测定。

异常阳性率为79%，但特异性不高，仅表现为淋巴细胞中等程度增多［（9～219）×10⁶/L］，蛋白可正常或轻度增高，部分患者可出现寡克隆带阳性或IgG合成率异常等。

大多正常，少数病例可能出现甲胎蛋白、癌胚抗原和（或）癌抗原125增高。

异常的阳性率为77%～90%，一般无特异性。表现为广泛或以额颞叶为主的0或8波，少数患者可存在癫痫波；但约30%的成年患者在弥漫性高波幅δ波背景上叠加节律性β活动，是抗NMDAR脑炎的特征性脑电图改变，命名为异常“δ刷”，常在病程晚期出现。

在400例抗NMDA受体脑炎患者中，18岁以上女性患者55%有单侧或双侧畸胎瘤，14岁以下仅15%的患者合并畸胎瘤，约5%的男性患者有睾丸生殖细胞瘤或其他肿瘤。

①约50%的抗NMDAR抗体脑炎患者头颅MRI无异常信号；②另外50%的患者T2和FLAIR像上可见小脑、大脑皮质、基底核区、扣带回、海马、岛叶、脑干及罕见脊髓的异常高信号影，其中以颞叶内侧异常信号多见。侧脑室旁的脑白质变性，部分病灶或脑膜可轻度强化，杏仁核部位肿胀等；③PET似乎比MRI更敏感，疾病早期可表现为额叶过度灌注，恢复期表现为前额叶低灌注。

是畸胎瘤的首选影像学检查，有认为阳性率可达90%以上，但国人不伴肿瘤者多。PET检查对寻找肿瘤有重要价值。

1.年龄<50岁，尤其儿童、青少年及女性多见。

2.出现急性精神行为异常、姿势动作异常（主要是口面部和四肢的异常运动）、癫痫、自主神经功能紊乱、通气障碍。

3.MRI正常，或在大脑皮质、小脑、颞叶内侧出现短暂异常高信号影。

4.排除其他病毒性、自身免疫相关性、代谢性、中毒性和其他类型副肿瘤性边缘叶脑炎（如AMPA受体抗体脑炎、GABA受体抗体脑炎）。

5.血清和脑脊液中检测到抗NMDAR抗体可以确诊。

6.伴或不伴卵巢畸胎瘤

所有患者均应检测潜在的肿瘤可能，特别是卵巢畸胎瘤或睾丸生殖细胞瘤。多数患者在神经症状出现3周至4个月期间发现肿瘤。对于12岁以上女性患者，如果没有发现肿瘤，则有必要在以后4年中每6个月行一次腹部和骨盆筛查卵巢畸胎瘤。

7.对激素及免疫抑制剂治疗效果较好。

要强调的是本病与其他脑炎不同的特点是：①起病初期有发热（多出现在发病前2周），或显著的精神症状表现，形式多样并反复发作，甚至有些误诊为精神分裂症；②在疾病早期可见运动性或复杂部分性癫痫发作，且在疾病的任何阶段都可以出现；③异常运动障碍是抗NMDAR脑炎患者特征性表现，尤其以口-舌-面肌的不自主运动表现最为突出；④可以有显著的自主神经功能障碍。一些患者可进展至昏迷及呼吸衰竭，需要呼吸机辅助呼吸，其症状不能用心肺本身疾病解释。

边缘性脑炎（limbic encephalitis，LE）是指选择性的累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等边缘结构，临床表现为以急性或亚急性起病、近记忆力丧失、精神行为异常、痫性发作为主要特征的中枢神经系统炎症性疾病。

边缘性脑炎除由副肿瘤性、非副肿瘤性自身免疫反应引起外，也可由病毒感染尤其是单疱病毒引起，虽病因不同，但临床表现大致相仿（可参考抗NMDA受体脑炎），主要症状为精神行为异常、迅速进展的记忆丧失、癫痫发作等，还可出现发热、眼震、抑郁、激惹、幻觉、共济失调、周围神经损害、自主神经功能紊乱、口-面及肢体不自主多动、肌张力障碍、中枢性通气不足等，这与不同肿瘤、不同受体抗体及不同病期等有关，因此症状多变、复杂，这些症状也并非同时出现或发生于每一个患者。但应强调边缘性脑炎的主要特征是：①由边缘系统损害所致的记忆受损；②由颞叶损害导致的颞叶癫痫，脑电图常见单侧或双侧颞叶的局灶性痫性活动；③由边缘结构病变造成的颞叶内侧、海马、岛叶等影像学上信号异常。70%～80%典型患者可显示颞叶内侧高信号改变，对侧或不对称，其中以海马、海马杏仁核复合体为主。T1呈低或稍低信号，T2和FLAIR呈高信号（图4-4-1）；④病因上主要考虑单疱病毒及免疫性（通过PCR检查及血清、脑脊液抗体检测、寻找肿瘤）。

在边缘性脑炎中，除单纯疱疹病毒性脑炎外，以电压门控钾通道自身抗体（VGKC-ab）相关性边缘性脑炎常见，以往常被误诊为单纯疱疹病毒性脑炎。

1.至少具有下列3种临床表现之一：①颞叶癫痫发作；②情节记忆损害（逆行性或顺行性）；③精神症状（提示病变累及颞叶或边缘系统）。

2.主要累及CNS，而无周围神经受累的过度兴奋-神经肌强直表现。

3.自主神经失调（如某些患者有低热、唾液过多、多汗、疼痛及食欲障碍）。

4.常有低钠血症及REM睡眠行为障碍。

5.MRI提示一侧或两侧颞叶T2WI高信号。

6.血清中VGKC-ab滴度超过正常水平。

7.排除中枢神经系统转移性肿瘤、代谢性、感染性、脑血管疾病及变性疾病等。

8.对免疫治疗通常有良好反应。

抗VGKC脑炎与抗NMDA脑炎临床表现相似，鉴别困难，确诊主要依靠血清或脑脊液检查抗体，相比之下前者多具有：①快速眼动睡眠行为异常；②内分泌功能异常：包括抗利尿激素异常分泌综合征（85%的患者发生难治性低钠血症）；促甲状腺激素分泌减少及甲状腺功能障碍；还可有食欲及体重增加（30%）及体温过低等；③激素反应性立毛：立毛运动是一种非常罕见的自主神经性癫痫发作的一种亚型，在本病中曾有报道，表现为一侧或两侧肢体频繁的立毛发作、寒战以及面部潮红，每次持续几秒钟至几分钟，偶伴恐惧、幻嗅，但意识完全清醒；④脑脊液多为轻度炎症改变，淋巴细胞及蛋白升高均不明显，23%为正常；⑤MRI表现相对多仅限于边缘系统，且随病情好转信号可部分或完全消失；⑥免疫治疗效果较好（表4-4-2、表4-4-3）。

本病是免疫介导的可逆性神经功能障碍，而不是不可逆的变性性损害。治疗的关键在于及时给予免疫治疗及畸胎瘤等肿瘤的切除。目前一线免疫治疗方法包括糖皮质激素、免疫球蛋白或者血浆置换。根据情况单用或联合应用，甲基泼尼松龙的用量为1g/d、连续5天，丙种球蛋白的用量为0.4g/（kg·d）、连续5天。对于伴肿瘤者，手术切除联合一线免疫治疗能取得更好的临床疗效。目前国内开展检测抗NMDAR抗体机构有限，对临床可疑病例，早期给予丙种球蛋白和糖皮质激素治疗虽属盲目，但确可使部分患者受益。另应注意：在10%～30%的单纯疱疹病毒脑炎患者可产生抗NMDAR抗体，40%抗NMDAR脑炎患者可有急性肺炎支原体感染的血清学依据，如更昔洛韦等抗病毒治疗及阿奇霉素抗支原体治疗无效时，应考虑到双相感染问题，可行免疫治疗。

若一线免疫治疗4周后效果不佳、延迟治疗或复发患者，可实施二线免疫治疗，治疗药物包括利妥昔单抗、环磷酰胺等免疫抑制剂，根据情况单用或联合应用。通常儿童推荐单用利妥昔单抗，成人推荐两者联用，利妥昔单抗的用量为375mg/m²、连续4周，环磷酰胺的用量为750mg/m²每周。绝大多数患者基本能耐受二线免疫治疗药物，严重不良反应发生率低，且均为可逆性。

治疗的持续时间取决于患者治疗后的反应和医生的判断。患者脑脊液中鞘内合成抗体滴度持续较高，病情改善有限或缓慢，这时给予长期的二线免疫治疗可能有效。对于一些存在复发趋势的脑炎（如不合并肿瘤的抗NMDA受体脑炎、抗Casp2或抗AMPA受体抗体相关脑炎），则需考虑使用硫唑嘌呤或麦考酚酸酯进行长期免疫抑制治疗。

对症处理：癫痫患者可用镇静、抗癫痫药物治疗，但慎用麻醉类镇静药物。因某些麻醉类镇静药物的作用靶点为NMDAR，可能加重精神或神经症状；昏迷、严重自主神经功能紊乱、中枢性通气不足患者须重症监护，必要时予呼吸机辅助；营养支持。

抗NMDAR脑炎虽是潜在致死性疾病，但与其他类型副肿瘤性脑炎相比预后相对较好，其效果报道不一。接受一线免疫治疗和（或）肿瘤切除4周后，53%的患者症状改善，47%的患者症状无改善；症状无改善者，接受二线免疫治疗，也可有改善。501例患者随访24个月，免疫治疗及肿瘤切除可使79%的患者获得良好预后，症状改善时间可一直持续到起病后的18个月，但从症状缓解到最终恢复常需数月到数年之久。有报道，约75%的患者完全康复或仅遗留轻微残障（约85%存在额叶功能失调，包括注意力涣散、计划性降低、冲动和行为失控；约27%有明显的睡眠障碍，如睡眠过度和睡眠颠倒；20%～25%的患者可能会复发）。病情重者可致死，死亡率低于10%。从发病到死亡的时间中位数为35个月，死因包括败血症、心脏骤停、肾衰竭、呼吸衰竭、肿瘤进展和不明原因的死亡。复发率为20%～24%，未筛查到肿瘤的患者复发率更高。