第十五节 CADASIL
【定义】
伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL），是一种较常见的遗传性微小动脉平滑肌细胞病，以偏头痛、反复短暂性脑缺血发作（TIA）或卒中发作、精神异常和认知功能损害为主要特征。
【病因及发病机制】
为常染色体显性遗传性疾病，其基因缺陷被定位于19q12染色体的Notch3基因上，是由于其错义突变所致。目前有关Notch3基因突变导致发病机制不清，大致有3种假说：①信号传导通路异常；②细胞外受体蛋白异常堆积；③Notch3受体蛋白细胞内转运和成熟障碍。它是一种全身系统非动脉粥样硬化性、非淀粉样变的小动脉疾病，伴有弥散性白质疏松及多发深部小灶梗死，皮质基本正常，没有大动脉区域性梗死。
【临床表现】
临床主要核心症状为卒中表现、认知功能下降或痴呆、先兆性偏头痛和精神情绪障碍，四者不一定同时存在，但必有其中之一。
1.通常在中年期发病，平均年龄45岁（19～67岁）。多有家族史，但多无常见脑血管病危险因素。
2.偏头痛
多系早期首发症状，常伴有典型或非典型先兆。
3.反复发作卒中
为最常见症状，见于60%～85%的患者，从TIA到完全性卒中，病灶几乎都位于皮质下，以腔隙性梗死为主，反复发作可致症状渐重。
4.认知功能下降或痴呆
为第二常见症状，多见于疾病后期，为血管性痴呆，表现为记忆障碍、假性延髓性麻痹、尿失禁及步态障碍等，病情呈阶梯式发展逐渐加重。
5.精神及情感障碍
见于20%～41%的患者，多表现为严重抑郁或抑郁-躁狂交替、行为及人格改变、淡漠等。
6.其他
可有癫痫发作、帕金森综合征、耳聋、脑神经麻痹及脊髓损害。
7.神经影像学
特别是MRI检查是诊断本病的重要依据或必要条件，影像学异常可早于临床症状10～15年，无症状期患者即可存在。主要表现为：①多发腔隙性梗死及白质疏松，前者可新、老不一，后者由轻渐重，融合成片；②病灶主要位于皮质下，分布在脑室周围及半卵圆中心，不累及弓状纤维，颞极白质T2异常高信号是该病的特征性表现；外囊有显著的脑白质病变对诊断也具有高敏感性；枕叶很少受累；③胼胝体全层受累为CADASIL又一特征性表现，呈长T1、长T2多发异常信号，伴胼胝体萎缩。
8.眼底检查
可见视网膜动脉狭窄，反光强，部分血管周围有血管套改变，无交叉压迫现象。
9.病理检查
①肌肉活检于电镜下可见微小动脉的平滑肌细胞表面有颗粒状嗜锇物质沉积，有确诊价值，其准确度为100%，灵敏度约45%～57%。②Notch3蛋白免疫组化染色阳性。③基因分析发现Notch3基因存在突变。
值得注意的是，上述表现中的每一项均可单独出现，因而早期诊断困难；随着病程的发展，上述症状可在数年内相继发生，总的看来，本病的自然病程可分3个阶段：①20～40岁：频发的偏头痛样发作及明确的白质影像学病灶；②40～60岁：卒中样发作，明确的神经功能障碍，基底核区腔隙性梗死及半球白质融合成片的脱髓鞘病灶；③≥60岁：近半数出现皮质下痴呆与假性延髓性麻痹，患者可因行走困难等而卧床。另有报道，我国CADASIL患者偏头痛发生率低，诊断时应注意。
【诊断标准】
目前无统一诊断标准。
①发病情况：中年起病，多有家族史，符合常染色体显性遗传，多无高血压、糖尿病、高胆固醇等血管病传统危险因素；②临床表现：符合脑缺血性小卒中发作、认知障碍或情感障碍等表现中的1项或多项；③头颅MRI：大脑白质对称性高信号病灶，颞极和外囊受累明显，伴有腔隙性脑梗死灶；④病理检查：血管平滑肌细胞表面颗粒状嗜锇酸物质（GOM），或Notch3蛋白免疫组化染色呈阳性；⑤基因检查：Notch3基因突变。
满足前3条加④或⑤为确定诊断；只有前3条为可疑诊断，只有前2条为可能诊断。
①遗传性：明确3代以上脑血管事件和痴呆遗传史；②发病年龄：中年以前起病，60%为28～38岁，平均40岁；③血管事件：反复发生TIA或腔隙性脑梗死，一般不出现LAA型脑梗死，如使用阿司匹林等药物，可能发生脑出血；④常无高血压、高血脂、高血糖等；⑤痴呆和心境障碍：在卒中的基础上，逐渐发生心境障碍、抑郁、认知功能障碍以及痴呆。
①偏头痛：30%～40%的患者发病早期伴偏头痛发作；②影像学以脑室旁白质疏松、脑萎缩和多发腔隙性脑梗死为主要特点。
①病理检查：脑、皮肤、神经活检电镜可见嗜锇颗粒（GOM）；②基因分析：在19p13染色体上Notch-3基因突变。
诊断可分为：①可疑：至少3条必需条件+1条伴随条件。②可能：4条以上必需条件+1条伴随条件。③确诊：4条以上必需条件+1条确诊条件。
鉴于目前我国CADASIL检出率可能低于实际发病率，建议：①对家族性偏头痛患者行MRI检查，若发现有较典型CADASIL影像改变，应行Notch3基因检测；②卒中反复发生且无明显高危因素者，应行Notch3基因检测；③青壮年出现记忆障碍、性格异常且无明显诱因者，行MRI检查，若发现有较典型CADASIL影像改变，应行Notch3基因检测（先行第4、11、3、5、6号外显子筛查，若未发现突变，再行其他位置的突变筛查）。
【治疗与预后】
目前无特异性治疗，主要是针对急性卒中、偏头痛、痴呆、精神异常等进行对症治疗。脑梗死主要与低灌注有关，可用扩容剂、保护血管内皮细胞等药物。对应用抗血小板聚集药及抗凝剂有争议，原因在于有增加颅内出血的风险且疗效有限。有报道，西洛他唑能有效提高患者脑血流量和脑血管舒缩反应性，干预缺血性卒中的发生与发展。维拉帕米证实对散发或家族性偏头痛有一定疗效。胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明）可改善智能。部分患者血浆同型半胱氨酸高，可用维生素B12、B6及叶酸。辅酶Q10、维生素B2等可改善血管平滑肌细胞能量代谢。对抑郁或癫痫可给予对症治疗。避免接受传统的脑部血管造影检查，因有可能引起暂时性或永久性的脑部并发症，包括脑梗死、视力障碍、言语障碍、癫痫等。
预后不良，一般患者从发病到死亡为3～43年，平均23年，多在发病后20年内完全致残、卧床或死于并发症。
【病例】
患者，男，36岁。晨起发现说话口齿欠清，次日嘴歪，住院按脑缺血治疗，治疗中又出现右侧肢体无力。平时身健，无高血压、糖尿病及不良嗜好（不吸烟、饮酒），无偏头痛史。姥姥在60岁左右出现脑梗死，其母42岁偏瘫，姐弟四人，其姐40岁偏瘫，其弟及妹体检有腔隙性脑梗死，无临床症状，4人均无高血压、糖尿病病史。其姨及一个舅舅及其家属未发现偏瘫。查体：神清，血压120～130/70～80mmHg，心律不齐，有期前收缩，智力尚正常，诉性格、情绪无明显变化。双侧鼻唇沟对称，无明显嘴歪，伸舌稍偏右，言语不清，右侧上肢张力低，肌力近端3～4级，远端0级，腱反射（-），右下肢张力正常，肌力4级，反射活跃，病理征中性，无感觉障碍。血甘油三酯2.7mmol/L，余无异常。患者及其家人相关检查见图3-15-1。
