第二节　抗凝药物发展的历史及最新进展

人体具有高效率的凝血机制来防止血液从损伤的血管内流出，但是在病理状态下，循环系统会通过凝血机制形成血栓，从而导致血栓栓塞性疾病。凝血过程是一个瀑布式的酶促反应链，其放大效应能使各种复杂的凝血因子在短时间内发生反应，形成纤维蛋白。抗凝药物的功能是通过抑制凝血因子来减少血栓生成或防止已形成血栓进一步发展。抗凝药物用于血管疾病的治疗已经超过70年，但是随着科学技术的不断更新，临床实际工作的需要，抗凝药物种类及应用理念在不断发展和变化，纵观抗凝药物发展史，到目前为止笔者认为可以将之归纳为三个时代（图4-2-1）：第一代抗凝药物产生，如普通肝素、华法林。第二代抗凝药物产生，如低分子肝素（速碧林、法安明等）。与第一代抗凝药物普通肝素相比，低分子肝素降低了分子量（低分子肝素4000～6000，普通肝素15 000），延长了半衰期，保留了抗凝特色，减少了出血不良反应的发生率。第二代半抗凝药物的产生——磺达肝癸钠，该药属于低分子肝素，但与传统的生物合成普通肝素和低分子肝素相比，它为优化后的化学合成，分子量更低（1500），半衰期更长（普通肝素30分钟、低分子肝素200～300分钟、磺达肝癸钠17小时），如此改良使该药的抗凝性加强，降低了各种并发症的发生，特别是肝素诱导下血小板减少综合征的发生率明显减少。但尽管如此，它仍然与第一代、第二代抗凝药物还是基本相同的，都是多靶点作用，是凝血因子Ⅱ、Ⅹ的间接抑制剂，因此笔者将之称为第二代半抗凝药物。第三代抗凝药物产生——利伐沙班、阿哌沙班、达比加群等。第三代抗凝药物在抗凝的作用机制上发生改进，成为单靶点作用，是凝血因子Ⅱ、Ⅹ的直接抑制剂。不但保留了抗凝作用，而且明显减少了各种不良反应发生，用药剂量不受性别、年龄、种族、食物和其他药物的影响，不需要监测凝血指标。

一、历史回顾

肝素类抗凝药物是最早应用于临床的抗凝药，主要包括从动物身上提纯的普通肝素，类肝素，低分子肝素以及人工合成的磺达肝癸钠、依达肝素。

1916年，美国约翰霍普金斯大学的博士生Mclean发现了一种能使小牛患上出血性疾病的物质。在此基础上，Mclean的导师Howell最终提炼出这种物质，并命名为“肝素”。1937年，多伦多科学家Best和他的同事成功提纯了肝素。肝素是分子量在3000～30 000Da的硫酸多糖（现在称作“普通肝素”）。普通肝素通过肝素与抗凝血酶结合，形成肝素-抗凝血酶复合物，复合物与多种凝血因子结合，抑制它们的活性（Ⅱa，Ⅹa，Ⅸa，Ⅺa，Ⅻa等）。

普通肝素的发现开启了抗凝治疗的历史篇章，大大改进了血栓性疾病的治疗手段。但是，普通肝素抑制多种凝血因子，增加了药物的副作用。因此，科学家们开始努力寻找特异性抑制凝血因子的药物。

1974年，舒洛地特首次上市，标志着类肝素类抗凝药物正式走进临床。它是由快速移动肝素和硫酸皮肤素组成的混合物。舒洛地特在欧洲、南美和亚洲地区已上市多年后，2005年被批准在美国进行3期和4期临床试验。有动物实验证明，舒洛地特有减缓末期肾病的进展，逆转2型糖尿病肾病的作用，因此受到较多内科医师的关注。

除了舒洛地特，类肝素还包括达那肝素。达那肝素曾被认为是低分子肝素中的一员，但是其化学成分与低分子肝素不同，因而属于类肝素。达那肝素是一种混合物，用于预防和治疗深静脉血栓形成和肝素诱导性血小板减少症。

舒洛地特可以口服或静脉给药，通过促进抗凝血酶、肝素辅助因子Ⅱ与凝血酶结合发挥抗凝作用。达那肝素通过抑制Ⅹ因子发挥抗凝作用。

20世纪80年代，普通肝素虽然已广泛应用于临床，但存在分子量大，半衰期短，需要频繁监测凝血指标，易引起肝素诱导性血小板较少症等缺点。1987年，全球第一个LMWH——那曲肝素出现。之后，其他低分子肝素陆续开发成功。

LMWH从普通肝素分离而得，抗凝机制与普通肝素相似——通过与抗凝血酶结合而发挥作用。但低分子肝素分子链较短，不能与抗凝血酶和其他凝血因子同时结合成复合物。因此，低分子肝素主要与抗凝血酶、Ⅹa因子结合形成复合物发挥抗凝作用，对其他凝血因子影响较小。相比普通肝素，低分子肝素凭着半衰期较长（表4-2-1），不需频繁监测凝血指标，生物利用度高，使用方便，较少引起HIT等优点，逐步取代普通肝素。

磺达肝癸钠是完全人工合成的戊糖，其设计的基础是普通肝素和低分子肝素中均包含的天然戊糖结构。通过结构改良，磺达肝癸钠对抗凝血酶的亲和力显著增加，致Ⅹa因子快速抑制。

依达肝素的化学结构以及抗凝机制都与磺达肝癸钠很相似。但是，依达肝素的半衰期是磺达肝癸钠的5～6倍（意味着每周只需给药1次），若出现出血并发症难以处理，故临床应用较少。

20世纪30年代，美国威斯康星大学的Link从腐败的甜苜蓿叶中发现了双香豆素，一种可以使小牛患上出血性疾病的物质。1941年，双香豆素获得专利并开始用作杀鼠药。几年后，Link在双香豆素的基础上开发了一系列具有抗凝作用的杀鼠药并将其中效力最强的药物命名为华法林。起初大家都认为华法林对人体有害，所以只将其用于杀灭老鼠。1951年，一个美国士兵试图服用华法林自杀未遂，提示华法林用于人类不会致命。科学家们由此受到了启发，纷纷开始研究能否将华法林用于临床抗凝。研究结果证实了科学家们的猜想。1955年，华法林开始用于临床治疗血栓性疾病。

VKA共同的抗凝机制是抑制依赖维生素K的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子）的合成。口服给药大大方便了临床的使用，特别是院外患者的使用。但是，华法林与多种食物、药物的相互作用较大并且抗凝效果因人而异，因此需要频繁监测凝血指标指导剂量调节。

DTIs是近年来研究的热点药物。它能直接地特异性抑制凝血酶，而对其他凝血因子的影响却很小。

1884年，Haycraft首先在水蛭的唾液里发现了一种具有抗凝作用的物质。1957年，Markwardt F从水蛭中成功分离了天然水蛭素。1986年，Fort Kamp着手研究基因重组水蛭素。1997年，重组水蛭素来匹卢定上市，用于预防和治疗HIT患者的血栓栓塞症。同类药物比伐卢定、地西卢定分别于2000年、2009年于美国上市。有临床荟萃分析指出，重组水蛭素比肝素类药物有更高的安全性和有效性。但是此类药物在我国还没有上市。

①阿加曲班是合成的左旋精氨酸衍生物，2000年上市，同年美国食品药物管理局批准其用于严重肾功能不全和HIT患者的抗凝治疗；②希美拉群是一种小分子类肽，曾被认为有巨大的市场潜力，口服吸收后在体内转化为美拉加群而发挥抗凝作用。但是由于肝毒性，2006年已从欧洲市场撤回，美国未批准上市；③达比加群酯的特点是口服吸收，不需要进行INR监测，药物相互作用发病率低，适用于HIT患者。

2008年，新型口服抗凝药利伐沙班在欧洲和意大利上市，标志着第一个口服直接Ⅹ因子抑制剂的出现。沙班类药物对Ⅹa因子有高度的选择性，它与Ⅹa因子的活性位点结合后阻断Ⅹa因子与底物的相互作用，从而发挥抗凝效果。其他Ⅹ因子抑制剂包括：阿哌沙班（apixaban）、依度沙班（edoxaban）等也正在研发中。

二、抗凝药物分类

抗凝药的主要作用靶点有：Ⅹ因子、维生素K依赖的凝血因子（包括Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子）、凝血酶（即Ⅱ因子）以及其他因子。按其作用靶点和作用机制不同，可以将抗凝药分为以下3大类（表4-2-2）。由于Ⅹ因子和凝血酶均是最后共同通路的关键因子，因此直接Ⅹ因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂比传统抗凝药更高效，也更具有市场潜力。

新型抗凝药物主要包括直接Ⅹ因子抑制剂，如：利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）、依度沙班（edoxaban）和直接凝血酶（Ⅱ因子）抑制剂，如：希美加群（ximelagatran）、达比加群（dabigatran）。与传统的抗凝药物相比，新型抗凝药物具有明显的优势，为什么呢？首先我们要明确理想的抗凝药物应该具备哪些要素？而传统的抗凝药物存在哪些问题？新型抗凝药物（以在我国上市的利伐沙班为例）又具备哪些优点？（表4-2-3～表4-2-7）。当然任何新生事物好与坏都需要长期的临床验证方能得到确切的答案，如新型抗凝药物的优势还需要进一步的临床实践来检验，但是就目前研究结果来看，它确实给我们带来了希望的曙光。

三、新型抗凝药物（利伐沙班）拮抗剂的研究进展

抗凝药物在临床上应用的意义是毋庸置疑，但是过分的抗凝将导致出血并发症的发生，而就笔者多年的临床实践体会而言，出血给人体带来的危害是明显大于血栓带来的危害的。因此每当一种抗凝药物出现后，人们非常关注它是否有拮抗剂。对于新型的抗凝药物，尽管目前尚没有发布其拮抗剂，但相应的研究与开发在紧锣密鼓地进行中。作为特异性Ⅹa抑制剂解毒剂——PRT4445，属于一类新药（first-in-class），是一种通用型Ⅹa因子抑制剂的解毒剂，可高度特异性靶向结合Ⅹa因子抑制剂。一旦与Ⅹa因子抑制剂结合，Ⅹa因子抑制剂将无法再与Ⅹa因子结合、无法抑制Ⅹa因子，从而恢复正常的凝血过程，同时不会促进血栓形成。已获得FDA“加速批准”通道，并被FDA授予“突破性疗法”，目前Ⅱ期研究已完成，Ⅲ期研究正在进行中，相信在不久的将来我们期待的拮抗剂将会产生并应用临床。

四、特殊情况下的临床应用

抗凝药主要用于静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的预防和治疗。临床上通常根据具体患者的具体情况及医师的经验来选用药物。但也有一些特殊情况需要我们关注。

妊娠妇女的血液往往呈高凝，易发生静脉血栓性疾病。妊娠妇女深静脉血栓的发病率比同类人群高4～5倍。但目前尚无大样本的临床循证医学证据指导妊娠妇女的抗凝用药，临床推荐用药仅仅是基于病例报道和专家经验。有报道指出华法林可通过胎盘致胎儿出血或早产，以及神经损害，所以普遍认为华法林对胎儿有害，妊娠患者禁用；肝素和低分子肝素不能通过胎盘，对妊娠妇女和胎儿都是安全的，可供临床选用；其他抗凝药物用于妊娠患者尚未有报道。

大部分抗凝药是经过肾脏代谢的（表4-2-1），若患者肾脏功能受损，药物无法有效清除会大大增加出血的风险，所以肾衰患者需要选择经其他途径代谢的抗凝药。普通肝素的肾脏清除比例是最低的，阿加曲班的肾脏清除比例也很少，这两种药物是肾衰患者的理想选择（表4-2-1）。美国胸科医师协会（American College of Chest Physicians，ACCP）推荐对肾功能严重受损的患者使用普通肝素。另外，来匹卢定、地西卢定、比伐卢定和阿加曲班已被美国食品药品管理局批准用于严重肾功能受损者，但前三者应减少剂量，阿加曲班不需减量。

HIT的特征是血液中出现肝素-血小板因子4复合物的抗体。复合物形成后，血小板被激活、聚集，造成血栓形成和血浆中血小板数量减少。因此，患者主要表现为血栓形成，但出血症状少见。

HIT一般发生在肝素（包括普通肝素和低分子肝素）应用后5～10天（但3个月内有肝素使用史的患者可在数小时内出现血小板数大幅下跌）。有报道指出，在术后预防血栓栓塞疾病（VTE）方面，普通肝素比低分子肝素更易引起HIT。

血清中查出肝素依赖性抗体便可以诊断为HIT。一旦确诊，应立即停用肝素，改用直接凝血酶抑制剂——来匹卢定、阿加曲班、比伐卢定或达那肝素。也有一些医师改用磺达肝癸钠。磺达肝癸钠由于分子量较小不与血小板因子4结合，故理论上讲使用磺达肝素不可能发生肝素诱导的血小板减少症，但已有个案报道HIT可能与应用磺达肝素有关，应引起临床医师的注意。

传统的观点认为肿瘤患者出血风险较高，应禁忌抗凝治疗。但是，近年来的研究表明，肿瘤患者静脉血栓栓塞症的发病率是正常人的4～7倍，VTE发生在4%～20%的肿瘤患者身上，这些患者往往有较高的病死率。因此，对于发生VTE的肿瘤患者应积极给予抗凝治疗。曾发生急性VTE的肿瘤患者，VTE复发率是无肿瘤患者的2倍以上。一组200例患者应用LMWH与VKA 1年随访比较，VTE复发率分别为6%和16%，出血并发症无区别。因此我们推荐肿瘤患者长期使用LMWH进行抗凝。