第四章　血管外科基本并发症的预防与处理

第一节　周围血管疾病的溶栓与抗凝治疗

什么是周围血管疾病？从广义上讲：除去心脏和颅内动脉以外的血管疾病均可以划归为周围血管疾病。而无论是动脉或静脉，周围血管疾病均可分成三大类，即：血管扩张性疾病、血管阻塞性疾病和血管畸形性疾病。而与前两者相比后者是少见的。面对血管扩张性疾病和阻塞性疾病，根据其发生的部位，出现的急、慢性特点和器官与脏器受累程度，需要我们进行正确的判断和选择合理的方法进行干预、修复，最终目的是消除不良情况，维持血管腔内的通畅和保证脏器的血液循环与功能。然而要想到达上述的目标，血管内的溶栓和抗凝是不可缺少的。周围血管疾病的溶栓与抗凝治疗看似简单但却很复杂，看似规范但却很茫然。尽管很早就在我国临床工作上被广泛应用，但是合理性、科学性、有效性的缺乏却屡屡可见，甚至有时为我们带来灾难。作为血管外科医师，我们应该在不断努力学习和更新理论知识的同时着眼于临床实践进行更深刻的思索与探讨。

一、抗凝与溶栓疗法的历史

McLean和Howell分别在1916年和1928年在狗的肝脏组织内分离出一种被称为磷脂类物质具有强力的抗凝作用，后被称为肝素。1937年Crafoord在世界上第一个报告了应用肝素可以有效预防血栓形成，1940年Murray首先将肝素应用于血管外科。1885年Shiali提出人尿有溶解血块的作用，1947年Macfarlance等首次报告尿内含有纤维活性物质，1952年Sobel将之命名为尿激酶（urokinase，UK），1958年Sokal把尿激酶应用于临床。1933年Tillentt和Garne在Johns Hopkins Medical School发现了溶血性链球菌的培养滤液有溶解纤维蛋白原的作用，这就是链激酶（streptokinase，SK）的前身。1940年Tillett和Sherry应用链球菌激酶局部溶解机化分隔的血胸。1955年Tillett首次在世界上将这种溶栓药通过血管内给药应用于11例患者。除了获得相应的溶栓疗效也出现了发热与低血压的不良反应。1956年EE Clifftion在纽约确认了血管内给予SK的溶栓作用，次年报告了40例的临床应用经验，从此被广泛应用于临床。

二、血栓发生的机制与演变

血栓是血液成分在血液循环中与血管或心脏内膜表面形成的血液凝块或沉积物，它可以发生在体内任何部位血管内，导致血液流动停止或血液流动淤积。血栓是一种非均匀性结构的固态物体，由于参与血栓形成的成分不同，所产生的类型也不同。如：在混合血栓中，血栓的头部主要由血小板构成，尾部以纤维蛋白为主，中间部位夹杂有红细胞和白细胞。栓子表面光滑而有弹性。而血块则与血栓不同，血块是在非流动的血液中形成的血液凝块，其结构是均质性的，凝块质地脆且无头、体、尾之分。体内血栓形成并非是一种永久性的结构，它在不同条件下产生不同的演变过程。

血栓形成后发生延伸与滋长的病理过程主要见于下肢静脉血栓。大多数（80%）的下肢静脉血栓局限在最初的发病部位，只有6%～20%的下肢静脉血栓发生延伸与滋长。

约1／3血栓在形成后发生自发性溶解，这种溶解由栓子中央开始，随后扩向四周，因此在栓子中央会形成空洞现象，直至整个血栓全部溶解。

血栓形成后就会有新生肉芽组织长入栓子结构内，随着栓子自身的溶解和吸收，最后栓子结构逐渐被结缔组织所取代，此过程称之血栓机化。机化起始于血栓形成后24～48小时，由栓子中央到外周。在此时期内，粒细胞释放的中性蛋白酶促纤维蛋白网架分解，血管内皮细胞也向血栓内增殖长入，在栓子内出现成纤维细胞，增强栓子在管壁上附着的牢固。一般至血栓发生的第10日，可见到栓子内有大量的胶原纤维和网状纤维形成，至2周时栓子内出现组织细胞，随后有一些营养滋生的毛细血管长入栓子内，血管腔的直径逐渐扩大，同时腔内充满血液。在机化过程中，栓子收缩和溶解使栓子与血管壁之间出现间隙，血管内皮细胞长入并覆盖栓子表面，形成血流通道，称之再通。下肢深静脉血栓在栓子形成后数月或数年内会有35%发生完全自发性再通，55%发生部分自发性再通。

新鲜的或未完全机化的血栓可以发生部分或全部脱落而顺血流进入下游血管被称之为栓塞。

三、抗凝、溶栓疗法的解读与演绎

1.首先应该明白我们抗凝、溶栓的目的是什么？我们要到达什么效果？我们的抗凝、溶栓是在什么情况下进行的？因为患者的发病原因、发病时间、发病特点（急性与漫性）、患者状态、伴随疾病、需要干预的部位（动脉或静脉）、需要干预的时期（手术前、手术中、手术后）等的不同，抗凝、溶栓所采用的方法与程度也不同。比如同为预防血栓发生而对患者应用抗凝药物，如果患者体内被植入人造材料，抗凝程度必须达到规范标准。在多数情况下抗凝是可以进行的，只是程度和有效性的控制问题。而溶栓却是不同的，大块的血栓或超过时间窗的血栓是很难溶开的。显然全身系统溶栓疗效不如局部直接溶栓，应用中、小剂量药物分次溶栓不如大剂量药物集中溶栓。但我们必须时刻牢记：出血并发症对人体的危害一定是大于血栓并发症对人体的危害。如果患者没有相应的禁忌证，手术取栓要比溶栓效果好。作为医师，我们的最终目的是彻底消除病魔给患者带来的痛苦。在此前提下，应该始终为患者选择最佳的、最科学的治疗方法和手段，如果这些方法、手段不属我们的业务特长，应该积极寻求技术支援。我们要让治疗方法跟随疾病走，而不是让疾病跟随治疗方法走。我们应该善于把复杂的问题简单化而是把简单的问题复杂化。比如：对于急性肢体动脉栓塞或血栓形成，通过一个小切口，用Fogarty取栓导管多数情况下能很容易将血栓取出，既简单又能快速恢复肢体的血液供应。而在动脉内植入导引导管，持续进行溶栓方法既耗时又耗力，不但治疗成本高而且还容易发生出血并发症。作者在临床工作中曾多次处理过由其他医院转来的应用导引导管溶栓失败的急性动脉栓塞患者，其中一些因丧失了最佳治疗时机而被迫截肢。然而在对待内脏或颅内血管内血栓形成的患者，如：早期肠系膜动脉栓塞或血栓形成，通过局部置管溶栓常可获得良好的效果，是我们应该选择的好方法。

2.动脉血栓形成与静脉血栓形成的原理是不同的，动脉血栓形成多数首先发生动脉内膜损伤，中层纤维细胞游走，脂类物质沉积，内膜粥样化形成，血管壁出现炎性损伤和病理性改变，再进一步内膜发生破裂、溃疡，血小板聚集，增生因子释放，血栓形成。在动脉血管内膜发生病变的早期，由于动脉血是高压的，并没有明显影响受累脏器的血液供应，而当血栓形成后，血流中断，会发生较为严重的血管事件，如：心肌梗死、卒中、下肢坏疽甚至突然死亡。所以动脉血栓形成具有不可预知性。动脉血栓是在血小板聚积同时附有少量的纤维蛋白，因此抑制动脉血栓形成的主要策略应该是抗血小板同时辅助抗凝预防纤维蛋白的沉积。

3.静脉血栓形成多数是由于卧床、血液淤滞、低氧使局部内皮活化，促炎症细胞因子表达，引发高凝状态。静脉血栓是在血流缓慢情况下多数在肢体深静脉内形成的并随静脉血淤滞而扩展，血栓主要由纤维蛋白与红细胞组成，在血栓形成早期相对不够稳定，有脱落发生肺动脉栓塞的危险。因此静脉血栓治疗的主要策略应该是首选抗凝药物来控制血栓的进一步发展，同时要预防肺动脉栓塞发生。

4.许多疾病伴随着肢体深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT），DVT通常也是某些疾病的第一表现，如：肿瘤、肾病综合征等。同时动脉血栓患者也常伴有心血管问题，如：动脉硬化、高血脂、高血压、糖尿病等。这些疾病无论是对动脉血栓还是静脉血栓的发生和发展都有重大影响。因此我们要善于发现这些疾病的存在，积极治疗这些疾病，从而方能获得良好的抗栓效果。

5.在多数情况下，抗凝与抗血小板是一项长期工作而不是短期效应。对待有人造材料植入的患者，我们推荐终身抗凝。另外抗凝、抗血小板应该在客观指标监测下达到相应的有效性和安全性，同时也要根据患者的年龄、病因、状态不同，选择不同的种类和强度。

6.关于肝素，无论是普通肝素（平均分子量15 000）还是低分子肝素（分子量3200～6500），其抗凝的主要原理是与血浆中抗凝血酶（antithrombin，AT）结合，使其活性增强2000倍，AT具有灭活凝血酶等丝氨酸蛋白酶活性作用。同时肝素还有抗血小板、增强纤溶酶原激活剂、抗血脂作用。然而肝素的抗凝效果却受AT影响，个体差异大，如果AT在血浆内含量少，肝素抗凝作用明显减弱。因为肝素进入血液后要与多种血浆蛋白结合，由此会导致抗凝作用的不可预测和肝素的抵抗，诱发血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）及血栓形成综合征和骨质疏松症。美国每年有近1200万人因心血管原因需要接受肝素治疗，其中36万人将出现HIP，并有12万人可能发生血栓并发症，如：卒中、截肢，3.6万人发生死亡。我们要注意HIT的发生，当既往没有接受肝素治疗的患者在使用肝素5天后，血小板下降了50%即可以诊断，一旦发现立即停药，改用直接凝血酶抑制剂替代，如：阿加曲班等。

四、抗血栓药物分类

抗血栓药物（antithrombotic drugs）是个新名词，它是防止血栓形成药物的总称，临床上分为抗血小板药物（antiplatelet drugs），抗凝药物（anticoagulant drugs），也有人把抗凝、溶栓、抗血小板、降纤溶药物等均称为抗血栓药。

①环氧化酶抑制剂：阿司匹林、吲哚美辛、布他酮、磺吡酮等；②磷脂酶抑制剂：阿托品、氢化可的松等；③TXA₂合成抑制剂：如咪唑类药物；④TXA₂受体拮抗剂：0N0-3708等。

①纤维蛋白原受体抑制剂：氯吡格雷、蛇毒等；②ADP-受体拮抗剂：腺苷及其类似物；③胶原受体抑制剂；④肾上腺能受体抑制剂：酚妥拉明、普萘洛尔；⑤血清素受体抑制剂：赛庚啶等；⑥凝血酶受体抑制剂：肝素等。

①cAMP兴奋剂：前列腺素E等；②磷酸二酯酶抑制剂：双嘧达莫等。

如钙离子拮抗剂、西洛他唑等。

1.凝血因子直接抑制剂　直接Ⅹ因子抑制剂，如：利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）、依度沙班（edoxaban）和直接凝血酶（Ⅱ因子）抑制剂，如：希美加群（ximelagatran）、达比加群（dabigatran）、重组水蛭素、阿加曲班等。

2.凝血酶的间接抑制剂　①普通肝素：肝素钠、肝素钙；②低分子肝素：依诺肝素钠、达肝素钠、低分子肝素钙等。

3.凝血酶生成抑制剂。

4.重组内源性抗凝剂。

5.凝血酶受体拮抗剂。

6.维生素K依赖性抗凝剂　香豆素类、华法林。

溶栓过程是通过溶栓药物将纤溶酶原激活为纤溶酶，纤溶酶裂解纤维蛋白，溶解已形成血栓的过程。与凝血机制一样，纤溶机制也是由一系列酶催化的，纤溶酶（plasmin，PL）是其中最主要和最关键的一个丝氨酸蛋白酶。PL的生成可归纳两条途径：①内激活途径：由因子Ⅻa、Ⅺa、激肽释放酶（K）、高分子量激肽酶以及存在于血液和体液中由K所激活的PL前蛋白（pro-plasmin）组成；②外源激活途径：由组织型纤溶酶原激活物（t-PA）和尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）和药源性UK、葡激酶（SaK）等组成。

第一代制剂：①SK：它是由β-溶血性链球菌培养液中提出的一种非酶性单链蛋白质，现临床上应用为重组链激酶（rSK）。SK通过间接方式激活纤溶酶原转变纤溶酶，从而溶解血栓；②UK：是从人尿或肾细胞组织培养液中提出的一种丝蛋白酶，它通过直接方式激活纤溶酶原转变纤溶酶。第二代制剂：①组织型纤溶酶原激活剂（t-PA，重组型rt-PA）：直接激活纤溶酶原转变纤溶酶；②乙酰化纤溶酶原-链激酶激活复合物（APSAC）；③前尿激酶（pro-UK）；④葡激酶（SaK）。第三代制剂：有许多种，如：溶栓药物的突变体、溶栓药物的嵌合体等，第三代制剂目前正在研究和临床试用阶段。

五、抗凝、溶栓治疗的监测

抗凝溶栓治疗应该在规范、科学的监测下进行，既不能因剂量不足而达不到应有的效果，也不能因剂量过大而发生出血。临床上常用的监测有如下几种：

要求较正常对照组延长1.5～2.5倍（国人可以控制在1.5～2.0倍）后可以达到最佳的抗凝效果而出血风险最小。APTT达到1.5倍时被称是肝素起效阈值，APTT应该6小时检测1次。

正常参考值为74～125秒，在体外循环下维持为360～450秒。当大于500秒或出现出血现象时，可以用鱼精蛋白中和，使之达到80～120秒内。

正常为11～13秒，在治疗期间应该维持在25秒内。

1992年世界卫生组织制定了口服抗凝治疗监测的统一标准，即INR。INR=（患者PT／平均正常PT），ISI是国际敏感度指数。对于国人来讲，INR控制在2.0～2.5为宜，当INR为4.0时，出血的危险性明显增加，当INR是5.0时，患者处于出血的危险状态。有学者将364例DVT患者被分成两组，口服华法林6个月。组一：192例（52.7%），INR 1.9～2.5。组二：172例（47.3%），INR 1.2.6～3.5。结果显示，小出血：组一为1.04%，组二为4.06%；较大出血：组一为1.04%，组二为6.03%。两者差异明显（小出血：鼻出血、皮下出血。大出血：胃肠道出血、关节积血等）。降低INR有三种方法：

1.停用抗凝药　停药后INR从2.0～3.0降至正常需4～5天。

2.口服维生素K₁　1～2.5mg／d，可以使95%INR在4～10之间的患者，24小时内发生不同程度降低。

3.在应用华法林严重过量或已出现较严重出血情况下，最快速有效方法是输新鲜血浆或凝血酶原复合物。

肝素的抗凝血作用主要依赖于AT，正常血浆AT：A是80%～120%。当AT：A低于60%时，肝素效果减低，当低于30%时，肝素几乎失去了抗凝作用。因此在应用肝素过程中，务必要保持AT：A在80%左右，如低于60%，要及时补充血浆或抗凝血酶制剂。

是溶栓治疗的主要监测指标，正常为200～400mg／100ml，如低于80mg／100ml可导致出血。

六、目前我国抗凝与溶栓所存在的问题

1.抗凝与溶栓所涉及药品和方法很多，但缺少系统化、科学化、规范化。尽管每个血管外科中心都有自己丰富的经验，但看不到多中心性、大样本性、对比性和随访性的有说服力文献报道。我们现在所参考的规范和方法还都是依据国外资料，缺少本民族性。

2.抗凝与溶栓疗法是否可以同时联合应用？对于各种血管疾病来讲，溶栓时间窗的具体范围，溶栓药物的最佳剂量和时间是什么？到目前为止尚无令人信服的、具有科学性和说服力的证据。

3.伴随血管腔内干预手段的高科技发展，目前治疗动、静脉血栓的各种介入方法、技术和设备不断涌向临床，并造就了一批中青年医师。人们惊叹既往临床上应用多时的传统方法似乎可以被废除或取代了，于是医学界的格局在悄悄地发生变化并进行了重新划分。但是我们要切忌滋生浮躁，夸大其实，盲目效仿。仅仅少数病例的成功不能代表一切，真正的科学是经得起历史考验并远离商业味道的。