三、靶向治疗时代（targetedtherapy）

随着分子靶向药物的突破性进展，mRCC的治疗即步入小分子靶向药物治疗的新时代。肾透明细胞癌的发生通常与VHL抑癌基因的功能缺失相关，从而导致低氧诱导因子（HIF）及其他血管内皮生长因子（VEGF）在细胞内的上调，促进肿瘤血管的生成及肿瘤细胞的增殖、扩散与转移。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）通过抑制以上途径而发挥抗肿瘤作用，该类药物主要包括舒尼替尼（Sunitinib）、索拉非尼（Sorafenib）、帕唑帕尼（Pazopanib）和阿昔替尼（Axitinib）等。TKI药物亦可抑制Raf激酶、血小板来源生长因子受体、c-kit、Flt-3以及ret而发挥抗肿瘤作用。

HIF的表达亦受PI3Ks-AKT-mTOR信号通路的调节，mTOR受体抑制剂可通过抑制该信号通路而发挥治疗作用。该类药物主要包括替西罗莫司、依维莫司等。mTOR抑制剂主要抑制肿瘤细胞增殖，而非促进肿瘤细胞凋亡。故该类药物抗肿瘤活性主要表现为肿瘤稳定，肿瘤体积缩小的比例相对VEGFR抑制剂小^［1］。

也是第一代TKI药物，是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过拮抗Raf、VEGFR-2、PDGFR、FLT-3、RET和c-KIT而发挥抑制肿瘤细胞增殖和血管生成作用。一项Ⅲ期随机对照试验表明，对于全身免疫治疗失败或不适宜全身免疫治疗的晚期肾癌患者，索拉非尼与安慰剂相比，具有明显的生存获益，索拉非尼无疾病进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS）均显著长于安慰剂。同时，Escudier及其同事的一项Ⅱ期随机对照试验表明，对于未经过治疗的晚期肾癌患者，索拉非尼疗效优于α干扰素。

随后，多个随机对照试验比较了索拉非尼与其他靶向药物的疗效。其中，Hutson比较了索拉非尼与替西罗莫司作为二线药物在初始舒尼替尼治疗失败的晚期肾癌患者中的疗效，并得出两种药物在PFS上无明显差异，但索拉非尼较替西罗莫司有较明显的OS生存获益（HR1.31；95%CI1.05～1.63）。与阿昔替尼相比，服用索拉非尼的患者的PFS要差于阿昔替尼，但两者在OS上无明显差异。

为第一代TKI药物，通过选择性抑制PDGFR、VEGFR、c-KIT及FLT-3而发挥抗肿瘤活性。舒尼替尼为目前国家批准的治疗mRCC一线药物。舒尼替尼标准治疗方案（4/2方案，服药4周，停药2周）与持续方案（37.5mg/d口服）相比无明显统计学差异^［2］。Motzer等通过750例晚期转移性肾癌患者的Ⅲ期临床实验研究证实，接受舒尼替尼治疗的转移性肾癌患者肿瘤客观缓解率达47%，中位无疾病进展生存时间（PFS）达11个月，中位总生存时间（OS）首次超过2年（OS：26.4个月）。其他多项临床研究也表明，舒尼替尼治疗mRCC可明显延长患者的无疾病进展生存期及总体生存期。基于该药物的卓越疗效，FDA免上市临床研究就立即批准舒尼替尼成为治疗晚期肾癌的第二个靶向药物。此后，先后有多达7种靶向药物陆续为FDA批准，但依据充分的循证医学证据，NCCN、EAU、CUA、JUA等各国各地区肾癌指南仍将舒尼替尼推荐为治疗晚期（转移性）肾癌的标准一线药物。

Ⅲ期临床试验表明，与α干扰素相比，舒尼替尼可明显延长无疾病进展生存时间。与其他靶向药物相比，舒尼替尼和帕唑帕尼疗效相当，但其安全性和生活质量方面相对较差^［3］。对于未经过治疗的晚期转移性肾癌，舒尼替尼疗效优于贝伐单抗联合替西罗莫司治疗^［4］。

是第三个被FDA批准用于治疗晚期肾癌的第一代TKI靶向分子药物，通过作用于VEGFR、PDGFR和c-KIT抗血管生成而产生抗肿瘤生长作用。在一项前瞻性随机对照试验中，共纳入435例局部晚期或转移性肾癌患者，结果表明，与安慰剂相比，帕唑帕尼显著提高了肿瘤治疗反应率和PFS^［5］。虽然有两项Ⅲ期随机对照试验均表明帕唑帕尼的疗效与舒尼替尼相当，但帕唑帕尼具有相对较好的安全性与生活质量的优点。该药的主要副作用为胃肠不良反应，如恶心、呕吐和腹泻等。

作为第二代TKI靶向分子药物，阿昔替尼的主要作用为高选择性的抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，其在治疗浓度相对较小的情况下便能达到抗肿瘤血管生成的作用^［6］。由于2011年Brian I Rini等完成的Ⅲ期临床试验（AXIS试验）表明阿昔替尼相较于索拉非尼能有效延长经一线治疗失败的晚期肾癌患者的PFS时间（6.7 vs 4.7个月；HR0.665；95%CI0.544～0.812），但随后其长期随访结果发现两种药物在OS上并无明显差异^［7］。Thomas E Hutson等同样对两种药物进行了比较，但纳入对象为未经过治疗的晚期转移性肾癌，结果表明两者的抗肿瘤疗效相当。阿昔替尼的主要不良反应有手足综合征、腹泻、高血压等。

其他TKI靶向分子药物还有Tivozanib、Dovitinib、Regorafenib和Cediranib等，由于这些药物尚处在研究阶段，目前还没有被批准用于治疗晚期肾癌。

为哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的特异性抑制剂，是雷帕霉素的前体药物，通过肝脏中的细胞色素快速代谢成活体形式，相比雷帕霉素有较好稳定性和溶解性。替西罗莫司的抗肿瘤活性最早在一组晚期实体瘤患者的Ⅰ期临床试验中得到证实^［8］。随后，其在高危转移性肾癌的抗肿瘤活性亦在Ⅱ期临床试验中得到验证^［9］。Gary Hudes等于2003—2005年开展的一项Ⅲ期随机对照试验共纳入626例初始未经过治疗的转移性肾癌患者，随机分为替西罗莫司、α干扰素及二者联合治疗三组，研究结果表明，替西罗莫司单药治疗的中位OS时间为10.9个月，而α干扰素仅7.3个月，替西罗莫司显著延长患者的OS。二者联合治疗疗效与α干扰素单药治疗无明显差异。该药的主要3～4级不良反应为乏力、贫血及高糖血症等，服用替西罗莫司的患者较常出现高糖、高脂及高胆固醇，提示与替西罗莫司抑制受mTOR调节的糖脂代谢过程相关^［10］。

是另一种经口服使用的新型mTOR抑制剂，O’Donnell等在2008年第一次发现其对包括肾细胞癌在内的实体瘤的抗肿瘤活性^［11］。Ⅱ期临床试验证实其有较好的肿瘤反应率和令人满意的肿瘤控制时间。由于有不少患者在经过以舒尼替尼为代表的TKI药物治疗后出现耐药，二线药物的选择需求比较大，2008年Motzer RJ等研究者纳入了410例舒尼替尼、索拉非尼单药或联合治疗失败的转移性肾细胞癌患者，并随机分为依维莫司或安慰剂两组，结果表明两组的PFS有明显的统计学差异（4.0 vs 1.9个月，P＜0.0001），尽管该研究长期随访结果表明两组OS无明显统计学差异（14.8 vs 14.4个月，P=0.162），该研究仍表明依维莫司作为二线药物对TKI治疗失败的转移性肾癌患者有效^{［12，13］}。依维莫司的不良反应主要表现为胃炎、感染（非细菌感染性肺炎）、乏力、疲劳、腹泻、咳嗽、皮疹等，3～4级不良反应发生率也较低。依维莫司的药物副作用与TKI类药物有明显不同，这可能为不能耐受TKI类药物的患者选择依维莫司而提供有利因素^［13］。

贝伐单抗（Bevacizumab）：是一种作用于VEGF-A的人工重组的单克隆抗体，能竞争性抑制VEGF与受体结合，其在转移性肿瘤中的活性首次由Gordon等报道（Gordon J. Clin Oncol，2001）。随后的Ⅱ临床试验表明贝伐单抗治疗mRCC比安慰剂能延长肿瘤进展时间2.55倍^［14］。同时Ⅲ期临床试验早期结果显示，贝伐单抗与α干扰素联合使用治疗mRCC比单独使用α干扰素有效（中位PFS：贝伐单抗+α干扰素8.5个月vsα干扰素5.2个月），而最终随访结果表明两者治疗方案对中位OS无明显影响（18.3 vs 17.4个月）^{［15，16］}。另一项Ⅲ期随机对照试验亦证实了以上结果^{［17，18］}。疲劳、乏力、蛋白尿及高血压等是贝伐单抗的常见不良反应。