二、免疫治疗时代（Immunotherapy，1985—2006）

由于肾癌对化疗、放疗不敏感，自20世纪90年代至2006年的近20年以来，以细胞因子为代表药物的非特异性免疫治疗一直是mRCC的可行方案，并被认为是当时的标准治疗。然而，由于其有效率较低，客观反应率（objective response rate，ORR）基本低于20%。经证实对转移性肾癌有效的细胞因子免疫治疗药物主要有两种，即α干扰素和白介素-2（IL-2）。α干扰素对T细胞增殖和分化有很强的刺激作用，从而促进抗原的呈递和树突状细胞的成熟。IL-2具有抗血管生成活性，继而产生抑制细胞增殖的抗肿瘤活性。然而，目前还尚不明确这两种药物抗肿瘤的具体作用机制。但是根据目前已有的临床研究来看，无论是α干扰素和白介素-2治疗转移性肾细胞癌的效果均有限，通常也不作为此类患者的首选治疗方案。

INF-α具有抗病毒、抗增殖和调节免疫的活性，通过激活机体免疫细胞调节免疫监视发挥抗肿瘤活性，此外，INF-α亦可通过抑制细胞增殖和直接细胞毒作用而杀伤肿瘤细胞。INF-α单药治疗转移性肾癌的ORR在6%～20%中位总体生存期（overall survival，OS）约为17个月。但是INF-α的不良反应发生率较高，主要有发热、寒战、头痛、疲乏、厌食、恶心、呕吐、肝肾功能损伤等。

自1985年开始，IL-2便开始用于转移性肾癌的治疗，高剂量的IL-2于1992年被批准用于治疗mRCC。2000年Fisher RI等开展的Ⅱ期临床试验表明，255例mRCC患者中，高剂量IL-2的ORR为15%（其中完全缓解率为7%），中位生存时间为16.3个月。IL-2的治疗剂量在600 000～720 000IU/kg不等，通过静脉注射给药。其他研究提示，IL-2单药治疗体能状态较好的透明细胞癌患者，且仅有肺转移时，其效果稍好。多数相关研究建议采用IL-2治疗mRCC时应采用高剂量。但IL-2副作用方面也比较明显，主要表现为低血压、肺水肿、肾功能受损，发热、寒战、疲乏不适等。IL-2也被用于局部进展期肾癌术后的辅助治疗，但临床研究表明单纯使用IL-2时并不能改善患者的疾病进展以及生存情况。

由于INF-α或IL-2单药治疗的疗效并不明显，加上副作用均比较大，遂有学者研究了二者均用小剂量的联合方案对mRCC的治疗效果，结果不尽如人意，联合方案的中位PFS仅有10.4个月，同时3～4级不良反应率却有所增加。故不推荐对小剂量INF-α联合小剂量IL-2用于mRCC的治疗。治疗局部进展性肾癌的研究较少，一项前瞻性研究提示，氟尿嘧啶联合细胞因子治疗局部晚期肾癌可明显延长患者的无疾病进展期，但总体生存期无明显提高。