中国糖尿病:回顾与展望
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第四节 糖尿病临床治疗方法与进展

糖尿病发病机制复杂,受遗传因素与环境因素共同作用。就目前医疗水平而言,糖尿病的病因和发病机制尚未充分阐明,缺乏针对病因的根本治疗,糖尿病目前仍属不可根治的疾病。因此,需给予糖尿病患者终身的密切医疗关注。以循证医学为原则的美国糖尿病控制和并发症试验(diabetes control and complications trial,DCCT)与英国前瞻性糖尿病研究(United Kingdom prospective diabetes study,UKPDS)随访结果表明,在强化控制血糖使其接近正常范围的同时,注意控制其他危险因素,如:肥胖、高血压、高脂血症、久坐等,能够有效地改善患者的预后。因此,糖尿病的治疗不仅仅是简单的降血糖。早在1996年国际糖尿病联盟(IDF)就提出糖尿病治疗的5个基本要点:糖尿病教育、饮食控制、运动疗法、血糖监测和药物治疗。具体治疗措施以饮食治疗与适当运动为基础,纠正不良的生活方式,根据病情酌情选用降糖药物治疗,且随着研究的不断深入,降糖药物不断推陈出新,外科手术治疗也逐渐得到认可。最终,糖尿病治疗所要达到的近期目标是控制血糖及相关代谢紊乱,防止急性并发症,长期目标则是通过良好的代谢控制达到预防慢性并发症,维持良好健康与劳动能力,提高患者生活质量并延长寿命,降低病死率。为了同时达到近期目标与长期目标,应建立较为系统完善的糖尿病管理体系,为患者提供生活方式干预与降糖药物治疗的个体化指导。

一、糖尿病健康教育

糖尿病健康教育是重要的基本治疗措施之一,被公认为是其他治疗成败的关键。糖尿病患者一旦确诊就应该及时接受糖尿病健康教育。良好的健康教育可以充分调动患者的主观能动性,积极配合治疗,有利于疾病控制达标、防止各种并发症的发生和发展,降低医疗资源消耗与经济负担,使患者与国家均受益。
健康教育的形式可以是教育课堂或个体化的饮食和运动治疗指导,就目前以患者为中心的医疗模式来看,后者的针对性更强。最好的糖尿病健康教育是通过专业医疗团队完成的,糖尿病健康教育团队的主要成员包括:执业医师、糖尿病健康教育护士、营养师、运动康复师,必要时还可以增加眼科、心血管病科、肾脏病科及心理科医师。通过定期开设教育课程,建立定期随访与评估系统,以确保所有患者都能接受相关知识的教育咨询并得到及时正确的指导。
糖尿病患者的健康教育内容包括:①应对患者耐心宣教,使其认识到糖尿病是终身疾病,治疗需要持之以恒;②糖尿病的基础知识:包括疾病的自然进程、临床表现与糖尿病的危害,包括糖尿病急性与慢性并发症,尤其是足部护理的重要性;③糖尿病个体化治疗目标,需要每位患者掌握饮食治疗的具体措施和运动治疗的具体要求,生活习惯应规律,戒烟与限酒,注意个人卫生,进行必要的预防接种以避免相关疾病等;④熟记降糖药物正确给药方式,学会胰岛素注射的程序和技术,按需要调整治疗方案;⑤自我血糖监测,掌握便携式血糖仪的正确使用方法、所测血糖结果的意义以及应采取的相应干预措施;⑥当发生紧急情况如:严重疾病、低血糖、应激及手术时的应对措施。以上的糖尿病健康教育应该长期进行以及随时随地进行,特别是当血糖控制较差需要调整治疗方案或因出现并发症需要进行胰岛素治疗时。

二、饮食控制

饮食控制是一项重要的基础治疗措施,是糖尿病及其并发症的预防、治疗、自我管理以及教育的重要组成部分,应严格并长期执行。对于1型糖尿病患者在适合的总能量、食物成分、规则餐次等基础上,配合胰岛素治疗有利于控制高血糖和反应性低血糖,而对于2型糖尿病患者,尤其是超重或肥胖者,饮食控制有利于减重,改善高血糖等代谢紊乱,同时可以减少降糖药物的使用剂量。
饮食控制以总能量控制为前提,因人而异,在总能量不变的情况下分配主要营养成分:①碳水化合物:膳食中碳水化合物所提供的能量应占总能量的50%~60%,需每日定时进餐,尽量保持碳水化合物均匀分配;②蛋白质:既往认为肾功能正常的糖尿病患者,蛋白质的摄入量应占供能比的10%~15%,若存在糖尿病肾病或蛋白尿的患者摄入量宜限制在0.8g/(kg·d),当肾小球滤过率出现下降时患者应实施低蛋白饮食,推荐摄入量为0.6g/(kg·d)。2015年ADA关于糖尿病临床诊疗指南提出新的见解,认为对于糖尿病肾病患者,不建议蛋白质摄入低于每日建议摄入量[0.8g/(kg·d)],因为这并不能改变血糖控制、心血管危险因素控制或肾小球滤过率下降的过程;③脂肪:膳食中由脂肪提供的能量不应超过饮食总能量的30%,单不饱和脂肪酸是较好的膳食脂肪来源,在总脂肪摄入中的供能比宜达到10%~20%,多不饱和脂肪酸摄入不宜超过总能量摄入的10%,饱和脂肪酸摄入量不应超过饮食总能量的7%,尽量减少反式脂肪酸摄入。另外,食物中胆固醇摄入量<300mg/天。除以上主要供能物质外,糖尿病患者容易缺乏B族维生素、维生素C、维生素D以及铬、锌、硒、镁、铁、锰等多种微量营养素,可根据营养评估结果适量补充。糖尿病患者还应提高膳食纤维的摄入,如:豆类、谷物类、水果、蔬菜。目前并不推荐糖尿病患者饮酒,若饮酒应计算酒精中所含的总能量。女性每天饮酒的酒精量不超过15g(15g酒精相当于:450ml啤酒、150ml葡萄酒或50ml低度白酒),男性不超过25g,每周不超过2次。合并高血压的糖尿病患者食盐摄入量限制在每天6g以内。

三、运动疗法

糖尿病患者应进行适当规律的运动,运动疗法需在医师指导下进行,运动前要进行必要的评估,特别是心、肺功能和运动功能的医学评估,运动项目要与患者的年龄、病情及并发症情况相适应,并定期评估,及时调整方案。当患者血糖控制显著不佳、反复低血糖、血糖波动较大、有糖尿病酮症酸中毒等急性代谢并发症、合并急性感染、增殖性视网膜病或合并严重肾病和心脑血管疾病等情况下禁忌运动,待病情控制稳定后方可逐步恢复运动,要做到循序渐进和长期坚持。
对于正在进行胰岛素治疗的1型糖尿病患者,机体常摇摆于相对胰岛素不足和胰岛素过多之间,若运动发生在胰岛素相对不足时可使肝糖原分解及糖异生增加,血糖升高,游离脂肪酸和酮体合成增加,对体内代谢产生不利影响,但运动如果发生在胰岛素相对过多时,使肌肉摄取和利用葡萄糖增加,肝糖原合成及糖异生降低,血糖降低,甚至诱发低血糖反应。因此,对于使用胰岛素的患者,运动应安排在餐后进行,且运动量不宜过大,持续时间不宜过长,运动前后切记要加强自我血糖监测,运动量大或激烈运动时,建议患者临时调整饮食及药物治疗方案,避免发生低血糖反应。
对于2型糖尿病患者,尤其是合并肥胖的患者,运动疗法就显得尤为重要。因为规律运动有利于减轻体重,增加外周组织胰岛素敏感性,改善血糖和脂代谢紊乱,从而有助于控制血糖,降低心、脑血管疾病及严重微血管病变的发生,提高患者的生活质量。《中国2型糖尿病防治指南》(2013版)指出成年糖尿病患者每周至少进行150分钟(如,每周运动5天,每次30分钟)中等强度的有氧运动,如:快走、打太极拳、骑车、乒乓球和羽毛球。若体力允许,也可进一步实施较强体育运动,如:舞蹈、有氧健身操、慢跑、游泳、骑车上坡等。若无禁忌,每周最好进行2次抗阻运动、锻炼肌肉力量和耐力,训练时阻力为轻或中度,联合进行抗阻运动和有氧运动可获得更大程度的代谢改善。另外,养成健康的生活习惯,培养活跃的生活方式,如增加日常身体活动、减少静坐时间等,将有益的体育运动融入日常生活中也至关重要。

四、血糖监测

血糖监测主要包括HbA lc的定期测定及自我血糖的监测。HbA lc是目前评价长期血糖控制的重要指标,也是指导调整治疗方案的重要实验室依据之一。由中华医学会内分泌学分会制定的《中国成人2型糖尿病HbA lc控制目标的专家共识》指出:糖尿病患者血糖控制目标应该遵循个体化原则,不主张笼统推荐糖尿病的HbA lc控制目标,而是根据病情分层和社会因素的差异建议相对安全、可行、科学、合理的HbA lc值,力争做到安全达标,具体分层控制目标见表1-9。建议治疗之初每3个月检测1次,一旦达到治疗目标可每6个月检查一次,但对于患有贫血和血红蛋白异常疾病的患者,HbA lc的检测结果是不可靠的,应以空腹和(或)餐后静脉血糖来评价血糖为准。每年还需进行1~2次全面评估,着重了解血脂及血压水平,以及心、肾、外周血管和神经、眼底情况,以便尽早发现糖尿病大血管及微血管并发症,给予相应的治疗。长期实践证明,长期良好的病情控制可延缓或预防并发症的发生。
表1-9 中国成人2型糖尿病HbA lc目标值建议
注:摘自《中国成人2型糖尿病HbA lc控制目标的专家共识》中华医学会内分泌学分会
自我监测血糖(self-monitoring of blood glucose,SMBG)指糖尿病患者在家中开展的血糖检测,一般采用便携式血糖仪进行毛细血管血糖测定,用于了解血糖的控制水平和波动情况,为糖尿病患者及医务人员提供一种动态数据,为调整药物剂量提供依据,也是减少低血糖风险的重要手段。开始SMBG前应由医务人员对糖尿病患者进行监测技术和方法进行指导,包括如何测血糖、何时监测、监测频率和如何记录监测结果。SMBG适用于所有糖尿病患者,但具体SMBG方案仍取决于病情、治疗的目标和方案。中华医学会糖尿病学分会制定的《中国血糖监测临床应用指南》提出,首先,血糖控制非常差或病情危重而住院治疗者应每天监测4~7次血糖,必要时增加凌晨12点及3点时的血糖监测,直到血糖得到控制;其次,若仅采用生活方式干预控制糖尿病的患者,可根据需要有目的地通过血糖监测了解饮食控制和运动对血糖的影响来调整饮食和运动;第三,仅使用口服降糖药患者可每周监测2~4次空腹或餐后血糖,或在就诊前1周内连续监测3天,每天监测7个点血糖(早餐前后、午餐前后、晚餐前后和睡前);最后,若使用胰岛素治疗的患者需根据胰岛素治疗方案进行相应的血糖监测,具体为:①使用基础胰岛素的患者应监测空腹血糖,根据空腹血糖调整睡前胰岛素的剂量;②使用预混胰岛素者应监测空腹和晚餐前血糖,根据空腹血糖调整晚餐前胰岛素剂量,根据晚餐前血糖调整早餐前胰岛素剂量;③使用餐时胰岛素者应监测餐后血糖或餐前血糖,并根据餐后血糖和下一餐前血糖调整上一餐前的胰岛素剂量。另外,出现低血糖症状或剧烈运动前后也应检测血糖。

五、药物治疗

饮食控制和运动治疗是控制糖尿病的基本措施,在饮食和运动不能使血糖控制达标时应及时采用降糖药物治疗。目前降糖药物主要分为3类:口服降糖药物,胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体激动剂和胰岛素及其类似物。
(一)口服降糖药物
1.二甲双胍
目前临床上使用的双胍类降糖药物主要是二甲双胍,属于胰岛素增敏剂范畴,主要机制是通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖,是作为2型糖尿病患者控制血糖的一线用药,可在餐中或餐后服用。大量的研究数据显示,二甲双胍可以使HbA lc下降1.0%~1.5%,并有助于减重,同时还可降低心血管事件及死亡的发生。二甲双胍的主要副作用为胃肠道反应,从小剂量开始并逐渐加量是减少不良反应的有效方法。二甲双胍禁用于肾功能不全、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。另外,由于双胍类药物并不直接促进胰岛素分泌,因此单独使用不会导致低血糖发生,但二甲双胍与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时可增加低血糖的发生风险。
2.磺脲类
磺脲类降糖药物属于胰岛素促泌剂,主要机制是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,增加体内的胰岛素水平而降低血糖。磺脲类药物的临床应用已有50多年历史。20世纪50年代,第一代磺脲类降糖药物应用于临床,主要包括甲苯磺丁脲和氯磺丙脲,但由于其对磺酰脲类受体亲和力低、脂溶性差、需口服较大剂量才能达到降血糖作用、易引起低血糖及其他不良反应,目前临床已较少使用。自1966年以来,第二代磺脲类药物先后被发现,并广泛使用至今,主要包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等。近年,在第二代磺脲类药物的基础上,相继研发出的许多新品种和新剂型,如每天一次的格列齐特缓释片、格列吡嗪控释片,既降低服用剂量又方便患者服用,使磺脲类药物在提高安全性、降低副作用等方面不断改进;第三代磺脲类药物的代表药物为格列美脲,它较第二代药物的特点是能改善早期时相胰岛素分泌、改善外周组织对胰岛素的敏感性、减少肝脏对葡萄糖的输出。使用磺脲类药物可使HbA lc降低1.0%~2.0%。由于属于促泌剂范畴,磺脲类药物如果使用不当可导致低血糖,特别是在老年患者和肝、肾功能不全者,也可能导致体重增加。
3.格列奈类
格列奈类为非磺脲类促泌剂,主要包括瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。本类药物主要通过刺激胰岛素的早期相分泌而降低餐后血糖。因此,需在餐前即刻服用,单独使用或与其他降糖药联合应用(磺脲类除外)可将HbA lc降低0.5%~1.5%。格列奈类药物的常见副作用是低血糖和体重增加,但低血糖的风险和程度较磺脲类降糖药物轻。格列奈类是唯一可以在肾功能不全的患者中使用的药物。
4.α-糖苷酶抑制剂
α-糖苷酶抑制剂主要机制是通过延缓碳水化合物在小肠上部的消化吸收而降低餐后血糖,可以使HbA lc降低约0.5%,并能使体重下降。因此,特别适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者。主要包括阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。α-糖苷酶抑制剂的常见副作用为胃肠道反应,如:腹胀、排气等。从小剂量开始逐渐加量是减少不良反应的有效方法。与二甲双胍相同,单独服用本类降糖药物通常不会发生低血糖,并可减少餐前反应性低血糖的风险。需要注意的是,使用α-糖苷酶抑制剂的患者一旦出现低血糖,治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜,而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果较差。
5.噻唑烷二酮类
噻唑烷二酮类主要机制是通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖,可使HbA lc下降1.0%~1.5%。主要包括罗格列酮和吡格列酮两大类。噻唑烷二酮类单独使用一般不导致低血糖,但与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时可增加低血糖发生的风险。噻唑烷二酮类的常见副作用为体重增加和水肿,且与骨折及心力衰竭的发生相关。因此,有心力衰竭、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍、严重骨质疏松以及有骨折病史的患者需禁用该类药物。
6.二肽基肽酶IV(Dipeptidyl Peptidase-4,DPP-4)抑制剂
相对于以上5种口服降糖药物,DPP-4抑制剂是较为年轻的药物。2006年10月,美国食品药品管理局宣布批准磷酸西格列汀片用于治疗2型糖尿病。从此DPP-4抑制剂登上糖尿病药物控制的舞台。目前在国内批准上市的药物有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀。DPP-4抑制剂主要机制是通过减少体内GLP-1的分解而增加GLP-1浓度并进而促进胰岛β细胞分泌胰岛素、抑制胰高糖素分泌,可使HbA lc降低约0.4%~0.9%。单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖发生的风险。在有肾功能不全的患者中使用DPP-4抑制剂时,应注意按照药物说明书适当减少药物剂量。但利格列汀与其他的DPP-4抑制剂通过肾脏代谢不同,主要经胆汁和肠道排泄,不经肝脏代谢,90%以原型排出。因此,存在肝肾功能异常时无需调整药物使用剂量。DPP-4抑制剂对减重无明显作用。
7.钠-葡萄糖协同转动蛋白2抑制剂
钠-葡萄糖协同转动蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制剂是新的一种口服降糖药物,主要通过抑制肾脏近端小管SGLT2,防止已滤过的葡萄糖在肾脏内重吸收,最后经由尿液排出,从而清除尿液中过量的葡萄糖,既通过增加尿糖以去除血液中多余的葡萄糖,达到控制高血糖的目的。SGLT2抑制剂不同于其他口服降糖药物在于它不依赖于胰岛素,可在2型糖尿病进展的不同阶段使用,其最常见的不良反应为泌尿生殖道感染。因此,不能用于中重度肾功能受损、终末期肾脏病或透析和膀胱癌患者。此外,也不建议用于1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒患者。目前该类药物还未在国内上市。
(二)胰高血糖素样肽-1受体激动剂
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂的主要机制是通过激动GLP-1受体而增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌,同时能延缓胃排空,通过抑制中枢来降低食欲。GLP-1受体激动剂可有效降低血糖,并能显著降低体重及改善血脂与血压。单独使用GLP-1受体激动剂一般不增加低血糖发生的风险。目前在国内上市的该类药物包括艾塞那肽和利拉鲁肽两种。GLP-1受体激动剂的常见副作用为胃肠道反应,如恶心、呕吐等,主要见于初始治疗时,副作用可随治疗时间延长逐渐减轻,从小剂量开始,逐步增加至有效剂量,可增加患者的用药依从性。
(三)胰岛素及其类似物
胰岛素是糖尿病药物治疗的重要手段之一,根据作用特点的差异,胰岛素又可分为速效胰岛素类似物(门冬胰岛素和赖脯胰岛素)、短效胰岛素(普通胰岛素和中性可溶性胰岛素)、中效胰岛素(低精蛋白锌胰岛素和珠蛋白锌胰岛素)、长效胰岛素(精蛋白锌胰岛素)及胰岛素类似物(甘精胰岛素和地特胰岛素),以及预混的胰岛素及胰岛素类似物。胰岛素类似物与人胰岛素相比,控制血糖的能力相似,但在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生风险方面胰岛素类似物优于人胰岛素。
1型糖尿病患者由于胰岛素的绝对缺乏,必须依赖胰岛素控制高血糖并降低糖尿病并发症的发生风险,且需终身胰岛素替代治疗。2型糖尿病患者在生活方式与口服降糖药物联合治疗的基础上,若血糖仍未达到控制目标(HbA lc>7.0%),可考虑开始口服降糖药物与胰岛素的联合治疗;新诊断2型糖尿病患者如血糖显著升高、有明显的高血糖症状、发生酮症或酮症酸中毒等均可先实施短期胰岛素强化治疗,一般维持2周至3个月,待血糖得到良好控制和症状得到显著缓解后再根据病情确定后续的治疗方案。
胰岛素治疗方案一般包括以下4类:①基础胰岛素的使用:包括中效人胰岛素与长效胰岛素类似物,联合口服降糖药物,起始剂量为0.1~0.2U/kg,根据空腹血糖水平,每3~5天调整1~4U直至空腹血糖达标;②预混胰岛素的使用:包括预混人胰岛素与预混胰岛素类似物,每日2次,起始剂量一般为0.4~0.6U/kg,按1∶1的比例在早餐和晚餐前注射,根据空腹血糖、早餐后血糖和晚餐前后血糖,每3~5天分别在早餐和晚餐前调整1~4U,直至血糖达标;③胰岛素强化治疗:若经以上2种胰岛素治疗方案血糖仍无法达标或反复出现低血糖反应时,可启动胰岛素强化治疗,包括3餐前注射速效/短效胰岛素+基础胰岛素,根据睡前及3餐前血糖水平每3~5天调整1~4U,直至血糖达标;④胰岛素泵持续胰岛素输注:是胰岛素强化治疗的一种形式,更接近人体生理性胰岛素分泌模式,更利于血糖控制,且低血糖发生风险小。仅可采用速效胰岛素类似物或短效胰岛素,每日胰岛素总量(U)=用泵前胰岛素用量(U)×(70%~100%),其中50%属于基础胰岛素用量,一般分3~6个时间段给予,另50%属于餐前胰岛素,通常分3等份于3餐前给予,根据每日监测血糖的结果和病情变化调整不同时间段的剂量。

六、手术治疗

肥胖不仅是2型糖尿病的危险因素,也是糖尿病的常见并发症,肥胖与2型糖尿病的发生呈显著正相关。虽然,肥胖合并2型糖尿病可以通过控制饮食、加强运动、药物治疗等非手术方式改善血糖及其他代谢相关指标。但这些传统措施对长期维持体内代谢平衡及减重效果往往并不理想。除此之外,一些降糖药物,如磺脲类、胰岛素、噻唑烷二酮类、格列奈类可能会使体重增加。目前,已有临床证据显示,手术治疗可明显改善肥胖合并2型糖尿病的血糖控制。因此,2009年ADA糖尿病治疗指南中已正式将减肥手术列为肥胖合并2型糖尿病的措施之一。
通过腹腔镜操作方式是最为常用且术后并发症较少的减肥手术方式。主要术式有3种:①腹腔镜袖状胃切除术(laparoscopic sleeve gastrectomy,LSG):需要切除约80%的胃,留下“袖管”样的长管状胃通道,限制食物摄取,去除胃部抗肠促胰素物质,目前认为,此手术是中重度肥胖伴2型糖尿病的首选术式;②胃旁路术(laparoscopic roux-en-y gastric bypass,RYGB):这一手术旷置了远端胃大部、十二指肠和部分空肠,既限制胃容量又减少营养吸收,使肠-胰岛轴功能恢复正常,该术式主要用于2型糖尿病病程相对较长、需要减重更多的患者;③腹腔镜下可调节胃束带术(laparoscopic adjustable gastric banding,LAGB):属限制性手术,将环形束带固定于胃体上部,形成近端胃小囊,并将出口直径限制在12mm,在束带近胃壁侧装有环形水囊,并与置于腹部皮下的注水装置相连,术后通过注水或放水调节出口内径,此种术式再手术率和复发率较高,目前应用已逐渐减少。
然而,手术毕竟是一种创伤较大治疗方式。因此,需严格把握好适应证。《中国2型糖尿病防治指南》(2013版)指出,减重手术治疗主要用于肥胖合并2型糖尿病,并符合下述条件的患者:①BMI≥32kg/m 2;②BMI 28~32kg/m 2,经口服降糖药物联合胰岛素治疗6个月,HbA lc≥7%;③年龄在18~60岁之间;④2型糖尿病病程≤5年;⑤胰岛自身抗体检测为阴性,C肽水平不低于0.3mg/L;⑥无腹部手术禁忌。除应严格掌握手术适应证外,防止术后并发症的发生也意义重大。减重手术术后并发症主要包括:吻合口瘘、出血、消化道梗阻、溃疡等。远期并发症还包括:内疝形成和营养缺乏等。手术疗效影响着患者术后的生活质量,减重手术并不能使所有患者均达到完全缓解。因此,期望有高质量的手术与药物治疗的随机对照研究,特别是以并发症为终点事件的前瞻性研究帮助临床医生进行治疗方案利弊的权衡。