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第七节 脑变性疾病与精神障碍
脑变性疾病是一组原因不明的慢性进行性损害神经组织的中枢神经系统疾病。常见以下几类疾病：①大脑皮质变性：阿尔茨海默病、额颞叶痴呆等；②基底节与脑干变性疾病：帕金森病、肝豆状核变性、Huntington病、进行性核上性麻痹、纹状体-黑质变性等；③脊髓与小脑变性疾病：橄榄体脑桥小脑萎缩、Friedreich共济失调等；④运动神经元变性疾病：肌萎缩侧索硬化症；⑤自主神经系统变性疾病：雷诺病、红斑性肢痛症。其中阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、肝豆状核变性易出现精神症状。这类疾病的共同病理特点是受累部位神经元的萎缩、死亡和星形胶质细胞增生，其临床表现与受累部位关系密切，如累及大脑皮层主要表现为痴呆，累及基底节锥体外系统可引起运动障碍，累及小脑可出现共济失调等，疾病进展到严重程度时也可出现多个系统损害的症状。本节以阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、肝豆状核变性为代表加以讨论。
一、阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD），是发生于老年和老年前期，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等，是老年性痴呆的常见类型。本病的发病率随年龄的增长呈逐渐增高趋势，病程5～10年，AD在精神病学中也是一个重要的疾病单元。
【原因与机制】
阿尔茨海默病的病因及发病机制较为复杂，至今并不十分明确。其病理学特征包括老年斑、神经原纤维缠结、海马锥体细胞颗粒样变性和神经元缺失。有关其发病机制的假说包括分子遗传学假说、胆碱能假说、自由基假说、β-淀粉样蛋白变性假说、Tau蛋白假说和重金属中毒假说等。流行病学研究发现AD还与一些危险因素有关，包括女性雌激素水平降低、高同型半胱氨酸、血管因素、心理社会因素等。
阿尔茨海默病患者的精神症状与大脑皮质的神经元变性有关。AD患者存在大脑半球皮质萎缩、脑沟加深、变宽、脑回萎缩、脑室扩大、神经元大量减少，其中以前额叶、颞叶及顶叶萎缩最为常见也更加明显。镜下病理可见老年斑、神经原纤维缠结和海马锥体细胞颗粒空泡变性。另有研究认为，神经元变性或功能丧失可通过影响神经递质或调质系统的化学信息转导引发精神症状。另外，临床还常见疾病导致患者的生活质量下降、人际关系不良可继发焦虑抑郁情绪、人格改变等精神心理问题。
【临床特征】
1.精神症状
AD的精神症状可贯穿疾病的始终。早期可见焦虑、抑郁、个性改变或部分精神病性症状，中晚期则可见精神病性症状及痴呆症状，“进行性加重的痴呆”为其主要特征。①认知功能障碍：以记忆障碍最常见，以近记忆障碍为主，远期记忆力损害相对较轻，而对年代久远的事情的记忆相对清楚，重者可有虚构和错构；学习新事物困难，语言功能逐渐受损，计算困难、执行功能下降等，时间、地点定向错误。严重者生活完全不能自理，进入痴呆状态。②精神病性症状：多见于中晚期，可见妄想、幻觉及行为症状。妄想常多表现为被害妄想、嫉妒妄想，常因找不到自己放置的东西，而怀疑被人偷窃；行为症状中以收藏行为为特征，表现为乱拿他人之物，捡破烂等。③人格改变：人格改变症状在疾病的早期即可出现，表现为自私、固执、易与人冲突，随病情进展可见兴趣减退，对亲人冷漠，活动减少，孤独，缺乏主动性。④焦虑抑郁状态：多出现于疾病的早期，程度一般较轻，可与记忆力减退和社会功能减退有关，也有的患者表现为情绪不稳、易激惹等。另外，睡眠障碍也较常见，可见于AD的各个阶段，主要表现为白天打盹、夜间失眠，即所谓的“日落综合征”。部分患者可在失眠、感染等情况下合并谵妄症状。
2.AD躯体症状
AD早期可无任何躯体或神经系统症状。中晚期则可见失用、失认等症状，在疾病晚期可出现大小便失禁、肌张力增高、肢体屈曲等运动功能障碍，最终继发褥疮、肺炎、骨折、全身性衰竭等而死亡。
3.辅助检查
神经影像学检查对AD的诊断与鉴别诊断具有实际意义，但早期可无明显异常。CT检查可见脑萎缩、脑室扩大；头颅MRI可显示：双侧颞叶、海马萎缩。脑电图主要表现为波幅降低及α节律减慢，晚期可出现弥漫性慢波，结合神经心理学、脑脊液检查的变化，有利于诊断。
【诊断与治疗】
1.诊断
AD的临床诊断主要依据其临床表现、辅助检查及神经心理检查，最终确诊有赖于病理学检测。确诊前必须排除其他疾病引起的痴呆，在鉴别诊断中意义重大。
2.治疗
AD目前尚无有效的治疗方法。现行的治疗手段主要包括生活护理、药物治疗和非药物治疗三个方面，其中非药物治疗如职业训练、音乐治疗及群体治疗等更为重要。药物治疗主要包括以下几个方面：
（1）改善认知功能：
胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐（donepezil）、加兰他敏（galantamin）、石杉碱甲等，其中多奈哌齐临床证据最充分；N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，如美金刚（memantine）等。另外尚有其他促进脑代谢的药物等。
（2）精神症状的治疗：
针对抑郁、焦虑、睡眠障碍可给予抗抑郁药物、抗焦虑药物，常用的抗抑郁药物主要是5-HT再摄取抑制剂，如西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林及其他抗抑郁药物如文拉法辛等，对伴有神经疼痛的患者可选用度洛西汀；苯二氮 
类药物能控制痴呆患者的行为问题，但可引起跌倒、意识混浊及药物依赖等，使用时需谨慎。三环类抗抑郁药物因其抗胆碱能副作用可加重认知功能的损害，因此要慎用。针对激越、幻觉、妄想等精神症状可选择抗精神病药物，一般以非典型抗精神病药物为首选，如利培酮、喹硫平、奥氮平等，这类药物使用的原则是：低剂量起始，缓慢加量，加量时间间隔稍长，尽量使用最小有效剂量，注意药物之间的相互作用。
类药物能控制痴呆患者的行为问题，但可引起跌倒、意识混浊及药物依赖等，使用时需谨慎。三环类抗抑郁药物因其抗胆碱能副作用可加重认知功能的损害，因此要慎用。针对激越、幻觉、妄想等精神症状可选择抗精神病药物，一般以非典型抗精神病药物为首选，如利培酮、喹硫平、奥氮平等，这类药物使用的原则是：低剂量起始，缓慢加量，加量时间间隔稍长，尽量使用最小有效剂量，注意药物之间的相互作用。
（3）支持治疗：
AD的支持治疗和生活护理十分重要，需预防并及时处理肺部感染、营养不良、泌尿系统感染、褥疮等并发症。
【会诊实践】
AD属脑变性病中最常见的类型，因精神症状突出，常首诊于精神科。典型的AD以进行性智力减退为特征，临床诊断一般不难，但诊断AD需要排除其他原因导致的痴呆，因此排除其他疾病是本节临床实践的重点。
案例1-26 阿尔茨海默病&多发性脑梗死性痴呆？
【病历摘要】
入院记录：患者，女，55岁。以“焦虑、心烦、记忆减退1年”为主诉入院。1年前无诱因出现心烦，急躁，坐立不安，全身出虚汗，当地医院按“焦虑症”服黛力新（1片，bid）1个月后焦虑症状好转，但记忆力减退症状仍存在，曾有家门口迷路现象。半年前再次加重，迟钝，不会写自己的名字。3个月前再度加重，刷牙时不知道挤牙膏，分不清筷子和勺子，洗澡的时候不知道洗头发等，日常生活需要家人的帮助，间断焦虑、烦躁，家属要求住院，门诊以“早老年痴呆”收入精神科病房。既往史及个人史：10年前曾在当地医院行“子宫切除术”，病前性格：内倾。家族史：其母有老年痴呆史，已故。入院查体：T 36.2℃，P 86次/分，R 22次/分，BP 136/82mmHg。发育正常，营养良好，体型匀称，神志清晰，体位自主，面容与表情安静，皮肤、巩膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，心肺听诊无明显异常，腹软，肝脾肋下未触及，无压痛、反跳痛，生理反射存在，指鼻试验（+），轮替试验（+）。精神检查：意识清楚，接触谈话合作，情绪较稳定，思维迟缓，反应迟钝，记忆力下降，近事记忆障碍，空间、时间、地点差，理解差，计算、常识差，意志活动减退，自知力缺如。辅助检查暂无。入院诊断：老年期痴呆。
住院及会诊经过
入院前三天病程：入院后完善相关辅助检查，心电图、血常规、肝肾功能、血脂、甲状腺功能、性激素六项、传染病无明显异常，头颅MRI+MRA回示：①轻度脑萎缩；②头颅MRA提示脑动脉硬化改变。因患者焦虑情绪明显，主任医师会诊后考虑诊断为“老年期痴呆伴焦虑情绪？”，指示给予黛力新（氟哌噻吨美利曲辛片）、艾地苯醌、奥拉西坦等药物治疗，请神经内科会诊，协助诊断。
神经内科会诊记录：第9天，思维较迟缓，语言表达困难明显，家属反映患者多次在家门口迷路。神经内科会诊后认为，患者既往无高血压、糖尿病史，脑血管硬化症状不明显，无灶性梗死征，不符合多发性脑梗死性痴呆的特征，痴呆出现的年龄早，进展快，可诊断阿尔茨海默病。
出院小结：第24天，焦虑情绪较前稍有好转，情感稍淡漠，在家属的强化训练下可独立刷牙，家属要求出院，出院诊断：阿尔茨海默病。嘱加强生活护理，强化行为训练。
门诊随访记录：出院半年后随访，病情明显加重，表情迷茫，记忆力显著下降，不知饥饱，不会穿衣服，生活不能自理，有时盲目在家不停地翻东西，有时把东西都扔出去，需专人看护，偶有虚构、错构，但走路可。随访诊断：阿尔茨海默病。
【会诊评析】
1.本例的特点
本例有如下临床特征：①老年前期女性，慢性起病；②进行性记忆力减退；③间断焦虑、心烦，黛力新治疗后情绪症状有缓解；④精神检查存在痴呆症状群；⑤有AD家族史。综合以上特征，临床诊断AD成立。
2.多发性脑梗死性痴呆与AD的鉴别
多发性脑梗死性痴呆（MID）与AD的鉴别主要有以下几点：①MID多有高血压病史，以急性或亚急性起病，病程呈阶梯状进展为特征；AD则以缓慢起病，进行性加重为特征。②MID早期以神经衰弱样症状群为主，其记忆障碍进展较慢，人格改变多见于后期；AD早期则可见记忆障碍、情绪障碍、精神病性症状、人格改变等症状。③MID具有以记忆障碍为主的局限性；AD则见全面的痴呆症状。④MID早期可见神经系统症状和体征，如失语、失用、偏瘫、病理反射等；AD早期则无明显体征，其神经系统损害多出现于晚期。⑤MID的CT或MRI检查可见多发性脑梗死、多发性腔隙性梗死和软化灶；AD则见弥漫性脑皮质萎缩。以上是临床特征的区别。真正的鉴别诊断仍以病理为准。有时两者也可混合存在，增加了鉴别诊断的难度。本例神经内科会诊时提出查MRA等检查以排除多发性脑梗死性痴呆也十分必要。
3.经验与教训
AD是神经系统的变性病，由于精神症状常出现于早期，首诊于精神科者并不少见。本例最早期因焦虑症状就诊，服用黛力新后情绪虽好转，但其记忆力、理解力、辨别力明显下降，1年左右即出现个人生活不能自理的症状符合AD的临床特征。因而本例当地医院诊断的“焦虑症”不成立。
案例1-27 多发性脑梗死性痴呆&谵妄
【病历摘要】
入院记录：患者，男，66岁，退休干部。以“记忆力差10余年，好迷路3年，间断胡言乱语1年，加重3天”为主诉入院。患者原系机关干部，10年前退休后渐见记忆力减退，言语啰唆，有时词不达意。近3年来，记忆力下降更加明显，有时迷路，有时叫错家人的名字或穿错衣服，个人生活不能料理。近1年来，间断发迷，有时说神道鬼，有时骂人，有时恐惧，称看到小偷进了房间等，多发生于夜间，家人认为是“梦语”，有时白天也胡说，历时1～2天可自行缓解。曾在当地查头颅CT示“脑萎缩”，口服多奈哌齐5mg/d治疗效果不好。3天前突然加重，昼夜不眠，高声喊叫，谩骂家人，门诊按“老年期痴呆？”收入精神科。既往史：有高血压、糖尿病病史20余年（具体用药及剂量不详）。家族中母亲有高血压病史，脑卒中后病故。查体：T 36.4℃，P 112次/分，R 20次/分，BP 154/90mmHg。神志欠清晰，营养发育正常，皮肤、巩膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，自主体位，查体欠合作。心肺听诊无明显异常，腹软，无压痛、反跳痛，生理反射存在，病理反射未引出。精神检查：意识模糊，思维混乱，行为躁动，存在记忆力减退、中-重度痴呆症状，无内省力。诊断：①多发性脑梗死性痴呆？②老年期痴呆待排；③高血压；④糖尿病。
住院及会诊经过
入院前三天病程：入院后表现意识模糊，行为紊乱，服喹硫平50mg入睡5个小时左右，次日无法接触交谈，高声喊叫。查血常规、尿常规、心电图结果正常，血清低密度脂蛋白胆固醇4.04mmol/L↑。主任医师查房后认为，患者病史中存在幻视，目前以不协调性精神运动性兴奋症状为主，诊断为“谵妄状态”，指示增加喹硫平用量，控制精神症状，请神经内科会诊，进一步明确诊断。
神经内科会诊：住院第3天，喹硫平加至100mg/d，行为仍较紊乱。第7天，头颅MRA结果正常，颈动脉超声示，右颈内动脉管腔直径狭窄（50%～70%），左侧管腔直径狭窄大于70%；MRI示：双侧皮质及皮层下多发性腔隙性脑梗死；双侧皮质萎缩。请神经内科会诊后考虑诊断“多发性脑梗死性痴呆”，建议给予神经营养因子、降压、降脂、抗血小板凝集等药物对症治疗。
出院小结：住院3周后，未见精神症状波动。记忆力、计算力仍较差，但能品评政治形势、近期新闻等，家属要求出院。出院诊断：①多发性脑梗死性痴呆伴谵妄；②高血压；③糖尿病。嘱出院后继续降压、降脂、抗血小板凝集等治疗。
精神科随访记录：出院2个月后电话随访，家属反映其记忆力仍差，行走仍不稳，个人生活不能完全自理，需要家属督促。随访诊断：多发性脑梗死性痴呆。
【会诊评析】
1.本例的特点
本例有如下临床特征：①老年男性，有高血压、糖尿病史20余年，有记忆力减退10余年，近3年加重并有迷路现象，提示已有明显的认知功能损害；②间断出现幻视、说神道鬼，提示为谵妄症状；③入院后精神检查发现存在痴呆（中度）及谵妄症状；④MRI提示存在多发性腔隙性脑梗死及皮层萎缩。综上，本例符合多发性腔隙性脑梗死性痴呆的临床特征。
2.痴呆合并谵妄
老年期谵妄病因很多，包括躯体疾病、脑器质性疾病、精神创伤及药物中毒和药物不良反应等，失眠、感觉阻断、过度感觉刺激、环境心理变化等常易诱发或加剧谵妄。一般认为谵妄是短期的脑功能损害症状群，历时1～2天者居多，但在脑器质性损害基础上合并谵妄者，持续时间较长，可达1周至2个月。文献报道，与躯体疾病引起的谵妄相比，痴呆合并谵妄时间长，病情重，且复发频率高，可无明显诱因即发生谵妄。另外，与临床研究一致的是，本例近1年来谵妄症状反复出现，提示患者的多发性脑梗死性痴呆已进入中晚期，是病情加重的标志。
3.经验与教训
痴呆是慢性脑病的症状群，谵妄属急性脑病综合征，两者临床表现不同，处置原则也有别，当两者合并存在时会给医生的分析判断带来困难，需要临床医生的综合分析与判断。
二、额颞叶痴呆
额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）是一组与额颞叶变性有关的非阿尔茨海默病痴呆综合征，其临床表现和病理学特征均具有明显的异质性。通常包括两大类，以人格和行为改变为主要特征的行为异常型FTD（behavioural-variant FTD，bvFTD）和以语言功能隐匿性下降为主要特征的原发性进行性失语（PPA），后者又可以分为进行性非流利性失语（PNFA）和语义性痴呆（SD）。FTD发病年龄在45～70岁，绝大部分患者在65岁以前发病，无明显性别差异。起病隐匿，进展缓慢。40%的bvFTD患者有家族史，而SD患者的家族史罕见。临床上以明显的人格、行为改变和语言障碍为特征，可以合并帕金森综合征和运动神经元病症状。
【原因与机制】
额颞叶痴呆的病因及发病机制较为复杂，至今尚不清楚。近来的研究显示，本病与遗传因素密切相关，也有学者发现在不具有Pick小体的FTD患者的颞叶中，乙酰胆碱受体的数量明显减少。有研究提示FTD患者可能存在颞叶及额叶皮层5-羟色胺、多巴胺系统功能低下。
额颞叶痴呆伴发精神症状的原因可能与以下因素有关：①额叶、颞叶、杏仁核、海马灰质和白质受累，神经元数目减少，神经元呈不同程度的变性及萎缩导致记忆、精神、行为症状的出现；②额、颞叶5-羟色胺能递质减少，多巴胺释放下降，乙酰胆碱受体的数量明显减少，导致焦虑抑郁、睡眠等精神症状的出现。
【临床特征】
1.精神症状
额颞叶痴呆以明显的人格、行为改变及认知障碍为临床特征。①人格、行为改变：患者常在疾病的早期即出现人格和情感改变，表现为固执、冲动、易激惹、暴怒、判断理解力差、情感淡漠和抑郁等；后期逐渐出现行为异常，无自知力，无进取心、说谎、举止不当、嗜酒、无礼貌、好恶作剧和冲动行为等。②认知功能障碍：额颞叶痴呆较阿尔茨海默病的记忆力损害轻，其空间定向力保存较好，但行为、语言能力和判断力存在明显障碍，患者表现为不能思考、言语减少，刻板语言及模仿语言，词汇贫乏，甚至缄默，疾病晚期患者可出现妄想和感知觉障碍等精神症状。
2.Kluver-Bucy综合征
部分额颞叶痴呆的患者可出现Kluver-Bucy综合征，其特征为视觉失认、口部探索、饮食习惯改变、对视觉刺激过度注意、平静淡漠、性欲增强等，伴健忘、失语或言语少，词汇贫乏，不能思考，刻板，模仿语言以至缄默。
3.辅助检查
影像学检查可见CT或MRI显示：额叶或（和）前颞叶萎缩，脑沟增宽，脑回变窄，侧脑室额角扩大，额叶及前颞极皮层变薄，多呈双侧不对称性。神经心理学检查可有助于诊断。
【诊断与治疗】
1.诊断
根据中老年患者出现的人格改变、言语障碍和行为异常，呈缓慢性进展，病程较长，甚至长达10年以上，可有家族史，人格、行为改变较认知障碍明显，导致社会功能受损等临床特征，结合神经影像学显示额颞叶萎缩，皮质受累严重，侧脑室前角、颞角呈轻至中度扩大，排除谵妄期间发生的损害及精神疾病即可作出诊断。确定诊断以镜下见萎缩脑叶皮质神经元数目明显减少，残存神经元变性，胶质细胞增生，但无Pick小体等为依据。
2.治疗
本病目前尚无有效的治疗方法，以对症治疗为主。对于好动、易激惹、有攻击性行为的患者可给予小剂量的抗精神病药物。晚期患者主要是防止泌尿系统感染、呼吸道感染、褥疮等并发症，加强生活及行为的护理。
【会诊实践】
案例1-28 额颞叶痴呆&躁狂症？
【门诊病历摘要】
门诊记录：患者，男，52岁。其女儿反映，2年前患者开始迷恋一青年女性，常因感情纠葛与妻争执，之后渐见急躁易怒，言语夸大或偏激，因工作不能胜任，被调离原主要领导岗位，任某县“科技副县长”。1年前，周围同志反映其待人过分热情，言语夸大，如见人即主动上前打招呼，并握手说：“以后请到我家去作客”，并俯耳低语，称“家里有的是大中华、万宝路，都是别人送的……”，公开场合讲话时空话多、大话多，言语累赘，不顾及周围人。当时家人认为系“受了精神刺激”未重视。近1个月来症状加重，见人即打招呼，有时不熟悉的人也承诺要赠送好烟好酒，不能完成日常应酬性工作，夜眠差，被单位同志送回家中。曾就诊于某专科医院，经查脑电图、心电图、头颅CT及MRI等结果正常，按“躁狂症”给予奥氮平10mg/d治疗1个月，效果不好，转来我院神经内科门诊。既往史、个人史及家族史无特殊，否认有酒依赖、物质滥用史。查体：生命体征稳定，心肺听诊未见明显异常，神经系统检查：全身肌力、肌张力正常，生理反射存在，病理反射未引出。门诊诊断：精神障碍查因，建议转精神科。
第一次精神科门诊会诊记录：其妻称患者近2～3年与一年轻女性有染，为该女性花钱无数，对家庭及工作极不负责，好夸大、撒谎，与过去判若两人。近1年来，夫妻因感情纠葛，互不来往。精神检查：意识清，兴奋话多，存在病理性赘述，注意力不集中。有夸大观念，自称有“改革的头脑”；言行幼稚诙谐，如问及和某女性的感情时，大笑称“她爱描眉，染红指甲……爱吃我的烩面……”。简易痴呆量表提示存在中度痴呆症状。头颅MRI示：前额、颞叶萎缩，颞叶明显。其女儿补充以下病史：患者既往行为检点，两三年前迷恋一平常女子，行为异常，曾有一次“偷窃”（购物时突然抓一把别人的零用钱撒腿就跑），行为与其既往习惯或身份极不相称。主任医师认为，患者以个性、行为症状为主，智力进行性减退，结合MRI结果，诊断：额颞叶痴呆，指示对症治疗。
精神科随访记录：患者确诊后，被送至北京某大医院神经内科住院治疗2个月，经脑活素、神经节苷脂及多奈哌齐等治疗，无明显进展，改为在家口服多奈哌齐等药物治疗效果不好。1年后，病情逐步加重，目前个人生活都需要有人指导，行为仍幼稚，贪食，有时公开接近异性。随访诊断：额颞叶痴呆（中期）。
【会诊评析】
1.本例的特点
本例有如下临床特征：①中年男性，缓慢起病，以行为幼稚，言语夸大为主要临床特征，曾被误诊为躁狂症。②存在人格改变，思维散漫，行为夸大、幼稚，情感反应不适切等精神症状；存在认知功能损害症状，如近事记忆减退，言语无条理及逻辑性；可见行为脱抑制症状，如不合常理的“性行为”和“偷窃”。③虽有夸大、行为轻率，但未见既往抑郁及阶段性发病的特征。④随访观察发现，其认知功能及社会功能进行性减退。⑤头颅MRI检查发现前额、颞叶萎缩，颞叶明显。根据以上特征，诊断“额颞叶痴呆”可以成立。
2.本例与躁狂症的鉴别
本例的精神症状以兴奋、话多、夸大、行为轻率为主，与双相障碍躁狂症的临床特征十分相似，曾被专科医院误诊为躁狂症，但仔细推敲可根据以下临床特征进行鉴别。①躁狂症属双相障碍的一个亚型，其病程特征为阶段性发病，缓解期正常，而本例为持续性病程，并有逐步加重趋势。②本例夸大症状与躁狂症不同，其行为有愚蠢、幼稚的特征，有“追逐异性”等性行为脱抑制症状；而躁狂症患者夸大观念的逻辑性相对合理。③本例存在思维混乱、病理性赘述；躁狂症则以思维敏捷为特征。④本例存在进行性痴呆症状，躁狂症一般无认知功能减退。⑤本例1年后随访时个人生活能力基本不能自理，验证“额颞叶痴呆”的临床诊断。
3.经验与教训
本例因早期症状及体征不明显，特别是以行为症状为首发，智力减退症状出现较晚，因此曾被误诊为躁狂症，但其女儿对病史的补充较好的丰富了临床诊断依据，可见选准知情家属，收集病史信息也是临床医生应掌握的技巧。
三、肝豆状核变性与精神障碍
肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）又称Wilson病，是铜代谢障碍导致基底节变性和肝功能受损的常染色体隐性遗传性疾病。主要的病理改变以豆状核变性及肝硬化为基本特征，临床上表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化、角膜色素环、肾功能损害及精神症状等。20%的患者以精神障碍为首发症状而就诊，其精神症状复杂多样，易被临床工作者误诊。
【病因及机制】
本病为常染色体隐性单基因遗传性铜代谢障碍疾病，有明显的家族遗传倾向，绝大多数为同胞一代发病或隔代遗传。目前研究发现其基因突变位点位于ATP酶功能区，有多种突变型，基因突变导致ATP酶功能减弱或消失，以致血清铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CP）合成水平降低及胆道排铜障碍，过量的铜聚集造成肝细胞坏死，进入血液后在脑、肾、角膜等肝外组织处沉积，引起进行性加重的肝硬化、肾损害及角膜色素环（Kayser-Fleischerring，K-F环）、锥体外系症状、精神症状等，但其缺陷的基因是控制基因或是结构基因尚不确定。
Wilson病伴发精神症状的发病机制：①本病的病理变化可见壳核、苍白球、尾状核、大脑皮层受累，病理切片可见壳核及尾状核神经细胞减少或变性，继而发生退行性变，产生神经精神症状；②大量的肝细胞坏死可因肝损害的合并症诱发精神症状。
【临床特征】
1.精神症状
Wilson病常见以下几个方面的精神症状：①精神病性症状：可出现持续存在的幻听、被控制感、被害妄想、情感不协调等表现，与精神分裂症十分相似，其自知力也可丧失，晚期也可见言语紊乱、夸大，也可见行为幼稚、迟钝、冲动毁物及本能活动异常；②情绪症状：在疾病的早期情绪低落、抑郁焦虑，中晚期可见情绪不稳、易激动，无故哭笑及情感失禁症状，也可见欣快，情感淡漠、表情痴愚等；③认知功能障碍：早期可出现注意力不集中，记忆力减退，计算困难等，晚期可见思维黏滞及痴呆样症状群等。
2.躯体症状
Wilson病常见的躯体症状为：①肝脏症状：主要表现为非特异性慢性肝病症状，如食欲缺乏、无力、倦怠、肝区疼痛、脾大、腹水、食管静脉曲张破裂出血及肝性脑病等；②眼部损害：K-F环是该病最主要的特征；③其他：皮肤色素沉着、肾性糖尿、氨基酸尿、蛋白尿等，骨质疏松、骨及软骨变性等。
3.神经系统症状
主要是锥体外系症状，表现如手足徐动样及肢体舞蹈样动作、怪异表情、肌张力障碍、肌强直、静止性、姿势性或意向性震颤、运动迟缓、构音障碍、屈曲姿势、慌张步态、吞咽困难等。
4.辅助检查
诊断肝豆状核变性，需要以下辅助检查支持：①血清铜蓝蛋白及铜氧化酶活性显著降低。②血清铜降低，24小时尿铜含量显著增加，肝铜量显著增加。③可出现不同程度的肝肾功能异常。④影像学检测：CT可见双侧豆状核低密度灶，大脑皮层萎缩，MRI显示T 1低信号，T 2高信号；骨关节X线可见骨质疏松、骨软化或骨关节炎等。
【诊断与治疗】
1.诊断
本病主要临床诊断依据有4条标准：①肝病史、肝病征及锥体外系表现；②血清铜蓝蛋白、血清铜及铜氧化酶活性降低或（和）24小时尿铜含量、肝铜量增加；③角膜K-F环；④阳性家族史。如果符合①、②、③或①、②、④可确诊Wilson病，符合①、③、④为很可能为典型Wilson病，符合②、③、④为很可能为无症状Wilson病，如具有4条中的2条则可能为Wilson病。
2.治疗
以治疗原发疾病，早期治疗为主要原则，给予低铜饮食，使用增加铜排出及减少铜吸收的药物，包括D-青霉胺、二巯丙醇、二巯丁二酸、二巯丙磺酸、依地酸钙钠、曲恩汀及锌制剂等。需要特别提示，服用D青霉胺期间不能哺乳。
对于Wilson病伴发精神病性症状时可选择锥体外系不良反应发生率低的抗精神病药物，如喹硫平、奥氮平、利培酮等，抑郁症状可给予抗抑郁药物，如SSRIs等，一般主张低剂量用药，可根据个体情况逐渐加量；针对认知功能减退症状者尚无有效的药物。
【会诊实践】
案例1-29 肝豆状核变性伴精神障碍&产后抑郁
【病历摘要】
入院记录：患者，女，30岁。以“情绪低落、失眠1个月，言语行为紊乱5天”为主诉入院。1个月前渐见情绪低落，易怒，对事情无兴趣，经常哭泣，容易胡思乱想，吃不下饭，不想说话，夜间睡不着觉，未引起重视。5天前剖宫产后出现敏感多疑，感到婆家的人要害自己，在自己的饭里下毒要害死自己，感觉她们在议论自己，在说自己坏话，情绪不稳，容易冲动，发脾气，在众人面前脱掉衣服跑出房间，门诊以“产后抑郁症”收入我院精神科。既往史：患肝豆状核变性11年，平素口服D-青霉胺750mg/d治疗。孕期更换“青霉胺+曲恩汀”治疗，产前3个月在医生指导下已减量使用。5天前行剖宫产术，个人史、家族史无特殊。病前性格：急躁、细心、认真。体格检查：T 37.2℃，P 76次/分，R 19次/分，BP 108/60mmHg，双肺呼吸音清，无干、湿啰音，心肺听诊未见异常，肝脾肋下未及，神经系统检查：双上肢震颤，余未见明显异常。精神检查：意识清楚，接触交谈被动欠合作，定向力准确，存在言语性幻听、评论性幻听，关系妄想，被害妄想，注意力不集中，记忆力减退，情绪低落，欠稳定，情感反应不协调，意志活动减退，行为冲动，自知力缺如。入院诊断：①产后抑郁症；②肝豆状核变性；暂给予奥氮平等药物治疗。
住院及会诊经过
入院前三天病程：患者入院后夜眠、饮食略有好转。肝胆胰脾彩超示：肝实质弥漫回声改变。查血清铜蓝蛋白0.182g/L↓，24小时尿铜在正常范围内。肾功能基本正常。肝功能：总蛋白51.2g/L↓，白蛋白33.8g/L↓，球蛋白17.4g/L↓，前白蛋白137mg/L↓，胆碱酯酶2.3kU/L↓，α-岩藻糖苷酶58U/L↑，肌酸激酶322U/L↑，乳酸脱氢酶325U/L↑，余指标正常。头颅MRI示：①双侧额颞叶、双侧基底节、左侧顶叶、中脑及脑桥背侧多发异常信号（与2年前的头颅MRI片相比：双侧丘脑病变消失，脑桥病变有所增大，余变化不著）；②脑萎缩。第3天，主任医师查房，精神检查较前配合，意识清，仍有情绪低落，幻觉症状未再出现，被害妄想症状动摇，精神症状部分缓解。主任医师分析：患者既往有“肝豆状核变性”病史，产前1个月已有抑郁情绪，目前以精神病性症状为主，诊断考虑为“肝豆状核变性伴精神障碍”，同意使用小剂量奥氮平控制精神症状，另嘱恢复原剂量（孕前）“络合剂”，指示请神经内科、眼科会诊，进一步明确诊断。
神经内科眼科会诊记录：入院第4天，裂隙灯下查角膜K-F环阳性。神经内科、眼科会诊均同意诊断为“肝豆状核变性”。
出院记录：住院第10天，精神症状好转，幻觉妄想症状消失，仍有抑郁情绪，行为安静，治疗合作。饮食、夜眠显著好转。精神检查：意识清楚，接触较前主动，情感反应较前适切，能够体贴父母给自己看病不易，自述想念孩子。查体无明显异常，神经系统检查：右侧霍夫曼征可疑阳性，家属要求出院。出院诊断：肝豆状核变性伴精神障碍；嘱继续维持治疗，定期复诊。
【会诊评析】
1.本例的特点
本例有如下临床特征：①青年女性，既往肝豆状核变性多年；②产前1个月出现抑郁情绪，产后出现精神病性症状；③经抗精神病药治疗10天左右精神病性症状缓解；④查体：存在双上肢震颤、角膜K-F环；⑤头颅MRI：双侧额颞叶、双侧基底节、左侧顶叶、中脑及脑桥背侧多发异常信号，脑萎缩。根据以上临床特征，诊断为“肝豆状核变性伴精神障碍”，可排除产后抑郁症。
2.诊断与鉴别诊断
肝豆状核变性所致精神症状变化多样，早期可以情绪异常或个性变化为主，疾病进展过程中可有类精神分裂或类情感障碍的症状，常表现为焦虑、抑郁、情绪不稳、强制性哭笑、欣快或情感淡漠等，也可伴有行为迟滞、幼稚等表现；晚期则有智力减退症状，常伴锥体外系症状，如震颤、肌张力增高、共济失调等。产后抑郁症则以生产为诱因，属内源性抑郁的范畴。本例产前1个月出现抑郁症状，产后又出现精神病性症状，从临床表现上不符合抑郁症的临床特征，另外，从头颅MRI结果看本例脑器质性损害已存在，因此，不宜将功能性诊断放在首位。
3.肝豆状核变性患者孕期如何用药
Wilson病的减铜治疗，即使在孕期也要贯穿始终，任一时期贸然停药会引起肝衰竭。临床经验显示，孕期使用络合剂（青霉胺+曲恩汀）以及锌盐对胎儿和母亲均有益处，可降低孕期子代缺陷率。孕期锌盐的治疗剂量可保持不变，但络合剂应选择小剂量，特别是孕期的后3个月，有助于剖宫产的愈合。
4.经验与教训
本例因Wilson病明确，首先考虑诊断Wilson病伴精神障碍合理，但产后突然出现精神病性症状，尚需排除谵妄，根据意识清晰、精神病性症状持续存在2周左右，查体结果正常，可排除谵妄。