第四节　β受体拮抗剂

β受体拮抗剂（beta-receptor blockers，βRB）的发现和应用是现代临床药物领域中最重要的进展之一。本类药物具有抗高血压，降低心肌氧耗，增加冠状动脉血流，改善心室重塑，改善心功能和提高左心室射血分数，抗心律失常，预防再发室颤和心脏性猝死，降低血浆肾素和交感神经活性等作用，适用于不同程度的高血压、冠心病、心力衰竭、心律失常、肥厚型心肌病、主动脉夹层、二尖瓣脱垂综合征、晕厥等。

【β受体拮抗剂的禁忌证】

（1）支气管痉挛性哮喘。

（2）显著的心动过缓如病态窦房结综合征。

（3）P-R间期>0.24秒。

（4）Ⅱ度及以上房室传导阻滞（除非已安装起搏器）。

（5）急性心力衰竭伴明显体液潴留需大量利尿者。

（6）血流动力学不稳定，需静脉应用正性肌力药者。

（7）症状性低血压。

（8）严重的外周血管疾病。

【β受体拮抗剂的分类】

①按选择性，可分为选择性的β1受体拮抗剂和非选择性的β受体拮抗剂；②也可按是否具有内在拟交感活性（ISA）、膜稳定性（MSA）或组织亲和力（水溶性/脂溶性）不同分类。

【β受体拮抗剂的内在拟交感活性】

有些β受体拮抗剂与β受体结合后除能拮抗受体外，对β受体具有部分激动作用，称之为内在拟交感活性（intrinsic sympathomimetic activity，ISA）。ISA较强的药物在临床应用时，其抑制心肌收缩力、减慢心率和收缩支气管的作用一般较无ISA的药物为弱。

【β受体拮抗剂的不良反应】

不良反应常发生在治疗早期，但一般不妨碍长期用药。常见的不良反应如下：

（1）直立性低血压，一般在首剂或加量的24～48h内发生，注意首先停用不必要的扩血管剂。

（2）体液潴留（常发生于起始治疗3～5天内）和心力衰竭恶化。

（3）抑制心肌收缩力，引起心动过缓和传导阻滞。

（4）支气管痉挛及乏力。

（5）引起血脂代谢异常（TG升高和HDL-C降低），掩盖早期的低血糖症状。

（6）抑郁、疲乏、头痛、失眠、睡眠紊乱等。水溶性βRB此类反应较少。

（7）撤药综合征。长期治疗后突然停药可发生，表现为高血压、心律失常和心绞痛恶化。

（8）加重性功能障碍和末梢循环障碍，加重外周循环性疾病（雷诺现象）等。

【β受体拮抗剂的临床应用要点】

（1）如果在应用βRB降压时需加药，应优先考虑CCB，而不加用噻嗪类利尿剂，避免增加发生新发糖尿病的危险。亲脂性βRB容易透过血脑屏障，可发生与其相关的中枢神经系统不良反应，如多梦、幻觉、失眠、疲乏以及抑郁等症状。

（2）目前临床试验已证实可有效降低慢性心衰病死率的只有3种，即琥珀酸美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛。βRB的3种效应影响心衰预后：脂溶性（越高，保护性越强）；内在拟交感活性（无，效果更好）；选择性（越高，越好）。

（3）任何β受体拮抗剂对β受体亚型的选择性作用都会随着药物剂量的增加而逐渐降低，直至消失。剂量依赖的失选择性也是β受体拮抗剂的一个不可忽视的特性。

（4）βRB治疗心力衰竭应从极小剂量开始，逐步加至靶剂量，避免突然停药引起反跳现象——“撤药综合征”（长期应用拮抗剂可使相应受体数目升高，产生受体向上调节所致）。减量应缓慢，每2～4天减量1次，2周内减完。β受体拮抗剂的治疗应个体化。一般以用药后清晨静息心率55～60次/分为达标剂量（靶剂量）或最大耐受量。

（5）βRB治疗心力衰竭起效时间较长，可能需要2～3个月。起始治疗前患者需无明显液体潴留，体重恒定（干体重），利尿剂已维持在合适剂量。在一天不同时间服用βRB和ACEI可以减少发生低血压的危险。NYHA Ⅳ级心力衰竭患者需待病情稳定（4天内未静脉用药、已无液体潴留并体重恒定）后，在严密监护下由专科医师指导应用。

（6）以下情况首选：βRB对于快速型心律失常（如窦性心动过速、房颤）、冠心病、心力衰竭合并高血压患者；交感神经活性增高患者（高血压发病早期伴心率增快者，社会心理应激者，焦虑等精神压力增加者，围术期高血压，高循环动力状态如甲亢、高原生活者）；不能耐受ACEI/ARB的年轻高血压患者。

（7）2013年美国《ACCF/AHA STEMI治疗指南》、2014年《AHA/ACC非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）治疗指南》均推荐，只要无心力衰竭、低心排量状态、心源性休克风险增高或其他禁忌证，推荐入院24h内尽早使用β受体拮抗剂（Ⅰ类推荐）。对心绞痛发作频繁、心动过速、血压较高的患者，可先采用静脉β受体拮抗剂（美托洛尔、艾司洛尔等），以尽快控制血压、心率，缓解心绞痛发作（Ⅱa类推荐）。

常用药物

1.美托洛尔（倍他乐克）　Metoprolol

【作用特点】

脂溶性、高选择性β1受体拮抗剂（β1∶β2=20∶1），无 ISA 和 MSA，半衰期 2～6h。高血压患者服药后收缩压可较快下降，但舒张压下降最大的幅度往往需要数周时间。剂量需个体化，在增加剂量过程中密切观察患者症状变化。缓释剂型采用先进的多单位微囊缓释系统，24h平稳释放，可以掰开，但不能咀嚼或压碎。

【剂型规格】

普通剂型（酒石酸美托洛尔）：25mg，50mg×20片；缓释剂型（琥珀酸美托洛尔）：47.5mg，95mg×7片；针剂：5mg/支。（可参阅本章第十二节）

Sig：

（1）普通片剂：

①心力衰竭：起始剂量6.25mg，bid～tid；靶剂量 50mg，tid；②高血压：25～100mg，bid，最大剂量200mg/d。

（2）缓释片剂：

①高血压：47.5～95mg，qd；②心绞痛：95～190mg，qd，国外可用至最大剂量400mg/d；③心功能Ⅱ级的稳定型心衰：起始剂量23.75mg，qd；2周后剂量可增至 47.5mg，qd；以后可每 2周加倍，靶剂量190mg，qd；④心功能Ⅲ-Ⅳ级的稳定型心衰：起始剂量11.875mg，qd。

（3）针剂：

首剂2.5～5mg（溶于生理盐水后缓慢静脉注射至少5min），最多5mg/次，必要时每5分钟重复一次，最大剂量10mg（极少数情况下可用15mg）。

2.比索洛尔（康忻、博苏、苏莱乐）　Bisoprolol

【作用特点】

长效，水、脂双溶性，目前国内选择性最高的 βRB（β1∶β2=75∶1），无 ISA 和 MSA，无明显负性肌力作用，半衰期10～12h。通常在2周后达到最大抗高血压效应，注意个体化治疗。不影响糖脂代谢，肝、肾双通道清除。选择性β1受体拮抗剂对β1和β2不同亚型受体的拮抗比例在不同文献中存在不同的表述。

【剂型规格】

片剂：5mg×10片。

Sig：

①慢性心衰：起始剂量 1.25mg，qd；靶剂量 10mg，qd；②高血压：2.5～10mg，p.o，qd，最大剂量10mg/d。

3.阿替洛尔（氨酰心安）　Atenolol

【作用特点】

中效、水溶性、选择性β1受体拮抗剂，无ISA和MSA，半衰期7～20h；肾功能不全患者需减量；不推荐用于治疗慢性心衰。目前主要用于高血压、冠心病、主动脉夹层、快速性心律失常等治疗。

【剂型规格】

片剂：25mg×60片；针剂：5mg：10ml/支。

Sig：

①口服：12.5～50mg，p.o，qd～bid，最大剂量100mg/d；②静脉推注：单次最大剂量2.5mg，速度1mg/min，必要时每5分钟重复一次，最大剂量10mg。

4.艾司洛尔（欣洛平、爱络）　Esmolol

【作用特点】

超短效的选择性β1受体拮抗剂，半衰期约9min，该药的活性在给药20～30min内即消失。主要用于围术期高血压、室上性心动过速、房颤和房扑紧急控制心室率患者。

【注意事项】

最重要的不良反应是低血压。注意药物不能漏出静脉外。高浓度给药会造成严重的静脉反应，包括血栓性静脉炎，20mg/ml的浓度在血管外可造成严重的局部反应，甚至坏死，故应尽量经大静脉给药。

【剂型规格】

注射液：0.2g：2ml/支（用法参阅本章第七节）。

5.普萘洛尔（心得安）　Propranolol

【作用特点】

高亲脂性、非选择性β受体拮抗剂，无ISA，具有中等强度的MSA。

【适应证】

窦性心动过速，特别是甲亢、β受体反应亢进症、运动和精神因素与交感神经兴奋性增高有关者；高血压；心绞痛；原发性震颤；偏头痛预防等。

【剂型规格】

普通剂型：10mg×100片。

Sig：

①心绞痛：10～20mg，tid～qid，根据病情调整，最大剂量 240mg/d；②心律失常：10～30mg，tid～qid，饭前和睡前服用；③高血压：起始剂量10～30mg，tid，以后根据患者反应逐渐增加剂量，常用维持剂量 30～90mg，bid～tid，最大剂量 320mg/d。

6.奈必洛尔　Nebivolol

【药理作用】

具有血管扩张活性的高选择性β1受体拮抗剂，无ISA。

【适应证】

用于轻至中度高血压患者的治疗，亦可用于心绞痛和充血性心力衰竭的治疗。

【不良反应】

最常见的有头痛、眩晕、乏力、感觉异常、便秘、腹泻等。

【剂型规格】

片剂：2.5mg×30片。

Sig：

2.5～5mg，p.o，qd；肝、肾功能不全及老年人可适当减量。

7.索他洛尔　Sotalol

（用法参阅本章第十二节）

8.拉贝洛尔（柳胺苄心定、欣宇森）　Labetalol

【作用特点】

①高亲脂性，同时具有竞争性的α1受体、非选择性的β受体拮抗作用，具有ISA而无MSA。α、β受体拮抗强度口服时约为1∶3，静脉注射时约1∶7。与单纯的βRB不同，能降低卧位血压和周围血管阻力，一般不降低心排血量或每搏输出量。②静脉注射尤其适用于高肾上腺能状态、妊娠、肾功能不良时高血压急症，几乎不影响心脑血流。缺点：作用持续时间相对较长（3～6h）。

【剂型规格】

片剂：50mg，100mg/片；针剂：25mg/支。

Sig：

①口服：100～200mg，bid～tid；②静脉给药：先20～100mg静脉推注，维持剂量0.5～2mg/min，根据反应调整剂量，24h总量不超过300mg。

9.卡维地洛（达利全、金络）　Carvedilol

【作用特点】

第三代高亲脂性，拮抗α1、β1、β2受体，对α1、β受体的拮抗强度比为1∶10，具有较强的ISA而无MSA。同时具有抗氧化、抗增殖作用，对心率影响较小。

【剂型规格】

片剂：达利全：25mg×10片；金络：10mg×28片。

Sig：

①高血压：起始剂量 6.25mg，bid，如能耐受可1～2周后增至12.5～25mg，bid，最大剂量50mg/d；②慢性心衰：起始剂量3.125mg，bid；每2周递增1次，至靶剂量25mg，bid。

10.阿罗洛尔（阿尔马尔）　Arotinolol

【作用特点】

水、脂双溶性，对α、β受体的拮抗强度比约为1∶8，无 ISA、MSA；具有降压，抗心绞痛，抗心律失常和抗震颤作用。

【适应证】

高血压，心绞痛，快速型心律失常；原发性震颤等。

【剂型规格】

片剂：10mg×10片。

Sig：

①轻至中度高血压、心绞痛、快速型心律失常：起始剂量10mg，bid，可适当增减，最大剂量30mg/d；②原发性震颤：起始剂量10mg，qd；维持剂量 10mg，bid；最大剂量 30mg/d。