第一章　引 言

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是人类消化系统最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内的绝大部分国家，其发病率正逐年升高，严重威胁着人类的身体健康。2014年国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）统计184个国家和地区的肿瘤发病率和死亡率资料显示，2012年全球结直肠癌的发病率为17.2/10万，占所有肿瘤的9.7%，排第3位，发病率较2002年的数据有所增加；按性别分，男性占第3位，女性占第2位，男女比例约为1.2∶1（图1-1A）；死亡率占所有肿瘤致死的8.5%，排第4位，其中男性占第4位，女性占第3位（图1-1B）。此外结直肠癌的发病率在地区间发病率存在较大差异，发达地区和不发达地区的发病率排位分别为第4位和第5位（图1-2）。

我国的CRC的发病率和死亡率也呈逐年增长趋势。统计资料表明，2005年我国CRC死亡率比1991年增加70.7%，年均增加超过4.7%。地区增长趋势不一，尤以发达城市地区增长迅猛；以广州为例，根据2012年的统计资料，广州居民CRC发病率已突破45/10万，在全国31个肿瘤登记点中发病率位居第一；其中直肠癌发病率和死亡率均占据“半壁江山”。我国CRC的流行病学有以下几个特点：①老年化趋势：随着年龄增长CRC的发病率逐渐增高，发达国家90%以上病例在50岁以上，发展中国家发病年龄较轻，而我国CRC发病年龄正趋于老龄化，上海中位发病年龄61岁，广州结肠癌和直肠癌中位发病年龄分别为66岁和65岁。②女性病例正逐年增多：由20世纪80年代到90年代十年间男女发病比例由1.50∶1降低到1.26∶1。③发病部位右移：全球资料表明，发达地区结肠癌多于直肠癌，而欠发达地区相反；我国近十年来的流行病学资料表明，直肠癌比例逐渐下降，结肠癌比例逐渐增加，呈明显右移趋势。

就直肠癌而言，全世界每年新增病例约60万例。虽然我国CRC发病呈明显右移趋势，但目前仍以直肠癌居多。我国直肠癌流行病学的几个重要特点如下：①70%的肿瘤部位在腹膜返折以下，直肠指诊可触及，因此在临床诊断中直肠指诊的重要性不言而喻；同时如此之高的中低位直肠癌比例为外科医生如何在保证肿瘤根治前提下进行保肛手术提出了挑战。②发病年龄较轻：约比西方发达国家的中位发病年龄低10岁，我国40岁以下青年CRC发病率占11.8%～22.3%，而且以直肠癌为主。③直肠癌发病与血吸虫病有相关性，血吸虫病疫区直肠癌发病率较高（两者并存比例达96.1%），可能与血吸虫卵在直肠癌黏膜沉积造成持续性慢性肉芽肿性炎症有关。

跟人类多数肿瘤相同，直肠癌的确切病因和发病机制尚不清楚。

大量的流行病学资料已经证实高蛋白、高脂肪而低纤维素饮食结构可促进直肠癌的发生。而高纤维素饮食，摄入维生素B ₂、维生素C、维生素D、维生素E及微量元素，高钙饮食及葱、蒜等植物饮食可降低直肠癌的发病风险。

早在1975年，就有学者描述结直肠癌发生与高脂肪、高动物蛋白饮食有关。Graham等的研究发现高脂饮食结直肠癌发生率比低脂饮食高2倍。高脂饮食导致结直肠癌机制尚不明确，可能与以下几个方面有关：①高脂饮食能促进机体胆汁胆固醇的分泌，肠腔内胆汁胆固醇浓度升高，在肠道菌群的作用下变成脱氧胆酸、石胆酸等，造成结直肠黏膜上皮细胞DNA损伤和过度增生而成腺瘤及腺癌；②脂肪酸氧化过程产生过多自由基，是促癌的重要因素；③脂肪酸结合于细胞膜，通透性增加促进细胞酶活性，产生致癌物；④高脂饮食促进前列腺素合成，促发癌变；⑤高脂饮食导致肠道菌群失调，影响肠道微生态，而产生过多致癌物。⑥高脂饮食往往合并有高蛋白饮食，蛋白质本身无致癌性，但已有证据表明，某些潜在的致癌物来源于饮食蛋白。

Cummings JH等对多个人群的粪便进行研究，发现每日粪便重量与膳食纤维的摄入量呈正相关，而与患结直肠癌发病率呈负相关。国内研究也表明，摄取新鲜蔬菜和水果减少为结直肠癌发生的危险因素。膳食纤维对肠道的保护作用包括以下方面：①膳食纤维吸附水分，增加粪便容积，减少致癌物与肠道黏膜的接触时间；②能吸附胆汁酸盐等促癌剂；③改变肠道菌群，降低肠道胆汁酸浓度；④被细菌酵解产生短链脂肪酸而降低pH，不利于癌细胞生长。

高钙结合脂质的皂化作用可降低脂肪酸和胆汁酸含量，保护肠道黏膜上皮细胞。硒可抑制细胞增殖，有研究表明结直肠癌患者血硒水平较低。抗氧化维生素A、维生素C、维生素E等可抑制自由基反应而防止对DNA的氧化损伤，这些维生素可逆转结肠腺瘤的上皮过度增生。

烟草是一种常见致癌物，能增加结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌的罹患风险。体力活动可减少结直肠癌发病率，有资料表明静息工作和缺少体力活动者发生结直肠癌风险高出经常体力活动者4倍。

移民流行病学资料显示，移居美国的中国人结直肠癌发病率明显增加，提示环境因素和生活方式改变对结直肠癌发病的影响。另外从事化工等特殊职业的人群，由于经常接触石棉、重金属及苯等化学品可增加罹患结直肠癌的风险。

遗传因素在结直肠癌发病中起重要作用。有20%～30%的结直肠癌与遗传因素密切相关，主要为遗传性非息肉病性结肠癌（HNPCC，Lynch综合征）和家族性腺瘤性息肉病（FAP），二者均为常染色体显性遗传病，致病基因分别为错配修复基因和 APC基因。其中FAP的家族倾向明显，我们曾跟踪8个家系，罹患者占家庭成员的90%，FAP发生结直肠癌的平均年龄在42岁，30岁时息肉癌变的比例大约在50%，到60岁息肉恶变几乎达100%，这就要求FAP患者早期行全结肠直肠切除术。瑞典的一项前瞻性研究表明，母亲患结直肠癌，其子女在50岁前患大肠癌的累积危险性是一般人群的3倍。国内也有研究表明，结直肠癌先证者一级亲属的危险性为对照组一级亲属的2～3倍。

主要与溃疡性结肠炎、克罗恩病和直肠息肉相关。有资料表明，慢性溃疡性结肠炎患者在病后30年伴发结直肠癌的绝对危险度为30%，结直肠腺瘤患者患结直肠癌的危险增加3倍，而息肉的早期发现和摘除则可明显降低结直肠癌的发病率和病死率。至于血吸虫病和胆囊切除术与结直肠癌的关系目前尚有争议，须进一步探讨研究。

根据现有资料，结直肠癌发病是一个多因素、多阶段和多基因调控协同作用的过程，癌基因和抑癌基因的表达失调是其分子基础。结直肠癌发生发展的分子遗传学模式及参与的主要基因如图1-3所示。

主要涉及的基因改变有： APC和 MCC基因突变、 MMR基因失活、 K- ras基因突变、抑癌基因 DCC缺失、抑癌基因 p53突变与缺失，以及 nm23改变等。有正常直肠黏膜向结直肠癌演变过程中，经历上皮增生、早期腺瘤、中期腺瘤、晚期腺瘤和癌变等阶段，由多种基因调控网络失调、表观遗传学改变以及多种通路改变促成。

长期小剂量服用阿司匹林可降低大肠癌的发生率，国外一项病例对照研究显示，病例组和对照组在定期服用阿司匹林方面存在显著性差异，经平衡教育文化程度、体育锻炼和一些饮食因素后，多变量OR为0.72。心理精神因素对大肠癌的发生、发展有重大影响，长期的精神压抑和不良情绪为结直肠癌发病的危险因素。

又称为菜花型。肿瘤向肠腔内突出，浸润肠壁少，肿瘤增大时表面可产生溃疡，预后较好。

多见，占50%，向肠壁深层生长，并向四周浸润，易出血，分化程度低，较早转移。

少见，又称为浸润性。肿瘤沿肠壁蔓延浸润，易造成肠壁狭窄，转移早且预后差。

癌组织细胞呈管状结构。根据分化程度，可分化为三级：①高分化腺癌；②中分化腺癌；③低分化腺癌。

癌细胞中出现大量黏液。黏液成分占全部癌组织细胞的60%以上，才能诊断为黏液腺癌。60%以下则不属于黏液腺癌，以黏液的多少来作为诊断标准，黏液腺癌大约占直肠腺癌的20%左右。

癌组织细胞呈粗细大小不等的乳头状结构，乳头中央为中心索。乳头状腺癌根据生长方式可分两种：①腺癌组织细胞向黏膜表面生长呈绒毛状腺瘤；②肿瘤向深部腺腔内蔓延浸润呈囊状结构、乳头状增生。

癌细胞比较小，呈团块状，形状与排列不整齐，容易侵入细小血管及淋巴管道中，浸润比较明显，分化程度较低。

肿瘤一旦在黏膜上发生，在肠壁上可向三个方向浸润生长：①环绕肠管周径生长，一般累及肠管一周约需1年半以上的时间。②沿肠管纵向生长，一般远侧肠壁内扩散很少超过3cm，绝大多数在2cm以内。③向深层浸润，浸润越深，发生淋巴及血道转移的机会也就越高。直接浸润的速度与肿瘤恶性程度有关。

常见于三种情况：①肠腔内种植：癌细胞在完整的黏膜上一般不易种植，但如黏膜有破损，则可在破损处发生种植；②手术伤口种植：手术时可将癌细胞带到手术野及伤口引起医源性种植；③腹腔内种植：当癌细胞向肠壁深部浸润突破浆膜时，可脱落到腹腔内其他脏器表面继续生长，形成腹腔内种植性转移。好发部位有大网膜、肠系膜、盆腔腹膜等，以盆腔Douglas窝附近较为常见。腹膜种植广泛时常伴癌性腹水。

直肠的静脉主要汇流到门静脉系统，因此肝脏是最易受累的脏器。诊断大肠癌时已有15%～25%的病例有肝转移。可有许多个肿瘤细胞转移到肝脏，但转移的大多数癌细胞处于休眠状态，只有少数肿瘤细胞发展成为转移癌。转移癌多在肝脏表面，一般呈多发性。肺是第二个极易受累的脏器。血行播散的发生率与直肠肿瘤位置密切相关，腹膜返折线以下直肠癌的血行播散发生率明显高于腹膜返折线以上的直肠癌，而且离肛门越近，血行播散发生率越高。

癌细胞通过直接浸润淋巴管或经细胞外间隙渗入淋巴管而发生淋巴转移。腹膜返折以上的直肠淋巴引流只向上方，返折以下的直肠淋巴引流主要向上，同时也可向两侧，只有在向上的淋巴引流被阻塞时，才逆转向下。这些淋巴引流方向实际上也代表了肿瘤淋巴道转移的方向。淋巴转移的发生率与肿瘤浸润范围、深度、肿瘤类型及恶性程度密切相关。

早在1926年，Lockhart和Mummery就认识到确定直肠癌病理分期的重要价值，并首次提出分期系统的概念；1932年Dukes提出了结直肠癌的分期标准（表1-1），后几经改良，我国于1978年在大肠癌科研协作会议上提出了 中国改良Dukes分期（表1-2），至今仍沿用。1950年国际抗癌联盟（International Union Against Cancer，UICC）指出应采用统一的 TNM分期作为国际通用的肿瘤分期标准，直至1978年由美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）制订并在UICC会议上通过了TNM结直肠癌临床病理分期系统（表1-3），目前使用的是2010年第7版AJCC/UICC-TNM结直肠癌TNM分期系统（表1-4），与我国改良Dukes分期系统的对照如表1-5所示。

历经80余年的发展，肿瘤学和病理学专家制订了多种分期方法，但基本都涉及三个方面内容：即原发灶部位、淋巴结情况和远处转移状况；同时学者们已逐渐意识到，结合临床的病理分期系统才能更好地发挥指导临床的作用。直肠癌的临床病理分期对于制订治疗策略、选择手术方式、指导术后放化疗以及判断预后都有非常重要的价值。理想的临床病理分期系统应该最大限度地指导正确的临床决策并对预后提供相对准确的预判，并经得起循证医学的检验。

原发肿瘤（T）分期

Tx：原发肿瘤无法评估；

T0：没有原发肿瘤的证据；

Tis：原位癌：上皮内癌或黏膜内癌未穿透黏膜肌层而达黏膜下层；

T1：肿瘤侵及黏膜下层；

T2：肿瘤侵及肠壁固有肌层；

T3：肿瘤浸透固有肌层并侵达浆膜下，或原发病灶位于无浆膜层的结肠、直肠时、肿瘤已侵达结肠旁或直肠旁组织；

T4：肿瘤已穿透腹膜或直接侵入其他脏器*。

（注：* 如肿瘤和其他脏器（包括其他结肠和直肠段）发生粘连为T4；如粘连处镜下检查未发现肿瘤细胞为pT3；血管（vascular）和淋巴管（lymphatic）浸润可使用V和L注明）

淋巴结转移（N）分期

Nx：区域淋巴结无法评估；

N0：区域淋巴结无转移；

N1：1～3个区域淋巴结转移；

N2：≥4个区域淋巴结转移。

远处转移（M）分期

M0：无远处转移；

M1：有远处转移。

原发肿瘤（T）

Tx 原发肿瘤无法评价

T0 无原发肿瘤证据

Tis 原位癌：局限于上皮内或侵犯黏膜固有层

T1 肿瘤侵犯黏膜下层

T2 肿瘤侵犯固有肌层

T3 肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织

T4a 肿瘤穿透腹膜脏层

T4b 肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构

区域淋巴结（N）

Nx 区域淋巴结无法评价

N0 无区域淋巴结转移

N1 有1～3枚区域淋巴结转移

N1a 有1枚区域淋巴结转移

N1b 有2～3枚区域淋巴结转移

N1c 浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植（TD，tumor deposit），无区域淋巴结转移

N2 有4枚以上区域淋巴结转移

N2a 4～6枚区域淋巴结转移

N2b 7枚及更多区域淋巴结转移

远处转移（M）

M0 无远处转移

M1 有远处转移

M1a 远处转移局限于单个器官或部位（如肝，肺，卵巢，非区域淋巴结）

M1b 远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移

分期是判断肿瘤预后和指导治疗的最主要标准，但现行的Dukes或TNM分期对转移性结直肠癌仍然仅有单一的M1期，无法充分体现分期的价值，而且结直肠癌TNM分期的最后一次更新仍停留在2010年第7版。因此，探索新分期对于我们而言是一次机会，也是今后的研究方向之一。新分期的意义在于其能为临床实践带来改变：同为Ⅳ期患者，肿瘤可切除、不可切除和潜在可切除的患者的治疗策略完全不同。可靠、确切的分期系统将有望指导我们清晰地制订合理的治疗策略。未来结直肠癌分期的更新，会体现出针对Ⅳ期患者不同亚组的不同治疗理念，其中根据“可切除性”进行判断将是重要的更新点之一。

早期直肠癌患者常无明显症状，随后出现的症状多为：便血（80%～90%）、大便次数增多（60%～70%）、大便变细（40%）、黏液便（35%）、里急后重感（20%）、肛门疼痛（20%）以及排便困难（10%）。

主要表现为大便次数增多、里急后重感、排便不尽感或排便后很快又有便意，患者往往每次排便量较少或无大便排出。主要与肿瘤浸润直肠壁、尤其是直肠壶腹部，或肿瘤坏死破溃、溃疡形成、分泌物增多刺激肛管直肠造成患者上述症状。

往往表现为便血、大便变细和黏液便。肿瘤坏死破溃以及粪便摩擦是便血的主要原因，便血常为鲜红色或暗红色，与大便混合或涂布大便表面，甚至有大量血性大便。直肠肿物占据肠腔可导致大便形状改变，肿瘤环腔生长可导致大便呈细条状，排便时间明显延长。

肿瘤侵犯肛管或肛门括约肌可造成肛门疼痛，同时可合并有大便失禁或排便困难。

直肠上段癌，肿瘤较大时可表现为下腹部包块，直肠癌腹腔内转移病灶也可出现腹部肿块表现。

多为慢性肠梗阻，表现为腹胀、阵发性腹痛、肠鸣音亢进等表现；如肠腔进一步狭窄，患者口服泻药或暴饮暴食可造成急性肠梗阻。

如消瘦、乏力、低热。

1.一般状况评价、全身浅表淋巴结情况。

2.腹部视诊和触诊，检查有无肠型、肠蠕动波、腹部肿块。

3.直肠指诊 凡疑似结直肠癌者必须常规作肛门直肠指诊。了解肿瘤大小、质地、占肠壁周径的范围、基底部活动度、距肛缘的距离、肿瘤向肠外浸润状况、与周围脏器的关系等。指诊时必须仔细触摸，避免漏诊；触摸轻柔，切忌挤压，观察是否指套血染。

了解有无贫血。

观察有无血尿，结合泌尿系影像学检查了解肿瘤是否侵犯泌尿系统。

应当注意有无红细胞、脓细胞。

针对消化道少量出血的诊断有重要价值。

直肠镜和乙状结肠镜适用于病变位置较低的结直肠病变。

所有疑似结直肠癌患者均推荐纤维结肠镜或电子结肠镜检查，但以下情况除外：

1.一般状况不佳，难以耐受；

2.急性腹膜炎、肠穿孔、腹腔内广泛粘连以及完全性肠梗阻；

3.肛周或严重肠道感染、放射性肠炎；

4.妇女妊娠期和月经期。

内镜检查之前，必须做好准备，检查前进流质饮食，服用泻剂，或行清洁洗肠，使肠腔内粪便排净。

内镜检查报告必须包括：进镜深度、肿物大小、距肛缘位置、形态、局部浸润的范围，结肠镜检时对可疑病变必须进行病理学活组织检查。

由于结肠肠管在检查时可能出现收缩，因此内镜所见肿物距离肛门距离可能存在误差，建议结合CT或钡剂灌肠明确病灶部位，必要时可以在局部夹止血夹结合腹部X线片明确部位，也有肠镜下注射亚甲蓝用作术前定位。

1.结肠钡剂灌肠检查，特别是气钡双重造影检查是诊断结直肠癌的重要手段。但疑有肠梗阻的患者应当谨慎选择。

2.B型超声 超声检查可了解患者有无复发转移，具有方便快捷的优越性。

3.CT检查 CT检查的作用在于明确病变侵犯肠壁的深度，向壁外蔓延的范围和远处转移的部位。目前，结直肠病变的CT检查推荐用于以下几个方面：

（1）提供结直肠恶性肿瘤的分期；

（2）发现复发肿瘤；

（3）评价肿瘤对各种治疗的反应；

（4）阐明钡剂灌肠或内镜发现的肠壁内和外在性压迫性病变的内部结构，明确其性质；

（5）对钡剂检查发现的腹内肿块作出评价，明确肿块的来源及其与周围脏器的关系。

4.MRI检查 MRI检查的适应证同CT检查。推荐以下情况首选MRI检查：

（1）直肠癌的术前分期；

（2）结直肠癌肝转移病灶的评价；

（3）怀疑腹膜以及肝被膜下病灶。

5.经直肠腔内超声 推荐直肠腔内超声或内镜超声检查为中低位直肠癌诊断及分期的常规检查。

6.PET-CT 不推荐常规使用，但对于常规检查无法明确的转移复发病灶可作为有效的辅助检查。

7.排泄性尿路造影 不推荐术前常规检查，仅适用于肿瘤较大可能侵及尿路的患者。

结直肠癌患者在诊断、治疗前、评价疗效、随访时必须检测CEA、CA19-9；建议检测CA242、CA72-4；有肝转移患者建议检测AFP；有卵巢转移患者建议检测CA125。

病理活检明确占位性质是结直肠癌治疗的依据。活检诊断为浸润性癌的病例进行规范性结直肠癌治疗。如因活检取材的限制，活检病理不能确定浸润深度，诊断为高级别上皮内瘤变的病例，建议临床医师综合其他临床情况，确定治疗方案。确定为复发或转移性结直肠癌时，检测肿瘤组织 K- ras基因状态。

直肠癌的诊断主要依靠上述症状体征和辅助检查内容，此处应强调的是直肠指诊应作为接诊可疑结直肠癌患者的必备检查。约70%的直肠癌直肠指诊时可触及，而直肠指诊对于直肠癌诊断的准确率高达95%，因此直肠指诊对于直肠癌的诊断具有极其重要的价值，也是防止误诊、漏诊的简单易行的手段。

当与以下疾病相鉴别：

痔和直肠癌通常不难鉴别，然而临床上不乏有直肠癌行痔手术治疗者，误诊常因未行认真检查所致。痔一般多为无痛性便血，血色鲜红不与大便相混合，直肠癌便血常伴有黏液而出现黏液血便和直肠刺激症状；对便血患者必须常规行直肠指诊。

肛瘘常由肛窦炎而形成肛周脓肿所致，患者往往有肛周脓肿病史，局部红肿疼痛，肛周条索状硬结、瘘口粪性溢液为常见表现；与直肠癌症状差异较明显，鉴别比较容易。

症状为腹痛、腹泻，病变累及直肠可伴里急后重；粪便为暗红色或紫红色血液及黏液；肠炎可致肉芽及纤维组织增生，使肠壁增厚，肠腔狭窄，易误诊为直肠癌，纤维结肠镜检查及活检为有效鉴别手段。

主要症状是便血，纤维结肠镜检查及活检为有效鉴别手段。