心肌肥厚（cardiac hypertrophy）与多种心血管疾病的发生和发展过程密切相关。正常心肌组织主要由心肌细胞和非心肌细胞两部分构成，其中心肌细胞占心脏总体积75%，非心肌细胞占25%。心肌肥厚的病理变化主要包括心肌细胞肥大、间质细胞增殖以及细胞外基质重构等多方面，亦称为心肌重构，是心肌梗死、心力衰竭和冠心病的独立危险因素之一。心肌肥厚时心肌细胞内多种蛋白合成增加，导致细胞体积增大，心肌细胞形态改变，并伴有明显心脏纤维化。

心肌细胞肥大的生化基础是胞内蛋白合成改变，进而导致细胞形态的改变。心肌细胞肥大的病理改变主要分为三个环节：细胞外刺激信号出现、细胞内信号转导和相关肥大基因表达。研究证实自分泌和旁分泌系统及机械张力在心肌肥厚的发生和发展过程中扮演重要角色。不同刺激因素一方面直接作用于心肌细胞，导致心肌细胞的异常改变；另一方面又引起心肌细胞和非心肌细胞分泌多种因子，最终在多种因素共同作用下导致心肌肥厚发生。

细胞外刺激信号出现，包括机械牵拉、代谢信号、局部刺激因子等（如TNF-α、TGF-β等）；跨膜信号传递，包括化学信号结合受体及细胞内信使激活相应蛋白激酶、机械信号刺激生长因子释放等；即刻早期反应基因激活，包括蛋白激酶通过多条细胞内信号转导通路导致转录因子活化或细胞内离子浓度改变，钙/钙调素蛋白依赖的蛋白磷酸化或脱磷酸的转录因子移位入细胞核，激活早期反应基因，如原癌基因及热休克基因；蛋白表型改变，包括如肌球蛋白重链（myosin heavy chain，MHC）重构、肌动蛋白异构体表达由α型转变为β型，同工酶表型转化，肌质网ATP酶的转录水平下降，心肌细胞表面β受体下降等。

心肌肥厚的发生和发展过程中同时还伴有离子通道、离子电流及细胞膜电位的变化。心肌肥厚时心肌细胞的这种电生理特性改变称为电重构。心肌肥厚最突出的电重构特点是动作电位复极显著延长，它是引起各种心律失常的电生理学基础。

交感神经兴奋作为心肌肥厚发生的一个主要因素已被证实。交感神经兴奋对心脏所产生的正性变力效应主要通过释放去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）来发挥作用。心肌组织中表达的肾上腺素能受体主要有α ₁和β两种亚型。多数学者认为去甲肾上腺素致心肌肥厚主要通过α ₁受体介导实现的。同时，去甲肾上腺素还可以激活血管平滑肌上的α受体，导致小动脉和小静脉收缩。动脉收缩导致外周阻力增加，进而引起心脏射血阻力增大，引起心肌肥厚。

心肌肥厚发生时，通过压力感受器反射性地引起交感神经兴奋，持续的交感神经激活，使肾素-血管紧张素-醛固酮系统及其他神经内分泌系统激活，导致血浆肾素和醛固酮浓度升高，心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）升高。研究证实血浆肾素活性与心力衰竭的发展显著相关，血浆肾素及心房肽水平可作为独立预测心血管疾病的临床指标之一。血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）是已知最强的缩血管活性物质之一。血液循环中AngⅡ的增加可导致外周血管收缩，醛固酮分泌增多，水、钠潴留导致血压增高，心脏负荷加重，具有强烈的正性变力作用和血管收缩作用。血管紧张素Ⅱ刺激细胞内蛋白合成增加，参与心肌肥厚的早期信号转导。在血管、肾脏、肾上腺和心脏等外周组织均可产生AngⅡ，其绝大部分心血管效应则由AngⅡ受体-1型介导完成。研究发现AngⅡ可以导致多种早期反应基因（ c-fos、 c-jun、 jun-B、 Egr-1和 c-myc）和晚期心肌肥厚基因的表达（骨架肌动蛋白-α、ANP）以及转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）的表达。体内AT-1受体的激活不仅引起心肌肥厚，而且还具有促心肌骨架蛋白构型转变的作用。Ras、Racl和RhoA属于小G蛋白，同样参与心肌肥厚的发生。这三种蛋白的激活可诱导ANP表达。动物实验证实，心肌中这三种蛋白的激活可引起心肌肥厚。Ras成员中的H-ras-v12于心室特异性表达引起心肌细胞肥大、肌丝错排、心肌舒张功能丧失等；RhoA是一种信号蛋白，激活后可导致心室腔扩张、心肌收缩功能下降、同时引发房颤和房室传导阻滞。该通路的激活还可能通过促进 c-fos基因的表达而引起心肌肥厚。

细胞外信号调节激酶（extracellular regulated kinase，ERK），应激激活蛋白激酶（stress-activated protein kinase，SAPK）和p38激酶是丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）家族的重要成员。激活形式的ERK是调节心肌肥厚的重要因素。转基因动物研究发现：过表达ERK上游激活因子如Ras，导致向心性肥厚，并伴有严重的舒张功能障碍和心源性猝死。机械应激条件下激活的SAPK通路在心肌肥厚的发生与发展过程中起着重要的作用，乳鼠原代心肌培养实验证实，SAPK通路的激活可引起心肌肥厚，动物实验证实SAPK的激活导致心肌肥厚并伴有严重的心功能障碍。p38在心肌肥厚中的作用复杂，主要有两种异构体存在：如p38α与凋亡有关，p38β介导心肌肥厚及细胞增殖，具体机制有待进一步阐明。

心肌肥厚的发生和发展过程中，细胞Ca ^2﹢浓度改变是诱导心肌肥厚的最重要因素。Ca ^2﹢经多条信号途径诱导心肌肥厚：Ca ^2﹢-DAG-PKCs-MAPKs通路；Ca ^2﹢-CaM依赖性的蛋白激酶（CaM kinase，CaMK）激活，引起肌细胞增强因子（myocyte enhancer factor2，Mef2）表达增多，最终引起心肌肥厚；Ca ^2﹢激活钙调磷酸酶（calcineurin），激活的钙调磷酸酶可以刺激细胞质活化T细胞核因子（nuclear factor activated T cell，NFAT）去磷酸化，使之转位进入细胞核内与GATA-4转录因子结合，促进心肌肥厚。在心脏方面，通过研究Calcineurin或NFAT ₃转基因鼠发现，转基因鼠心脏较野生型鼠心脏明显增大，进而发展为心力衰竭，形态学分析表明左心室壁和室间隔增厚，右心室和动脉腔也增大，转基因鼠心肌细胞排列紊乱。给予Calcineurin特异性抑制剂环孢素A（cyclosporine A，CsA）后，可以抑制转基因鼠心肌肥厚的发生，说明Calcineurin-NFAT ₃信号通路参与心肌肥厚的形成。在AngⅡ、盐皮质激素（醛固酮）、ET-1、压力超负荷、能量代谢异常等情况下，细胞内Ca ^2﹢浓度变化参与介导心肌肥厚反应，此时心脏组织的Calcineurin活性明显增高，而且应用免疫抑制剂CsA和FK506能抑制压力负荷和Calcineurin过表达所引起的心肌肥厚。上述结果进一步说明Calcineurin-NFAT信号通路参与心肌肥厚的发生与发展过程。最近研究发现其他信号通路与Calcineurin-NFAT ₃信号通路存在交叉。心肌肥厚发生的细胞信号机制总结如图7-1所示。