第二章　系统性血管炎重要器官损害

第一节　系统性血管炎肺部损害

【概述】

系统性血管炎是一组以血管炎症与坏死为主要病理改变的异质性疾病，临床表现因受累血管的大小、类型、部位及病理特点不同而表现各异。肺有着丰富的血管床，是系统性血管炎常累及的器官。所谓肺血管炎就是指血管炎的肺脏受累，肺血管炎可为全身疾病一部分，也可为独立疾病。

可以导致肺血管炎的疾病主要包括系统性血管炎中的小血管炎及其他各种原因导致的血管炎。在肺小血管炎中主要分为抗中性粒细胞抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相关性小血管炎和免疫复合物性小血管炎两类疾病。ANCA相关性小血管炎包括肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）、显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）。免疫复合物性小血管炎典型代表是抗肾小球基底膜病（Goodpasture综合征），其他还有冷球蛋白血症性血管炎、IgA血管炎（过敏性紫癜）、低补体血症性荨麻疹性血管炎等。其他原因导致的肺血管炎，包括大动脉炎、白塞病、结节性多动脉炎和系统性疾病相关性血管炎（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化症等）。其他还有结节病等疾病。

肺血管炎临床上可表现为肺部结节（如多发结节或单发结节，可伴空洞形成）、局限性或弥漫性浸润影、间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）、弥漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）、肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）、肺动脉瘤、肺静脉血栓形成、胸腔积液、继发肺部感染（尤其是机会性感染）等等。

如出现无法解释的下列情况应考虑血管炎的可能：多系统损害，肺部多变阴影或固定阴影/空洞，进行性肾小球肾炎或血肌酐及尿素氮升高，多发性单神经炎或多神经炎，不明原因发热，缺血性或淤血性症状和体征，紫癜性皮疹或网状青斑、结节性坏死性皮疹，无脉或血压升高，不明原因的耳鼻喉或眼部病变，ANCA阳性，抗内皮细胞抗体阳性。

对可疑血管炎应尽可能行活检协助诊断，对ANCA阴性的诊断尤其重要。但活检的诊断率依器官样本、操作者技术水平和采样方法而不同。另外，ANCA阴性不能除外ANCA相关性血管炎，病情较轻、尤其上或下呼吸道单纯肉芽肿炎病人可以ANCA阴性。

【病理和发病机制】

肺血管炎包括肺脏内任何大小血管的炎症。肺部毛细血管炎往往指影响肺泡毛细血管及小动脉和小静脉的血管炎。血管炎可能有多种危险因素共同导致，包括基因背景、环境因素（感染和微粒子吸入）和偶然性。肺血管炎的触发因素启动、推动炎性反应的机制尚不明确。肺部容易受累的主要原因是肺部有广泛的血管和微血管网络；另外，敏感的抗原容易到达肺脏，而且在肺脏有大量的血管活性物质和活化的免疫细胞。其发病机制包括免疫复合物沉积，ANCA介导免疫和炎症反应，T淋巴细胞活化和介导免疫反应，肉芽肿形成。血管炎的病理学特点多样，浸润的细胞可能是中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞或者浆细胞；炎症可能是坏死性或肉芽肿性；可能是免疫复合物沉积或抗中性粒细胞抗体。

【临床表现】

肺部血管炎临床表现与血管炎大小有关。小血管炎多为小动脉、毛细血管和小静脉受累。肺毛细血管炎可引起DAH、肺部结节（多发结节或单发结节，可以伴空洞形成）、炎性渗出和实变影。大血管受累可表现为PAH、肺动脉瘤、肺静脉血栓形成。其他表现有ILD、胸腔积液等。大、中血管炎常引起肺梗死、坏死，最终器官功能障碍。

（一）弥漫性肺泡出血

在肺毛细血管炎导致肺部系统损害中，DAH是最严重的并发症。DAH主要特点是肺间质的中性粒细胞和纤维坏死组织在肺泡腔渗出，随着炎症和中性粒细胞出现，肺泡毛细血管组织基底膜崩解而完整性消失，红细胞溢出进入肺泡腔。DAH是ANCA相关性血管炎最严重的表现之一，在MPA和GPA中最常见，也可发生于系统性红斑狼疮、抗肾小球基底膜病。少见于EGPA、IgA血管炎、大动脉炎、巨细胞动脉炎、结节性多动脉炎、白塞病等（图1-2-1-1、图1-2-1-2）。

DAH是临床进展的致命性并发症，常以三联症，即弥漫性肺泡渗出、咯血和血红蛋白降低为特点，临床表现为咯血、呼吸困难、贫血。咯血量多少不等，大多病人仅为少量咯血，甚至无咯血，但表现出贫血或短期内贫血加重。一次咯血量超过200ml或咯血时伴面色苍白、呼吸急促、发绀等症状者预后较差，死亡率高达70%。突发性的呼吸困难也是主要的临床表现之一，可以是首发症状，呈 “暴发式”出现，引起发绀、缺氧，严重者呼吸窘迫，张口呼吸，有 “濒死感”，同时血氧分压明显下降，伴呼吸性碱中毒，甚至呼吸衰竭。

DAH临床影像学变化复杂多变，随着病程、肺泡内出血量的不同呈现不同的影像特征。临床急性DAH表现为两肺广泛的肺泡浸润性阴影，以肺门为主，两侧对称，亦可不对称局部浸润；或者两肺纹理弥漫性增强、模糊，呈网格状影，随着肺出血范围的增加，肺野透光度进行性下降，呈毛玻璃样变。填充于肺泡中的新鲜血液在高分辨计算机断层扫描（high resolution computerized tomography，HRCT）表现为病变区的磨玻璃样影或实变，部分以边缘模糊的小叶中心型结节影为主。在急性出血的几天内，随着肺泡中血液的分解和吸收，充满了含铁血黄素的巨噬细胞在间质内堆积，可见伴磨玻璃影的小叶间隔增厚。慢性或复发性出血可形成细小的间质纤维化，HRCT上表现为网状阴影；若合并新鲜出血可在细小的纤维化基础上增加肺泡阴影，HRCT表现为铺路石症。HRCT提示肺泡出血的量和病情进展的作用比咯血量更加准确。支气管肺泡灌洗红细胞明显增多，为血性液体；24～48小时后可见红细胞、中性粒细胞及吞噬含铁血黄素的巨噬细胞增多（超过20%）。典型吞噬红细胞的肺泡巨噬细胞对肺泡出血，甚至亚临床状态下，均有诊断意义。DAH病理改变为肺实质和肺间质水肿，表现为Ⅰ型肺泡上皮细胞损伤、弥漫性炎症、肺泡腔出血、透明膜形成和成纤维细胞增殖。对于反复性肺泡出血，则易引起肺泡间隔增厚、胶原沉积、肺间质纤维化。

（二）肺部结节

肺部结节多见于肺肉芽肿性血管炎如GPA。其发病机制与炎症细胞应答相关，由中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和嗜酸性粒细胞组成的炎症渗出导致了肉芽肿形成。肺实质本身坏死可能导致微脓肿形成或者组织细胞包绕的中心坏死病变。临床表现主要为咳嗽、咯血，咳出坏死组织，其他还可有胸闷、气短等。绝大多数病人PR3-ANCA阳性。典型肺部放射学特点是双肺多发结节和块状影，主要位于胸膜下，很少累及支气管周围区域。这些病变边缘通常光滑，随着疾病进展病变逐渐变大，数量增加，或者融合，可形成空洞，空洞壁厚且内缘不规则。肺部增强CT显示绝大多数为结节影，或肿块中心强化衰减，反映中心为坏死。55%以上病人肺功能检测可出现阻塞性通气功能障碍，30%～40%病人表现为限制性通气功能障碍及弥散功能障碍。病理表现为肺小血管类纤维蛋白变性，血管壁中性粒细胞浸润，局灶性坏死性血管炎。在动脉壁内或血管周围或在血管外有肉芽肿性改变（图1-2-1-3、见彩图1-2-1-4）。

（三）肺动脉高压

肺动脉高压多见于结缔组织病如系统性红斑狼疮、硬皮病、混合性结缔组织病等。结缔组织病相关PAH发病机制包括自身抗体导致内皮细胞损伤，炎症细胞浸润和原位血栓形成。中国系统性红斑狼疮研究协作组的研究发现系统性红斑狼疮相关PAH在SLE中所占比例是3.8%。结缔组织病相关PAH临床表现包括基础结缔组织病的临床表现和PAH临床表现。PAH可逐渐出现胸闷、呼吸困难和乏力，严重时表现为晕厥、心绞痛、心律失常等。经胸壁超声心动图（ultrasonic echocardiography，UCG）是公认的筛查PAH的无创方法，但可能低估或高估肺动脉收缩压（pulmonary arterial systolic pressure，PASP），故临床上不能依赖UCG的PASP来确诊PAH。目前国际推荐UCG疑诊PAH的标准是三尖瓣最大反流速度>2.8m/s，PASP>36mmHg，提示PAH征象还包括右房室扩大、室间隔形状及功能异常、右室壁增厚及主肺动脉扩张等。右心导管检查是确诊PAH的金标准，在海平面静息状态下，平均肺动脉压≥25mmHg，肺动脉楔压≤15mmHg，肺血管阻力>3WU，而心输出量正常或下降。肺部影像学表现为右心室扩大，肺动脉段突出而肺野清晰（图1-2-1-5）。肺功能显示CO弥散量下降，通气功能正常。病理表现主要是肌型小动脉中膜增厚、内膜纤维化、弹力纤维增生、丛状和血管瘤样扩张及肌型动脉纤维性坏死。

（四）肺动脉瘤

肺微动脉瘤多见于白塞病。发病机制主要包括T细胞活化，中性粒细胞高反应及内皮细胞损伤。临床表现中咯血为最常见症状，其次为咳嗽、发热、呼吸困难、胸膜炎性胸痛。肺部影像学可表现为单侧或双侧大小不一的弥漫渗出或圆形结节影。肺动脉造影可见单发或多发肺内血管瘤样扩张，单发者多靠近肺门、体积较大、常伴瘤内附壁血栓。多发者常靠近外周、体积偏小，呈囊状或梭形，增强后瘤体强化与动脉强化一致或稍延迟（图1-2-1-6）。病理表现为血管周围中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞浸润，内皮细胞肿胀，管壁弹力层破坏，纤维素样坏死和免疫复合物沉积。

（五）肺间质病变

肺纤维化在MPA发病率为7.2%～36%。常见临床特点包括高龄和男性为主。在MPA病人中，25%～54%肺纤维化先于血管炎数月至数年，或同时发生。临床表现主要是干咳、呼吸困难、运动耐量下降。日本多中心研究中关于MPO-ANCA阳性的间质性肺炎的外科肺活检和尸检结果显示寻常型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）常见，常伴有非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP），见成纤维细胞聚集灶和弥漫性肺泡损害。HRCT表现主要是UIP、纤维化性非特异性间质性肺炎（fibroticnonspecific interstitial pneumonia，FNSIP）、气道支气管扩张、磨玻璃样改变、肺气肿。显示肺下野和外带点状、细网状影，并伴随有蜂窝样改变（73% ～84%）。在绝大多数病人中，两肺出现广泛间质纤维化（图1-2-1-7）。机化性肺炎（organizing pneumonia，OP）是ILD中具有独特临床病理特点的肺部炎症性疾病。北京朝阳医院对结缔组织病相关的OP临床研究显示，引起OP的原发病见于干燥综合征、炎性肌病、类风湿关节炎和未分化结缔组织病。临床表现除了原发病症状和体征外，伴随发热、咳嗽、胸痛，少数出现呼吸困难。实验室检查可见结缔组织病相关抗体阳性，血沉、C-反应蛋白升高。影像学常见3种表现，典型的表现为斑片状、非节段性、单侧或双侧高密度影。病灶密度从磨玻璃样到实变，常可见 “支气管充气征”，病灶以肺周围分布多见，靠近胸膜面。其次，孤立局灶型病变，上肺多见，可见空洞，支气管充气征常见。另外，弥漫性双肺浸润病变，表现为两肺弥漫浸润性、小结节状或网状改变（图1-2-1-8）。肺功能显示限制性通气功能障碍，CO弥散量降低。病理表现主要是肺泡腔内见包含成纤维细胞的肉芽肿形成，增生的成纤维细胞/肌成纤维细胞灶通过肺泡间隙在肺泡腔之间扩散。

【肺血管炎各论】

（一）肉芽肿性多血管炎

GPA是以气道小血管壁坏死性血管炎为特点的肉芽肿性炎症的系统性血管炎。病变累及小动脉、静脉及毛细血管，病理改变为血管弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。主要侵犯上呼吸道、下呼吸道和肾脏。上呼吸道受累表现为鼻炎和鼻旁窦炎。下呼吸道受累表现为咳嗽、呼吸困难和（或）伴随有胸膜疼痛的咯血。有一些气道狭窄的病例可出现呼吸困难和喘鸣。肾脏损害可表现为急性肾衰竭，还可累及关节、眼、耳和皮肤等。ANCA与该病发病相关，90%以上肉芽肿性疾病病人ANCA靶抗原是蛋白酶3（proteinase 3，PR3），10%靶抗原是髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）。高滴度c-ANCA与疾病活动相关，但是40%病人达到临床缓解时仍保持高滴度。肺部影像学典型表现是肺内多发结节，30%～50%伴有空洞形成，肺内结节周围有磨玻璃样改变的晕轮征特点。大于3cm的肺内结节伴有周围磨玻璃样改变是疾病活动指征。GPA常见严重并发症是由于毛细血管炎导致的DAH，20%病人出现胸腔积液，10%病人胸膜受累出现气胸，其他可见支气管阻塞征、肺渗出、肺实质纤维化。最好的诊断方法是肺活检，检查发现坏死性肉芽肿和血管炎阳性率达到90%。

（二）显微镜下多血管炎

MPA是与ANCA相关的非肉芽肿性血管炎，是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎，可侵犯肾脏、皮肤和肺等脏器小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉。其病理特征是小血管阶段性纤维素样坏死，血管周围可见多核白细胞和单核细胞浸润。该病主要累及肺脏和肾脏，表现为坏死性肺毛细血管炎和肾小球肾炎。肺部可表现为肺毛细血管炎导致的DAH，发生率15%～30%。尽管少数病人起病隐匿，但是绝大多数DAH进展迅速，1/4病人症状可能先于诊断。DAH常以三联症，即弥漫性肺泡渗出、咯血和血红蛋白降低为特点。80%MPA病人ANCA阳性，约60%病人MPO-ANCA阳性。急性DAH肺部影像学表现为两肺广泛的肺泡浸润性阴影，以肺门为主，两侧对称，亦可不对称局部浸润。或者两肺纹理弥漫性增强、模糊，呈网格状影，随着肺出血范围的增加，肺野透光度进行性下降，呈毛玻璃样变；也可表现为磨玻璃样影或实变，部分以边缘模糊的小叶中心型结节影为主。支气管肺泡灌洗红细胞明显增多，为血性液体，可见吞噬含铁血黄素的巨噬细胞增多。DAH肺活检在诊断中存在争议。严重出血出现呼吸衰竭，肺活检存在较大风险。肺活检病理表现为肺泡内弥漫性出血和坏死性肺毛细血管炎，毛细血管炎的特点为毛细血管周围出现中性粒细胞浸润，白细胞碎片，毛细血管壁坏死。

肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）在MPA肺部病变中占7.2% ～36%。常见临床特点包括高龄和男性为主，表现为干咳，活动后喘息。在MPA病人中，25%～54%PF先于血管炎5个月至几年，或者同时发生。胸部CT扫描显示肺下野和外带点状、细网状影，并伴随有蜂窝样改变（73%～84%）。部分病人两肺叶出现广泛间质纤维化。与MPA相关的HRCT表现主要是UIP、FNSIP、气道支气管扩张、磨玻璃样改变、肺气肿。PF组织病理分类为UIP和（或）纤维化的NSIP。

MPO-ANCA阳性肺纤维化病人5年生存率仅50%～60%，与IPF相当。血清MPOANCA滴度与肺纤维化预后之间无相关性。肺纤维化常见死亡原因是肺纤维化进展致呼吸衰竭，或是肺出血、肺炎、肺癌、败血症、肾衰竭、消化道出血。局限于肺的MPA（pulmonary-limited MPA，PLV）被定义为仅MPO-ANCA阳性，无肺外血管炎表现的肺纤维化。目前，关于PLV研究证实PLV和IPF在平均生存时间上无显著差异。

（三）嗜酸性肉芽肿性多血管炎

EGPA也被称为伴有哮喘的过敏性血管炎，主要影响肺脏小-中等血管，是以伴有大量嗜酸性粒细胞浸润和坏死性血管炎为特点的肉芽肿性炎症综合征，与哮喘和嗜酸性粒细胞相关。EGPA主要临床特点是过敏性或变应性鼻炎和哮喘，肺部受累可表现为呼吸困难、哮喘，严重者可出现咯血。也可累及皮肤、心血管系统、消化系统、肾脏等，可出现单发或多发神经病变。实验室检查可见外周血嗜酸性粒细胞增多，EPGA病人可有ANCA阳性，主要是MPO-ANCA。肺部典型的影像学特点是短暂的肺叶或肺段分布斑片状肺泡浸润。也可呈双肺结节样浸润影，边缘不整齐，弥漫性分布，不伴空洞形成，阴影可迅速消失。25%～50%病人出现胸水，胸腔积液检查可有嗜酸性粒细胞升高。偶见肺门淋巴结肿大。肺出血者呈现为大片或斑片状阴影。肺活检可见以嗜酸性粒细胞为中心的坏死性肉芽肿及小静脉和小动脉的坏死性血管炎。

（四）抗肾小球基底膜病

抗肾小球基底膜病是抗GBM抗体在组织中沉积引起的自身免疫性疾病，肺和肾为主要受累器官，表现为肾炎和肺出血，肺肾同时受累时又称Goodpasture综合征。30%病人出现肺部受累，表现为肺出血。临床上以咯血为最早症状，重者大量咯血导致窒息死亡。病人多伴气急、咳嗽、胸痛等症状。肾脏受累表现为急进性肾炎综合征，起病后短期内出现肾衰竭。外周血可检测到抗GBM抗体，最常见类型是IgG型。少部分病人合并血清ANCA阳性。肺部影像学表现为DAH的影像学改变，也可表现为多发结节、小斑片实变阴影、融合成大片状实变影及双肺弥漫性分布粟粒样腺泡实变阴影。病灶多位于双下肺野且以肺门向肺野分布呈不规则斑片状实变影，肺尖、肺底受累少见。反复肺出血后可见双下肺纹理网格样增粗，后期可见细结节状或网状阴影。

（五）冷球蛋白血症性血管炎

冷球蛋白血症性血管炎是与血清中冷球蛋白相关的小血管炎，血清中冷球蛋白及补体在血管壁沉积导致的全身性中、小血管受累为主的血管炎。本病可为原发性，也可继发于其他疾病，多数病例与丙型肝炎病毒感染相关，也可继发于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。最常见的表现是皮肤损害，表现为触痛性紫癜，其次可有关节、周围神经以及肾脏、肝脏等单个或多个重要脏器受累。肺部表现通常较轻，表现为咳嗽、呼吸困难或胸膜炎性疼痛。尽管少见，肺泡出血也有报道。血清中可检测到冷球蛋白，IgM常增高，血清补体水平降低。影像学检查可为阴性结果，也可有间质纤维化、胸膜渗出或肺浸润表现。肺功能检查显示限制性通气功能障碍，伴CO弥散量降低。这些病人支气管肺泡灌洗液显示大量T淋巴细胞，是肺泡炎的结果。

（六）IgA血管炎

IgA血管炎（过敏性紫癜）是小血管炎性疾病，是IgA免疫复合物沉积于小血管壁导致的血管炎。最常见的表现是皮肤、肾脏和肠道受累。典型皮疹为散在分布的针尖至黄豆大小的可触及紫癜或瘀斑。实验室检查显示毛细血管脆性实验阳性，白细胞轻度至中度增高，部分病人血清IgA升高。尽管有UIP及严重肺泡出血的病例描述，肺受累相当少见。组织病理见肺毛细血管壁坏死，也有显示IgA沉积在肺泡基底部至毛细血管区域。

（七）白塞病

白塞病是一种以口腔溃疡、外阴溃疡、眼炎及皮肤损害为主要临床特征，且可累及多系统的慢性疾病。白塞病主要病理特点是非特异性血管炎，累及动静脉和毛细血管。病理表现为血管周围中性多核粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润，管壁弹力层破坏，纤维素样坏死和免疫复合物沉积，形成局限性狭窄和（或）动脉瘤。肺部受累常见症状是咯血，其次是咳嗽、发热、呼吸困难、胸膜炎性胸痛等，大咯血可导致死亡。白塞病肺部血管炎发生率较低，约5%～10%，但大多数病情严重，肺血管受累分为微血管和大血管。其中肺动脉微动脉瘤是白塞病公认的致死病因，瘤体破裂可形成肺血管-支气管瘘，致肺内出血。其他类型肺部血管炎有肺动脉血栓。有文献报道，白塞病肺部仅以肺动脉栓塞为损害的病人预后优于肺微动脉瘤。肺动脉瘤影像学特点为单发或多发肺内血管瘤样扩张。单发者多靠近肺门，体积较大，常伴瘤内附壁血栓形成。多发者常靠近外周，体积偏小，呈囊状或梭形，增强后瘤体强化与动脉强化一致或稍延迟。肺栓塞时可表现为肺门周围楔形的实变影。其他还可表现为单侧或双侧大小不一的弥漫性渗出或圆形结节影。少部分病人可出现肺动脉高压，表现为肺动脉主干增粗，管径超过同一层面主动脉根部的管径。部分病人可表现为ILD，其他肺部表现还有结节、实变影、空洞、胸膜炎。

（八）系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮是全身免疫异常导致多器官受累的疾病。病理表现为多种抗体产生和组织中免疫复合物沉积导致血管壁炎症、坏死、血栓。系统性红斑狼疮临床表现可分为全身表现，如发热、乏力、皮疹、关节炎等；各器官受累表现，如肺脏、肾脏、心脏受累表现等。实验室检查可见多种自身抗体阳性。肺部受累表现包括胸膜疾病、ILD、PAH、肺栓塞等。最严重肺部表现是DAH，病人表现为咯血、呼吸衰竭、血红蛋白下降三联征。急性DAH肺部影像学表现为两肺广泛的肺泡浸润性阴影，以肺门为主，两侧对称，亦可不对称局部浸润。或者两肺纹理弥漫性增强、模糊，呈网格状影，随着肺出血范围的增加，肺野透光度进行性下降，呈毛玻璃样变。胸膜受累最常见，约45%～60%病人有胸痛，16%～50%病人有胸腔积液，可为单侧或双侧。1% ～4%可出现急性狼疮肺炎，表现为发热、胸痛、咳嗽、咳痰等。胸部影像学表现为单侧或双侧弥漫浸润影或实变影，或者双肺弥散网状或网结节阴影，均以下肺野为明显。ILD的肺部表现为两肺下野和外带点状、细网状影，并伴随有蜂窝样改变以及单侧或双侧下肺野实变影。

中国系统性红斑狼疮研究协作组研究中显示系统性红斑狼疮相关PAH多为年轻女性，伴随雷诺现象。起病隐袭，后期出现气促、心悸、疲乏和胸痛。若出现抗RNP阳性或有气急、心悸临床表现时，可采用心超和肺功能来筛查SLE-PAH。但一氧化碳弥散（DLCO）率下降，而用力肺活量（FVC）正常，且FVC/DLCO升高>1.6，应警惕肺动脉高压的可能。

（九）结节性多动脉炎

结节性多动脉炎累及中等大小的动脉。呼吸系统和肺动脉很少受累。在一些乙型肝炎病毒感染相关的血管炎中曾经有报道出现肺泡出血，以及弥漫性间质渗出。

（十）巨细胞动脉炎

巨细胞动脉炎是肉芽肿性大血管炎。组织病理学显示血管外膜和中膜以巨细胞浸润、血管壁纤维素样坏死为特点。肺部受累表现包括干咳、胸膜炎性疼痛和呼吸困难。影像学表现多样化，可表现为间质渗出、肺结节、肺泡出血或血管瘤。

（十一）大动脉炎

大动脉炎是肉芽肿性大血管炎，组织病理显示局部单核细胞和巨细胞浸润和肉芽肿形成，中膜弹力膜可以破裂。随着疾病进展，管壁增厚和管腔变窄。多影响年轻病人。主要出现PAH，少见肺部表现如胸膜渗出、肺浸润、肺动脉高压、肺出血。已经证实MR和PET有助于诊断及监测病情活动。特别是PET能以其高敏感性检测炎症程度和范围。

【诊断】

肺血管炎诊断主要根据临床表现、实验室检查、影像学改变、支气管镜、病理学检查等。对可疑血管炎的诊断和鉴别诊断程序包括：①详细采集病史及体格检查。因为许多血管炎的临床表现比实验室检查更具有诊断价值。例如：反复鼻腔血性分泌物及鼻梁塌陷提示肉芽肿性多血管炎；过敏及哮喘史提示嗜酸性肉芽肿性多血管炎。②抗体检查：主要包括抗中性粒细胞胞浆抗体测定及与血管炎有关的一些检查如乙型肝炎病毒、HIV、补体及冷球蛋白测定。③肺HRCT或肺部血管造影。④其他有创检查：支气管镜检查及肺泡灌洗液检测，病变肺组织活检。肺动脉高压病人需行右心漂浮导管检查。

【鉴别诊断】

不同血管炎的临床表现、肺部影像学改变、实验室检查及组织病理具有相应的特点。肺部血管炎鉴别见表1-2-1-1。

【治疗原则】

肺血管炎为疑难危重症，需多科协作，采用联合治疗。但是，任何治疗均有潜在的副作用，因此，药物的使用取决于疾病严重程度，同时避免可能的副作用。

肺血管炎按疾病严重程度分层，一是严重活动血管炎，是指有危及生命或严重的器官损害，如肺泡出血等；二是局部活动血管炎，是指无明显危及生命或严重的器官损害，如轻度肺部疾病；三是疾病复发。可按照上述疾病严重程度分层选择治疗的强度。肺血管炎治疗过程中分为两阶段治疗模式，即诱导缓解和维持治疗两个阶段。

（一）诱导治疗

诱导缓解治疗阶段的经典治疗包括大剂量糖皮质激素和环磷酰胺治疗；其他有生物类靶向治疗药物、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换。

1.糖皮质激素

一线诱导治疗通常应用糖皮质激素或甲强龙静脉冲击治疗，同时联合其他免疫抑制剂。泼尼松1～2mg/（kg·d）维持1个月，4～6个月内减量至15mg/d，缓解期可逐渐减为10mg/d或更少。当合并DAH等重要脏器损害时，可甲基泼尼松龙冲击诱导缓解，每日1g静脉输注，连用3～5天。疾病缓解后逐渐减量。糖皮质激素长期应用会导致感染风险增加，具体不良事件见第一篇第四章。

2.环磷酰胺

是最常选择的免疫抑制剂，静脉注射毒性较低，是首选方案。环磷酰胺静脉注射初始间隔为两周至三周，随后改为每月一次，疗程应在3个月至6个月之间。标准剂量为每次（10～15mg）　/kg，可根据年龄及肾功能减量。终生累积剂量推荐小于30g。应定期监测血尿常规和肝肾功能，出现白细胞和中性粒细胞减少应减量或停药。

3.CD20单抗

若环磷酰胺耐药或不能耐受，可应用利妥昔单抗（rituximab）治疗，剂量为375mg/（m2·周）　×4周，或1g/每次，连续2周。在ANCA相关性血管炎中，利妥昔单抗诱导治疗疗效接近于环磷酰胺，包括伴有肺泡出血的患者。利妥昔单抗对于女性生殖系统影响小于环磷酰胺。已有研究证实单独应用利妥昔单抗治疗有效且较少的副作用。

4.静脉注射用免疫球蛋白

可用于诱导缓解治疗，尤其适用于难治性肺血管炎、合并感染病人。在ANCA相关性血管炎研究中显示联合糖皮质激素和（或）其他免疫抑制剂治疗缓解率达到50%。最近更多数据显示在复发性疾病中，每月给予免疫球蛋白联合经典治疗其疾病缓解率为60%。鉴于以上结果，推荐静脉注射免疫球蛋白联合糖皮质激素和免疫抑制剂来治疗复发性血管炎病人。静脉注射免疫球蛋白前应检查血清免疫球蛋白水平，有高γ球蛋白者可加重高凝状态。

5.血浆置换

20世纪70年代首次应用血浆置换治疗抗肾小球基底膜病出现DAH。但是GPA病人应用血浆置换可以提高生存率，且能更好地恢复肾功能。MPA病人应用血浆置换联合免疫抑制剂诱导可以更快地达到疾病缓解。MEPEX研究数据显示ANCA相关性血管炎（主要是MPA）伴有明显肾功能损害病人行血浆置换后，69%存活且不需要透析治疗，疗效优于甲基泼尼松龙冲击治疗组（存活率为49%）。

血浆置换可以是免疫抑制剂的辅助治疗，急性期中至重度血管炎病人推荐糖皮质激素、环磷酰胺及血浆置换的联合治疗。

（二）维持治疗

病情达到缓解后，推荐小剂量糖皮质激素联合一种免疫抑制剂维持治疗。泼尼松应减至10mg/d或更少。因为毒性作用，不推荐环磷酰胺维持期治疗。可以选择硫唑嘌呤1～2mg/kg或氨甲蝶呤20～25mg，每周一次，硫唑嘌呤和氨甲蝶呤维持治疗的有效性和疾病复发率相当。若上述药物耐药或疗效不佳者可选择吗替麦考酚酯或来氟米特维持治疗。在维持缓解基础上加用复方磺胺甲唑（SMZco，甲氧苄啶160mg和磺胺甲唑800mg，2次/日）可降低GPA的复发风险。利妥昔单抗也可用于维持治疗。

当疾病缓解后，应继续维持治疗至少24个月。对于持续PR3-ANCA阳性GPA病人应维持治疗5年。

肺血管炎复发的处理要区别对待。如轻微复发，可增加糖皮质激素剂量，同时调整现用的免疫抑制剂。如严重复发应增加糖皮质激素用量，可以考虑甲强龙静脉冲击治疗，并联合采用利妥昔单抗或环磷酰胺或血浆置换治疗。对于复发病人也需查明原因，如合并感染、恶性肿瘤及药物剂量不够等。

关于难治性肺血管炎治疗应多方密切合作处理，寻找难治性血管炎原因，选择联合治疗策略、生物靶向类治疗药物等。

（三）其他治疗

IL-5单克隆抗体是EGPA有前景的治疗方法。在EGPA中，高水平的IL-5促进了嗜酸性粒细胞增多症。IL-5单克隆抗体已经被用于高嗜酸性粒细胞综合征治疗。IL-5单克隆抗体治疗EGPA的开放试验显示其安全性，并且大规模的对照试验正在进行中。其他有前景的治疗药物包括B细胞刺激因子阻断剂、T细胞共刺激因子阻断剂、补体5a阻断剂等。

【疾病评估及监测】

在肺血管炎治疗过程中应进行疾病评估及监测，在诊断、复发、调整治疗、治疗中每6个月、停药后每年都需检测PR3-ANCA或MPO-ANCA水平。但不应单纯根据ANCA的升高而升级治疗方案。建议采用间接免疫荧光及ELISA两种方法来检测ANCA，以确保ANCA及亚型的特异性。同时采用BVAS、VDI、SF-36量表评估AAV疾病活动度、损伤程度及生活质量。

总之，肺血管炎为疑难危重症，需多科协作，积极治疗。对于肺血管炎治疗要力争达到系统性和局部炎症最小化，保护器官功能，进行代偿治疗，治疗和预防并发症。

（张永锋　郑毅）

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