梅毒免疫性目前尚未完全了解。目前认为，梅毒无先天免疫，后天免疫基本上也很弱。机体的巨噬细胞和中性粒细胞可吞噬梅毒螺旋体，但不一定能将其杀死，只有特异性抗体形成后，在补体的协同作用下，才能加强吞噬细胞作用达到杀伤效果。梅毒患者的免疫随着体内螺旋体的持续存在而存在，一旦螺旋体被杀灭，其免疫力亦随之消失。

梅毒的免疫反应主要由体液免疫和细胞免疫组成，早期出现的体液免疫和细胞免疫反应，对螺旋体的清除起重要作用，而晚期出现的细胞免疫反应则引起组织损害。

梅毒患者可产生特异性抗体和非特异性抗体。

主要为梅毒螺旋体制动抗体。在厌氧条件下以及补体存在时，能够抑制梅毒螺旋的运动，将其杀死或溶解，但不完全决定梅毒螺旋体感染产生的免疫力。早期患者血清中制动抗体效价高于正常人，抗体类别为IgM，二期梅毒时最高，进入晚期后略降低，可终生存在。

又称反应素，是IgM和IgG的混合型，能与生物组织的脂质抗原发生非特特结合，对机体无保护作用，用于梅毒血清学诊断。若患者未经治疗，则反应素可长期存在。

这两类抗体在患者体内是否存在，受治疗和不治疗的影响。梅毒早期患者接受充分治疗后，反应素在体内可以逐渐消失。未经规范治疗的患者，到晚期时，有部分患者血清中反应素可减少。但体内的抗梅毒螺旋体抗体，虽然经过充分治疗，仍然能长期存在，甚至终身不消失。

早年研究梅毒螺旋体的研究者形成这样的一种观点：细胞免疫在梅毒早期是受抑制的。近来有研究发现在梅毒患者和接种兔模型上都会形成以典型梅毒皮损为特征的强烈组织学异常。在原发睾丸感染的兔模型研究中发现，螺旋体反应性的淋巴细胞在感染后的第3～6天里首次在脾中出现，并且从第10天开始到感染后两年的这段时间里，这些淋巴细胞一直保持着较高的抗原特异性增殖反应。这个反应的发展时程与单核细胞在原发感染部位浸润的进程非常一致。而在细胞浸润、菌体清除后，引流淋巴结里的特异性反应细胞变得更为明显。

关于在保护性免疫反应中究竟是体液免疫占据主导作用还是细胞免疫占优势的问题，至今仍有很多争议。一方面梅毒患者血清在体外可促进对毒性梅毒螺旋体的直接杀伤和调理吞噬，这既可证明体液免疫的强大作用，也与梅毒螺旋体为胞外病原体的传统观念一致。另一方面在梅毒病程后期抗体滴度较低时，获得性免疫仍在增强，并且单纯将免疫反应血清转移到健康兔体内，仍可通过在皮内接种梅毒螺旋体的方法使其感染，这些现象又证明了细胞免疫的作用。