近年来慢性阻塞性肺病（COPD）已经成为一个严重的社会公共问题，其患病人数众多，死亡率高，极大地增加了社会负担。COPD合并症众多，以高血压、冠心病、糖尿病、骨质疏松、肺部感染、肿瘤、精神症状较为常见 ^[1]，但也应该注意到COPD患者合并自身免疫性疾病不在少数，应当引起临床高度重视。其具体发病机制为何？目前尚不十分清楚，下面就相关文献作一综述。

慢性阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种气道炎症性疾病，与吸烟、空气污染等有关，发病特点为患者气流受限、肺组织的破坏、肺气肿的形成致患者肺功能进行性、不完全可逆的下降 ^[2]。目前全球慢性阻塞性肺病发病率逐年上升，已成为重要死因之一，临床治疗手段局限，主要以控制症状，延缓病程进展为主，并无有效解决炎症问题与逆转病程策略 ^[3]。慢性阻塞性肺病发病机制复杂，迄今为止，公认的包括炎症、凋亡、氧化与抗氧化、蛋白酶与抗蛋白酶等机制。但是由于临床治疗手段的有限，迫使更多学者就其发病机制做了更深入研究，其中越来越多的证据显示自身免疫系统在COPD发病过程中起到重要作用 ^[4]。吸烟一直以来被认为是COPD发生、发展的重要危险因素之一，HoggC ^[5]发现确诊COPD的患者停止吸烟后气道炎症依然存在，并未随着戒烟而减轻或消失，随后Motz等 ^[6]研究提出了COPD可能是由吸烟触发的难以阻断的自身免疫性疾病。

COPD发病机制

COPD发病过程中先天免疫与获得性免疫均发挥一定作用。先天免疫（Innate immunity）是生物体内具有普遍性的、应答速度最快的重要防御机制，其包括中性粒细胞、巨噬细胞参与的炎症反应。研究证明COPD患者中肺组织T细胞及B细胞数量较正常人增加，且吸烟COPD患者肺组织内CD8 ⁺T细胞与CD4 ⁺T细胞数量较吸烟但肺功能正常人群数量不同程度增加，气道受限程度决定CD8 ⁺T细胞增加程度 ^[7]，这为COPD是自身免疫性疾病提供了证据；获得性免疫（Adaptiveimmunity）是体内特异性B、T细胞受到抗原刺激后产生特殊效应细胞并产生生物学效应的过程。抗细胞角蛋白18抗体 ^[8]、抗血管内皮生长因子抗体受体Ⅱ抗体 ^[9]、抗SS-B/La抗体 ^[10]等相继被证实可能与COPD相关，也说明了COPD的自身免疫性。目前COPD发病过程中研究较为透彻的有Th17细胞、TOLL样受体家族。

Th17细胞，是一种新型的CD4 ⁺T细胞，能够分泌IL-17 ^[11]，是适应性免疫的重要组成。研究证实COPD患者外周血中Th17细胞较正常人显著增高，在吸烟人群尤为明显 ^[12]。Th17细胞分泌的IL-17可以诱导中性粒细胞趋化因子的分泌和一些细胞刺激因子的产生，使CD8 ⁺T细胞在气道表达增加，从而募集中性粒细胞聚集，加剧COPD的发生 ^[13]。细菌、病毒等感染是患者COPD急性加重的重要原因之一 ^[14]。动物模型显示，感染早期其体内IL-17功能活跃，证据显示IL-17可诱导中性粒细胞清除肺组织内支原体 ^[15]，但IL-17的持续升高可致COPD病情加重，这被认为与其募集大量中性粒细胞使得IL-8、TNF-α等炎性因子增多，加重气道重塑、气道阻塞有关 ^[16]。

TOLL样受体（Toll-like receptors，TLRs），为一类可被宿主分子或微生物特异性成分激活的模式受体，可检测到细菌等微生物感染，并触发抗菌宿主反应 ^[17]，在先天免疫系统中占据关键地位，是先天免疫的中心要素。目前人类已经能够鉴别的有（TLR 1～TLR 13）13种 ^[18]。烟草或其他大气污染物可以损伤气道黏膜上皮，使黏膜上皮释放危险信号致TNF-α、IL-1β、GMCSF、IL-8等趋化因子或细胞因子表达加强，诱导上述细胞释放蛋白酶、和基质修饰酶等，同时TLR配体为炎症发生提供前馈驱动从而加重组织损伤与气道重塑 ^[19]，最终导致患者气流受限，逐步发展为COPD。Pace E等 ^[20]研究显示稳定COPD患者肺泡巨噬细胞表面TLR-2表达降低，然而其在急性加重期患者外周血单核细胞表面表达增高，与此同时，TLR-4表达降低。诸多研究表明TLRs家族确切的参与了COPD发病发展过程，明确其中机制，可以从新的角度、更深入的层次认识COPD，也可以借此寻找新的治疗方法。

Akaguchi等 ^[21]在1995年首次报道了具有调节功能的CD4 ⁺CD25 ⁺调节性T细胞亚群，并命名为Treg 细胞，同时证实了其参与了COPD的发病过程，并发挥了重要作用。Barcal等 ^[22]研究发现，与不吸烟健康者相比，吸烟者不论肺功能正常者还是COPD患者，其支气管肺泡灌洗液中Treg占CD4 ⁺T细胞比值明显上升，但COPD患者较肺功能正常者Treg上升程度要低。Lee等 ^[23]研究发现相对于不吸烟的健康者，吸烟的COPD患者肺实质内Treg数量下调。进而有研究者提出：大部分吸烟患者体内均有不同程度的T细胞激活，不同的是肺功能正常吸烟者其体内上调的Treg细胞可以抑制T细胞激活，而COPD患者则不能，致使免疫反应失控，T细胞过度活化增殖，造成肺组织损伤、肺气肿发生 ^[24]。

自身免疫性疾病（Autoimmune disease，AD）是一类病因众多，临床表现各异，以自身淋巴细胞过度活化，导致自身抗体过度，正常免疫耐受被打破，多器官广泛功能损害为基本特征的疾病，其种类众多，包括：类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA），系统性红斑狼疮（Systemiclupus erythematosus，SLE），再生障碍性贫血（Aplastic anemia，AA），自身免疫血小板减少性紫癜（Idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP），骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndrome，MDS），多发性硬化症（Multiple sclerosis，MS），自身免疫性肝病（Autoimmune liver disease），炎性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD），银屑病（Psoriasis），脱髓鞘疾病等。自身免疫性疾病发病机制复杂，最根本的因素是自身免疫耐受被破坏，临床前和临床数据表明Th17细胞、TOLL样受体家族在自身免疫系统疾病发生发展过程中起着重要的调控作用。

自身免疫性疾病发病机制

随着对Th17细胞的进一步研究，研究人员在多种自身免疫性疾病动物模型的血清及外周组织检测到Th17高表达。人们逐步认识到Th17细胞及其分泌的细胞因子在自身免疫性疾病发病过程中可能发挥着重要作用。

Kotake ^[25]等发现RA患者外周血中Th17细胞及滑膜液中IL-17较骨性关节炎及正常人群对照组明显增高，其具体机制可能为IL-17可以刺激骨膜细胞产生一系列角质细胞生长因子等炎症因子，可以促进血管翳形成。同时IL-17可以增加破骨细胞分化因子的基因表达，进而抑制软骨细胞蛋白多糖的合成 ^[26]。一些其他的细胞因子如IL-6、IL-8、IL-21、IL-22等相互调节也可以加重炎症反应与骨质破坏 ^[27]。

ITP是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以血小板数量减少、生存时间缩短、骨髓细胞发育障碍、皮肤内脏广泛出血为主要特征。有研究发现ITP患者外周血中Th17细胞与CD4 ⁺CD25 ⁺Treg细胞表达数量发生变化：Th17细胞数量高表达，Treg细胞功能降低、数量减少 ^[28]。而且经过常规治疗后外周血CD4 ⁺CD25 ⁺Treg细胞数量回升。由此可以推测Th17细胞与Treg细胞比例失调在ITP发病过程中起到一定作用 ^[29]。

实验性自身免疫性脊髓炎（英文全称EAE）是人们研究MS的一种动物模型，Th1、Th17及Th9可使正常小鼠引发EAE ^[30]。同时发现MS患者脑脊液中Th17细胞较正常对照组明显升高，这可能与Th17细胞可以破坏血脑屏障促进Th17向病灶转移有关 ^[31]。

包括两种主要类型：克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UD）。IBD是多种因素参与，免疫因素占据主导地位的慢性非特异性炎症性疾病。研究发现在CD、UC炎症活动期间，Th17细胞虽然分布于肠黏膜部位不同 ^[32]，但较正常对照组均有数量增多现象，且其分泌的IL-7数量与IBD的症状严重程度呈密切相关，这说明Th17细胞参与了IBD的发病与进展。

SLE是一种典型慢性免疫炎症性疾病，好发于青年女性，可以累及多个器官。近年的研究表明SLE患者存在Th17高表达现象，且活动期患者IL-17水平明显高于非活动期与正常对照组水平，且SLE患者体内存在Th17/Treg失衡现象 ^[33]。

银屑病是一种慢性皮肤炎症性疾病可以反复发作。在小鼠模型及患者中均证实皮损区IL-17、IL-23等及上述指标mRNA表达较非皮损区及健康对照者正常皮肤区高 ^[34]。且银屑病患者真皮T细胞中Th17细胞所占比例比较大。

Th17细胞还通过其分泌的IL-17及与其他CD4 ⁺T细胞相互影响参与了包括自身免疫性肝病、自身免疫性甲状腺疾病等多种自身免疫性疾病的发生发展。

TOLL样受体同样被证实参与了自身免疫性疾病的发病过程。TLRs可通过病原体中相关模式分子（PAMPs）完成对病原体的早期识别，TLRs信号通路是机体抵御外界病原体入侵的重要屏障，但是过度活化的信号可以对机体产生损伤，打破原有自身免疫耐受，促进机体自身免疫性疾病的发生。TLRs活化途径可以通过炎性细胞因子主导型和IFN-α两种不同，但却互相影响的途径来调控自身免疫疾病的炎症过程，其中前者对自身免疫性疾病中的炎症反应起到放大作用，类风湿性关节炎的发展过程为典型代表；后者IFN-α所刺激细胞产生的炎性细胞因子、趋化因子等则可以直接参与自身免疫性疾病的炎症反应 ^[35]。

A.Komatsuda等发现 ^[36]TLRs信号通路的机制说明其在RA中可能发挥重要作用。研究显示TLR2、TLR3、TLR5、TLR7等在患者体内均有不同程度升高，可能不同程度参与了RA发病过程 ^[37]。D.varago ^[38]等发现TLR2在参与RA的各类细胞上均有高表达。SJ.Moon等 ^[39]发现RA患者与正常人群或者骨性关节炎患者相比，滑膜组织TLR3表达增高。后续发现TLR5、TLR7亦是如此，并相继在动物模型中得到证实。

研究发现TLR7 mRNA、TLR9 mRNA在SLE患者体内表达量高于正常人群。后续又发现SLE活动期患者外周血TLR9相关的B细胞与浆细胞明显高于稳定期患者，且TLRs基因变异可能会增加SLE易感性，但TLRs在其中起到抑制作用还是促进作用需要进一步研究证实 ^[40]。

自身免疫性肝病是一种器官特异性自身免疫病，在大多数患者体内可检测到自身抗体。研究显示TLR3在自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁肝硬化（PBC）患者胆管上皮的表达要高于正常对照组 ^[41]。AP.Wang等 ^[42]亦证实了TLR3、TLR4参与了PBC发病过程。

亦有相关报道TLRs受体参与了脱髓鞘疾病 ^[43]、自身免疫性甲状腺疾病 ^[44]等诸多自身免疫性疾病的发病过程。同时CD4 ⁺CD25 ⁺Treg细胞等在自身免疫性疾病发生发展过程中也起到一定作用。

CD4 ⁺CD25 ⁺Treg作为一类调节性T细胞，具有免疫抑制性的特性。其对机体中自身反应性T细胞、和部分效应性T细胞的抑制是维持自身免疫稳定的重要机制。研究表明该细胞的数量减少、表面分子表达缺陷、抑制功能的受损均可以导致自身免疫系统疾病的发生。

Mottonen等 ^[45]研究发现RA患者滑膜液中Treg数量均增加，且滑膜液中Treg具有较强抑制活性。而在对幼年特发性关节炎的研究中发现存在Treg免疫抑制功能缺陷 ^[46]。Ehrenstein ^[47]用TNF-α治疗RA患者时发现Treg抑制效应T细胞增殖及细胞因子分泌功能缺陷为RA发病机制之一。

目前Treg在SLE发病过程中的作用受到众多学者关注。Wu等 ^[48]检测狼疮鼠中Treg的百分率，发现其持续低于相同性别年龄的非自身免疫鼠。Liu等 ^[49]发现SLE患者外周血Treg较正常人降低，提示可能与SLE患者免疫功能抑制有关。此外还有研究发现SLE活动期患者外周血Treg较稳定期下降更明显，这说明SLE的发生可能与Treg数量减少，其抑制T细胞活化增殖作用下降有关。

1型糖尿病是一种器官特异性自身免疫性疾病。近些年大量研究在1型糖尿病动物模型中均发现了Treg的功能缺陷。在一项对成人潜在性自身免疫性糖尿病人群的外周血流式检查中发现上述人群外周血中Treg数量明显高于正常人群对照组，而CD4 ⁺T细胞上FOXP ₃mRNA表达量为正常对照组的0.52倍。这说明1型糖尿病的Treg数量并没有减少，而是功能有缺陷 ^[50]。后续有学者用基因转导扩增的Treg改善了1型糖尿病的病情，再次证实了上述观点。

Viglietta等 ^[51]首次发现了MS患者中Treg抑制功能明显降低，同时发现患者体内自身反应性T细胞更容易被激活，这正与Treg产生缺陷或者效应功能降低有关。Huan等 ^[52]发现MS患者外周血Treg FOXP ₃传导和蛋白表达水平异常，而FOXP ₃水平降低表明了Treg免疫调节功能受损。

此外Treg还与自身免疫性胃炎、甲状腺炎、银屑病等的发生有关。目前公认的是Treg细胞数量减少或者功能缺失是自身免疫性疾病发生的机制之一。但深入研究发现，不用的疾病不同的炎症中Treg细胞变化非常复杂，其细胞表型与功能状况会随着环境变化而产生差异，具有可塑性与不稳定性，这值得我们进一步探讨以明确。

COPD、自身免疫性疾病发病机制均较为复杂，在病程的不同阶段各种免疫细胞、细胞因子、受体间相互调控影响，构成了复杂的发病过程。可以确定的是Th17细胞。TOLL样受体家族等均在两种疾病发病过程中有重要作用，这是否预示着临床上两类疾病间有一定相关性？K.Hemminki等 ^[53]统计了瑞典自1964年部分地区，和自1984年全国范围内医院COPD患者的出院记录，并进行统计学分析（表3-13-1），得出：COPD患者合并自身免疫性疾病的风险较正常人群明显增加，以合并类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、结节性动脉炎等的几率增加较为显著，其中患结节性动脉炎风险为普通人群的5.69倍，患原发性胆汁性肝硬化风险为普通人群的4.79倍，患类风湿性关节炎的风险亦达到了2.57倍。D.Duricova等 ^[54]队列研究显示COPD患者合并炎症性肠病时，病死率可以较炎性肠病患者高2～3倍。同时也有学者认为炎症性肠病患者中肺功能异常者多见，肺功能可作为评价炎性肠病严重程度的指标之一 ^[55]。JA.Walters ^[56]证实了AECOPD患者合并糖尿病（Diabetes mellitus，DM）时，患者感染格兰阴性杆菌几率增加，患者住院时间长，治疗复杂，且应用胰岛素治疗比率高于DM患者，而应用口服降糖药治疗比率低于DM 患者。这可以说明COPD与DM在一定程度上互相影响，互相加重。流行病学调查研究强烈建议把吸烟作为原发性胆汁性肝硬化的危险因素之一 ^[57]，也间接的说明了COPD与自身免疫性疾病之间存在某种关联。

COPD合并自身免疫性疾病并不少见，但尚未引起临床高度重视。COPD患者合并自身免疫性疾病风险增高的确切机制不清，可能与两类疾病发病的免疫、炎症机制相似、有共同的信号通路、共同的参与发病的细胞及调节因子有密切关系。对TOLL样受体家族、Th17细胞、CD4 ⁺CD25 ⁺Treg等细胞仍需要继续深入研究，明确机制以便让我们更深层次的了解、评估COPD合并症，尤其是合并自身免疫性疾病；也可以为新药物研发、临床治疗、患者后期病情控制提供新的思路及指导方法。认识两类疾病之间的关联，可以更好的对COPD合并自身免疫性疾病进行早期预防早期治疗，进而有效降低患者经济负担、社会负担及最终降低患者死亡率。

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