香烟等有害气体或有害颗粒不仅仅导致气道和肺脏持续的慢性炎症在慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructivepulmonary disease，COPD）患者因持续的气流受限而出现一系列的呼吸系统的临床症状 ^[1]。COPD同时具有许多显著的肺外效应和严重的合并疾病，如体重减轻、骨骼肌功能障碍、心肌梗死、骨质疏松等，这些合并症在任何严重程度的COPD患者中都可以存在，常常影响疾病的预后。COPD急性加重和合并症同样可以影响患者疾病的严重程度。COPD患者心血管疾病的风险明显增加，心血管事件是COPD最主要的合并症和重要的死亡原因之一，而在原有心血管疾病的患者中，合并COPD者的病死率也明显增加。目前已有许多的研究结果支持上述结论。

Suellen等对加拿大萨斯喀彻温省1997—2000年的健康数据库进行回顾性研究发现，11 493名COPD患者中的心血管事件的发生率（包括心律失常，心绞痛，心肌梗死，心力衰竭）远高于非心血管疾病患者，COPD患者由于心血管事件的住院风险也明显增加，心血管疾病死亡率的相对危险度RR为2.07（95%CI：1.82～2.36），而全因死亡率的相对危险度RR是2.82（95%CI：2.61～3.05） ^[2]。

Mannino等对社区动脉粥样硬化危险度调查（ARIC）和心血管健康研究（CHS）中来自20 296个个体的5年随访数据进行研究，根据GOLD指南分级，GOLD3，GOLD4级的COPD患者中高血压（OR 1.6，95% CI 1.3～1.9）和心血管疾病的发病率都较高（OR 2.4，95% CI 1.9～3.0），在这些肺功能受损的患者中，其合并症也与高住院率，高死亡率相关 ^[3]。Feary等对英国初级保健机构1 204 100名个体的电子化病历进行分析，横断面研究结果发现COPD患者的心血管疾病危险度增加（OR 4.98，95% CI 4.85～ 5.81； P＜0.001） ^[4]。Johnston等对14 681名年龄在45至64岁的美国成年人心血管疾病患者的分析发现，在合并COPD的患者中，心血管疾病的发病率明显增加。在对年龄、吸烟、体质指数、血脂、血压、血糖等因素进行校正之后，COPD患者心血管疾病的发生率仍高于肺功能正常者 ^[5]。在TORCH研究中，6112例COPD患者中有911例死亡，其中27%死于心血管疾病，35%死于呼吸系统疾病，21%死于肿瘤 ^[6]。

Zvezdin等的研究提示：43例因COPD急性加重入院、24小时内死亡的患者中，心血管事件占37%，而呼吸衰竭只占14%，即使排除了已确定心血管疾病的危险因素，例如吸烟、胆固醇水平等，COPD仍然与心血管事件增高明显相关 ^[7]。多项人口学研究如美国第3次全国健康和营养调查、弗明翰心脏研究和哥本哈根心脏研究等证明，气流受限，如FEV1，或FEV1/FVC是心血管疾病的独立危险因素，其具体机制可能与这两类疾病共同的危险因素有关 ^[8]。在肺健康研究中报道，FEV1每下降10%，在轻到中度COPD患者中致死性冠脉事件增加约28%，非致死性冠脉事件增加约20% ^[9]。

尽管已有大量研究证明COPD患者的心血管风险增加，其具体机制尚不明确，但已有研究对可能的机制进行了探讨，在这里做一总结。

吸烟是大多数COPD患者的危险因素，也是冠脉疾病发生的危险因素。正因为COPD和吸烟的密切联系，很难确定COPD患者中有多少心血管疾病是由COPD引起的。颈动脉内膜中层厚度（CIMT）是与动脉粥样硬化斑块负担密切相关的一个替代测量指标，在一群健康的日本男性中用超声测量CIMT发现，CIMT在吸烟人群中明显增高，并和气流受限相关。该研究表明，经肺功能测定诊断为COPD的吸烟者中，存在与吸烟因素独立的亚临床动脉粥样硬化 ^[10]。

还有一些心血管疾病的危险因素在COPD患者中也是很常见的。在社区人群研究的动脉粥样硬化风险的研究中报道，和健康个体相比，COPD患者，尤其是GOLD3级和GOLD4级的患者中糖尿病和高血压的发生率均增高 ^[11]。

目前已广泛认识到COPD不仅是肺部炎症，同时也是全身的系统性炎症。研究人员对14个原创性研究进行的系统评价后发现，与吸烟对照组相比，COPD患者中的系统性炎症指标，包括血白细胞计数，C反应蛋白（CRP），IL-6和纤维蛋白原都有上升 ^[12]。系统性炎症和疾病严重程度 ^[13]以及死亡率 ^[14]相关。系统性炎症同样与COPD的肺外表现相关，比如骨骼肌功能紊乱，骨质疏松以及心血管疾病 ^[15]。然而也有研究显示，持续的系统性炎症只存在于部分COPD患者中，尽管合并心血管疾病的COPD患者的系统炎症标志物的表达水平高于未合并心血管疾病的COPD患者，但系统炎症和心血管疾病发展的关系并未完全阐明 ^[16.17]。当稳定期COPD患者发生急性加重时，其体内的炎症反应会变得更强 ^[18]。

在一些研究，包括大型的前瞻性随机对照研究中，他汀干预可以减少系统性炎症增高患者的主要心血管事件发生 ^[19，20]，但盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏结局研究进行的post-hoc分析未能得到上述结果 ^[21]。一项对药房发药数据的回顾性分析显示，他汀的开具和COPD患者死亡率下降有关，他汀同样可以降低系统炎症标志物的表达 ^[22]。COPD患者在急性加重后系统炎症加重的时候更容易发生血管事件 ^[22]。有研究证实，在COPD急性加重期，标志心肌损伤的肌钙蛋白T上升和急性加重期死亡风险增加相关 ^[23，24]，因此，减少COPD患者急性加重次数可能减少COPD相关的心血管疾病的风险。

系统炎症在心血管疾病发病机制中的具体分子机制非常复杂，但是可以肯定的是炎症在斑块形成，发展和破裂过程中的重要性 ^[25]。多种细胞和分子可以促进或者放大这个炎症过程。CRP是一个在血管损伤后释放的急性反应蛋白（主要是肝脏细胞在IL-6的刺激下产生），在释放入血后，CRP上调其他炎症因子的表达，促进巨噬细胞摄取低密度脂蛋白，刺激内皮细胞生成IL-6和内皮素-1 ^[26，27]，CRP可能是动脉粥样硬化的始动因素之一。氟[18F]脱氧葡糖PET成像提示，COPD患者和非COPD的吸烟者相比，动脉血管壁的炎症反应可能和粥样硬化斑块相关 ^[28]。在普通人群中，血浆纤维蛋白原的水平和心血管事件的发生率直接相关，纤维蛋白原水平越高，COPD患者的死亡风险也就越高。特别是在COPD急性加重期，纤维蛋白原水平越高，心血管事件的发生风险也越高 ^[29，30]。

如果动脉粥样硬化的发展是引起COPD心血管事件增高的原因，那么COPD患者的粥样硬化斑块的负担也就越大。在对健康日本男性进行的CIMT研究中，粥样硬化斑块负担和FEV1占预计值百分比以及CRP水平相关 ^[10]。在另一项对有血管疾病并进行血管手术的患者的研究发现，COPD和CIMT的增加相关，在对这些COPD患者进行为期平均1.5年的随访发现，CIMT和心血管死亡率以及全因死亡率均相关 ^[31]。

流量介导的血管舒张（Flow-mediated dilation，FMD）是用超声波来测量血管阻塞后肱动脉的扩张情况从而评估血管的收缩功能。Barr等发现在已戒烟的非COPD患者和COPD患者中，FMD与气流阻塞及肺气肿的严重程度相关 ^[32]。Eickhoff和同事发现，和健康人以及肺功能正常的吸烟者相比，COPD患者的FDM是受损的，该研究同样提示，肺功能和系统炎症标志物如CRP相关。

脉搏波传导速度（pulse-wave velocity，PWV）是反映动脉硬化的一个经典指标，颈股动脉的PWV可以评估动脉硬化水平。在没有心血管疾病的男性人群中，PWV增加和肺功能的减退相关，和常见的心血管疾病的危险因素，如吸烟，高胆固醇血症，高血压无关 ^[33]。COPD患者在与年龄，性别匹配的对照组比较，其动脉硬化程度增加 ^[34]。Mills等证实了COPD患者动脉硬化程度增加，并发现动脉硬化程度和血清CRP水平相关 ^[35]。在一项对COPD患者进行的大型队列研究中发现，FEV1和PWV相关，在对常见的心血管疾病因素进行校正后，CT测量的肺气肿严重程度与动脉硬化密切相关 ^[36]。有研究测量了COPD患者和相应对照组的皮肤弹性蛋白降解程度，CT扫描评价的肺气肿严重程度和动脉硬化度后发现，COPD患者的皮肤的弹性蛋白降解增加和肺气肿严重程度以及动脉硬化度增加相关，COPD患者弹性蛋白降解可能也发生在大动脉，从而导致了动脉硬化，从而增加了心血管疾病的风险。已有研究证实，在健康个体和COPD患者，CT扫描测量的肺气肿严重程度和胸部及远端动脉钙化相关 ^[37，38]。COPD患者的动脉钙化也和动脉硬化相关 ^[39]。

反映交感神经激活的指标有血压增高、心率增快等，这些指标可以对心血管事件进行有效的预测。COPD患者心率长期增快，可能与交感神经激活有关。同样有研究提示，COPD患者的FEV1与静息心率呈负相关 ^[40]。在接受治疗的高血压患者中，血压变异性与心血管事件风险增加有关 ^[41]。瑞典的一项流行病学研究显示，FEV1最高四分位数与最低四分位数相比，收缩压变异性明显升高，但心率变异性与FEV1没有显著联系 ^[42]。一项病例对照研究显示：COPD患者与年龄，性别相匹配的健康成人相比，其心率变异性的指标明显受损 ^[43]。

Kirsten Jorgensen等人就重度肺气肿对心脏的影响进行了研究提示，重度肺气肿患者左心室舒张末容积减小 ^[44]，与正常对照组相比，其胸内血流量减少，左、右心室舒张末容积、搏出量及搏出功均减小 ^[45]。一个大样本的人群研究显示 ^[46]，COPD的严重程度与心功能不全的严重程度直接相关，心腔的大小及左室舒张充盈功能受损与静态肺气肿指标，如FVC、RV、吸气量与肺总量之比（IC/TLC）比肺通气功能（如FEV1占预计值百分比）和弥散功能有更强的相关性。且IC/TLC与左心室舒张末直径相关性最密切，通过多源线性回归分析得出IC/TLC是心脏大小独立的预测因子，可见静态肺气肿对心脏起着一定的影响作用。Barr等的研究结果显示 ^[47]，肺气肿CT值增加10%与左心室舒张末期容积、每搏量及心输出量减少成线性关系，并且发现目前吸烟者较既往吸烟者及不吸烟者的关联更强。

在气流受限的患者中，流速的增加或是呼吸频率的增加，会导致功能残气量FRC的增加，这被称为“动态肺气肿”，这在COPD的患者运动过程中尤为常见。除了静态肺气肿可引起症状之外，动态肺气肿也可导致COPD患者的活动受限及呼吸困难的加重。有研究表明 ^[48]，6分钟步行试验步行距离的减少与左心室舒张功能充盈受损独立相关。Tzani等研究发现，发现对于不同严重程度的COPD患者，其动态肺气肿与心肺运动试验之间有着密切的相关性 ^[49]，并且动态肺气肿的严重程度不仅和每搏氧量成负相关，还与收缩压、心率、和两者之间的乘积呈负相关，而这两者之间的乘积又反应了心肌运动时的摄氧量 ^[50]，也就是说，动态肺气肿越严重，心肌摄氧量越少，每搏量越低。

COPD和缺血性心脏病有很多共同的危险因素，对于确诊了COPD的患者应该对其心血管疾病的危险因素进行筛查。

由于多系统疾病的存在，使得合并症的诊断比较困难。当患者存在和呼吸系统相似或者难以区分的临床症状时，缺血性心脏病的临床诊断更加困难。COPD患者出现冠心病急性发作时可表现为呼吸困难，运动耐量下降，从而导致诊断的延误。而呼吸困难，胸闷，偶尔胸痛也是COPD急性加重期的常见症状，因此，即便是心脏原因引起的上述症状也可能被以为是由COPD引起的。除此之外，活动耐量下降，气短也是容易混淆的症状，因此，COPD患者中缺血性心脏病的漏诊和误诊很常见。有研究观察到在20%～30%的COPD患者中经心脏超声证实既往发生过心肌梗死，但这其中只有一半的患者曾经得到过诊断。在对需要进行肺移植的COPD患者进行术前评估进行冠状动脉造影后发现，有53%的患者存在冠脉阻塞 ^[51]。

尽管COPD和动脉粥样硬化在发病机制上有部分相似的地方，但其治疗策略却不尽相同。在治疗策略中最大的冲突是COPD中β受体激动剂的使用和冠心病中β受体阻滞剂的使用。

缺血性心脏病应该按照其治疗原则进行处理，是否合并COPD其治疗并无不同。在相当一部分缺血性心脏病患者中，无论是心绞痛还是心肌梗死后都应该使用β受体阻滞剂。根据一些短期的研究显示，使用选择性的β受体阻滞剂是相对安全的 ^{[52，53，54]}。选择性的β受体阻滞剂对缺血性心脏病患者的受益明显大于潜在的风险，即便是在严重COPD的患者。在合并缺血性心脏病的COPD患者，其治疗与其他COPD患者没有不同，这是对COPD患者单独的大规模的长期研究的结论 ^{[55，56，57]}。尽管尚没有对合并稳定型心绞痛的COPD患者的用药研究，但是避免大剂量使用β受体激动剂应该是合理的。

抗血小板治疗可以降低45岁及以上进行长期氧疗的COPD患者的死亡率，但这方面的研究才开始起步。在缺血性心脏病中广泛使用的他汀类药物具有抗炎作用，一些观察性的研究提示，COPD患者使用他汀类药物可以减少因COPD急性加重导致的住院率和死亡率。目前关于他汀类药物的随机对照研究数据还比较少。但在鹿特丹研究（一项在55岁及以上7983例个体中进行的大型前瞻性人口队列研究）中的一项大型巢式病例对照研究提示他汀治疗与COPD患者死亡率降低有关 ^[51]。

心衰是COPD的常见合并症，大约30%的稳定期COPD患者存在不同程度的心衰。COPD和心力衰竭存在很多相同的症状，比如呼吸困难，端坐呼吸，咳嗽，运动量下降，乏力，肌肉无力，睡眠紊乱，厌食，情绪低落和焦虑，上述任何一种症状都不是特异的。胸部影像学表现也具有误导性，在有血管重塑的COPD患者中可表现为上叶静脉分流或肺水肿（无症状的，局域性的，网格状的） ^[58]。

限制性通气障碍是慢性稳定期心衰的标志，反映了心脏扩大，呼吸肌乏力和间质纤维化。左房压力升高可以破坏血管结构和功能的完整性，肺泡-毛细血管膜的传导功能降低，进而损害气体转运。气流阻塞是失代偿的急性肺水肿的典型表现。间质和黏膜下水肿可以压迫和阻塞气道，并伴随支气管的高反应性，这可能导致COPD的误诊和过度诊断。对心衰患者进行利尿治疗后，其FEV1可以改善11%～34%，甚至达到正常，尤其是在老年的心衰患者中尤其明显 ^[58]。

合并心衰的COPD患者的处理和普通COPD患者没有不同。选择性β受体阻滞剂对心衰的预后有重要影响，合并COPD是患者未能接受充分治疗的重要原因 ^[60]。然而，在缺血性心脏病的患者中，对合并COPD的心衰患者，使用选择性β受体阻滞剂被认为是安全的 ^{[52，53，54]}。研究显示使用比索洛尔治疗COPD患者的心衰伴随着FEV1的下降，但是没有症状和生活质量的恶化 ^[60]。相较于非选择性的β受体阻滞剂，更倾向于选择性的β受体阻滞剂用于治疗COPD的心衰 ^[61]。在一项对有中到重度气流受限的心衰患者（NYHA Ⅱ）进行的研究发现，使用比索洛尔和卡维地洛可以耐受并对肺功能有益。在肺功能参数上，比索洛尔优于卡维地洛 ^[62]。即便是在严重COPD的患者中，使用选择性β受体阻滞剂的益处仍然明显大于其潜在的风险。

与COPD患者使用β受体阻滞剂获益相反的是，一项观察性研究发现，心衰患者吸入β受体激动剂后，死亡风险和住院风险均增加 ^[63]，在患有肺部疾病的患者中使用β受体激动剂与心衰的发生相关。使用β受体激动剂的不良结局可能反映患者有潜在的肺部疾患，吸烟负担，以及COPD患者中可能存在的心血管危险因素和疾病。在对1294名门诊使用β受体激动剂的心衰患者进行的研究中发现，使用β受体激动剂的患者的未调整死亡率明显增高，但对多变量进行综合调整后的死亡率与未使用β受体激动剂的患者相似（HR 1.04 [0.77-1.41]） ^[58]。因此，对伴随严重心衰的COPD患者使用β受体激动剂治疗的时候应当进行密切随访。

许多研究均证实COPD患者有心电图异常和心律失常。与COPD相关的心电图异常包括右房扩大，室性P波，右室增大，右束支传导阻滞，左束支传导阻滞，肢导联低电压和缺血性改变。COPD患者最常见的心电图异常是传导的异常。上述改变主要源于肺动脉高压和解剖结构的改变。多源性房性心动过速是COPD患者最常见的心脏节律异常，而COPD急性加重是其最常见的诱发因素。研究发现除了年龄，性别，吸烟史，血压，体质指数外，FEV1和FVC是引起心房纤颤的独立危险因素。肺功能损害，高碳酸血症和肺动脉收缩压增高是阵发性房颤的独立预测因子。在对年龄，性别，吸烟史，肥胖，高血压，冠心病，心衰，糖尿病，贫血，癌症，慢性肾脏病和心率进行调整后，COPD是房颤，房扑的独立预测因子 ^[64]。

研究报道β受体激动剂可能引起心律失常，缺血，慢性心衰和心源性猝死 ^[64]。所有的支气管扩张剂可能通过引起通气/血流比失调，产生乳酸导致酸血症进而导致低氧血症的加重。吸入性β受体激动剂可以增强房室结的传导，并降低房室结，心房，心室的不应性，从而易产生自发性心律失常。但最近的系统回顾研究发现，COPD患者长期使用LABA耐受性及安全性均较好，心律失常的发生率并没有明显增加。在最近发表的SUMMIT研究中，对合并心血管危险因素或心血管疾病史的COPD患者使用ICS糠酸盐氟替卡松，LABA维兰特罗进行单独或联合用药治疗，研究结果提示，相对于单独使用糠酸盐氟替卡松或维兰特罗，联合用药没有增加心血管事件的总体发生率，相对于安慰剂组，所有治疗组的心血管不良事件发生率并没有增加 ^[65]。在UPLIFT研究中，噻托溴铵治疗组与对照组之间的房颤发生率是相似的 ^[64]。值得注意的是，在使用大剂量的β受体激动剂时可能会使得心率的控制变得困难。

在合并房颤的COPD患者中，首先要治疗基础肺部疾病，纠正内环境紊乱，除非呼吸衰竭得到控制，否则，抗心律失常药和电复律都可能无效。使用地高辛，非二氢吡啶类钙拮抗剂，胺碘酮控制心室率是安全的 ^[64]。合并COPD的房颤患者的处理应当遵循通常的房颤的处理原则。越来越多的证据显示，β受体阻滞剂不仅安全，而且可以降低COPD患者的心血管事件死亡率，甚至降低COPD的急性加重事件。如果要使用β受体阻滞剂，更倾向于使用选择性的β受体阻滞剂，对呼吸功能和症状的影响都较小 ^[64]。

同通常的高血压的处理原则，β受体阻滞剂并不是降压的首选药物，但如果要使用，更倾向于选择性的β受体阻滞剂。

综上，心血管合并症是COPD的一类重要的合并症，其具体机制涉及全身及局部的多方面因素。无论是慢阻肺稳定期还是急性加重期，关注心血管合并症并积极减少心血管危险因素可以有效改善慢阻肺预后。

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