第三部分　慢性阻塞性肺疾病：表型、内型与诊治对策

慢性阻塞性肺疾病（COPD，简称慢阻肺）是一个全球性的医疗卫生问题，过去的一年中关于慢阻肺的临床研究方兴未艾。2015—2016年期间，国际上有许多新的慢阻肺临床研究结果陆续发布。在此结合国内慢阻肺的临床医学的热点问题和共同关注的问题，选择一些代表性的慢阻肺研究文献，从慢阻肺的社会负担、发病机制、生物标志物、临床评估、合并症和治疗等方面进行文献复习。由于国际上慢阻肺临床研究项目众多，相关学术论文层出不穷，难免挂一漏万。本文主要侧重临床研究，慢阻肺的基础医学研究和实验动物研究没有包含其中。

在美国慢阻肺仍然是高发病率和高死亡率的主要疾病。美国成年人中，慢阻肺的发病率大约为6.5%，慢阻肺的患病人数约为15 000 000。2008年慢阻肺是美国第三大死亡病因。2010年慢阻肺作为第一诊断而住院治疗的患者数量达700 000，门诊就医的慢阻肺患者数量达10 300 000，急诊就医人数为1 500 000。同时，慢阻肺也是因病缺勤的主要原因。因病缺勤总体经济损失约为39亿美元。美国慢阻肺患者的医疗费用呈现逐年增加的趋势，2004年慢阻肺医疗费用为372亿美元，2007年增加到426亿美元，2010年达到499亿美元。预计到2020年慢阻肺的医疗费用将进一步增加。美国慢阻肺患者的年平均医疗费用达9800美元，而无慢阻肺的患者年平均医疗费用为3770美元。医疗费用随年龄增加而增加，其中男性慢阻肺患者的费用高于女性。所有医疗费用18%由私人保险支付，51%由医疗保险制度（medicare）支付，25%由医疗补助方案（medicaid）支付。

循证医学证明控烟措施可以减慢慢阻肺所致的医疗费用增加。患者明确慢阻肺的临床诊断后，通过避免慢阻肺急性加重的发生、缓解肺功能下降的趋势以及改善临床症状等最佳的治疗措施，可以减少慢阻肺的治疗费用的支出。GOLD 发布的慢阻肺全球策略以及美国医师学会（ACP），美国胸科医师学会（ACCP），美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）发布的联合指南，提出了多项措施以优化支出慢阻肺的医疗费用，包括避免慢阻肺的诱发因素、疫苗预防和推荐合理的药物治疗。由于住院治疗费用占据了慢阻肺治疗的大部分费用，避免慢阻肺急性加重而住院的预防策略可以对费用产生有实质意义的影响 ^[1]。

2016年4月，美国预防服务工作组（US Preventive Services Task Force，USPSTF）在 JAMA颁布研究报告，分析2000年1月至2015年1月间发表在 MEDLINE，PubMed，Cumulative Index to Nursing和Cochrane Central Register上的相关对照研究，以及引用的回顾性论述，最后确定48篇论文中的33项研究。USPSTF就是否对无症状的人群进行慢阻肺筛查，能否改善健康预后等进行了证据调查。研究者通过分析筛查工具，如问卷（慢阻肺诊断问卷、肺功能问卷和慢阻肺人群筛查）和使用支气管扩张剂后肺功能测定的诊断准确性，筛查可能促使的免疫接种或戒烟行为以及筛查的可能危害，得出以下结论。认为由于筛查和筛查可能的药物治疗不会改变慢阻肺的疾病进程，因此慢阻肺筛查无明显的获益 ^[2]。

2016年在同一期 JAMA上USPSTF发表了相关推荐声明，USPSTF不推荐对无慢阻肺症状的人群进行慢阻肺筛查 ^[3]，推荐声明认为筛查本身不存在危害性，但是缺乏早期诊断和治疗的益处，而且筛查无症状的人群的费用可能巨大。应用肺功能仪筛查（先前使用或不使用问卷调查），对于无症状的人群筛查慢阻肺所花费的时间和精力，并不是轻而易举的事情。USPSTF研究发现，在出现症状之前，早期发现慢阻肺并不能改变疾病的进程或改善患者的预后，慢阻肺筛查无明显获益。因而对于无症状提示慢阻肺的人群不推荐进行筛查。USPSTF推荐反对在无症状的成年人人群当中进行慢阻肺的筛查，推荐声明适用于无呼吸系统症状主诉的人群。但推荐声明不适合于危险人群，其就诊时患有呼吸系统症状，例如慢性咳嗽、呼吸困难、痰量增加或喘息，也不适用于有α ₁-抗胰蛋白酶缺乏家族史的个人 ^[2]。

2011年ACP、ACCP、ATS和ERS发布的联合指南，推荐应用肺功能对有呼吸系统症状的患者，进行气流受限的诊断。联合指南反对应用肺功能仪对无症状的患者进行慢阻肺的筛查，认为筛查缺乏益处 ^[4]。2010年英国国立健康和护理优化学会（UK National Institute for Health and Care Excellence）同样也反对对无症状的患者进行慢阻肺的筛查 ^[5]。2016年GOLD发布的“慢阻肺全球策略”推荐发现有症状的患者，但是不推荐对于无症状的人群进行筛查 ^[6]。

“2015 年ATS/ERS官方声明—慢阻肺的研究问题”也指出 ^[7]：应用肺功能仪筛查未被诊断的慢阻肺患者存在争议，当然筛查可以发现未被诊断的慢阻肺患者。但与肺功能正常的无症状人群相比较，轻度气流受限的无症状者，其肺功能下降速度不会太快，其生活质量也不会太差。目前无资料显示：患者出现症状之前识别慢阻肺能够改善其预后，以及对无症状的患者进行早期治疗能够提供益处。此外，尚未证实筛查的有效性，筛查的费用也较高。

在慢阻肺病情严重程度肺功能分级方面，2006年GOLD取消了2001—2005年版本“慢阻肺全球策略”中关于病情严重程度分级中的0级（危险期） ^[8]。因为GOLD当时认为尚无充分的证据表明0级（危险期）的患者，即表现为慢性咳嗽和咳痰、而肺功能正常者，必然会进展到Ⅰ级（轻度）慢阻肺。然而，“2015 年ATS/ERS官方声明—慢阻肺的研究问题”在慢阻肺疾病严重程度评估时，慢阻肺的肺功能严重程度评估重新提出“危险期”（附表）。认为可以单一应用肺功能仪评估慢阻肺的严重程度以预测患者的预后，其他包括健康状态、医疗资源的应用、急性加重频率和死亡率等。但是，这些评估主要基于慢阻肺患者的群体，而不是替代临床判断以及对单个患者的疾病严重程度进行评估 ^[7]（表3-1-1）。

慢阻肺的疾病活动度不同于疾病严重程度，识别和治疗慢阻肺活动性的病理过程可以排除或延缓疾病进展。目前慢阻肺疾病活动度的标志物包括：

呼吸困难和健康状态恶化，运动能力丧失，咳嗽和痰液增加，现行吸烟，出现并发症或并发症加重，体重下降和反复发生急性加重。

FEV ₁下降，DLCO恶化，进行性充气过度。

肺气肿进展，气道狭窄加重，出现支气管扩张或支气管扩张加重。

肺部、循环血液、呼出气和尿液中的生物标志物。

慢阻肺表型的定义为单一疾病或多个疾病综合特征，能够阐明慢阻肺患者之间的差异，包括相关临床预后的差异、症状、急性加重、治疗反应、疾病进展速度和死亡。

慢阻肺临床表型相当复杂，其复杂性原因如下：①由于治疗的影响和疾病过程的变化，临床表型可能改变；②慢阻肺的表型描述了慢阻肺患者个体之间的差异，但某一患者可能有一个以上的临床表型；③两个常见疾病可与慢阻肺共同存在：阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和哮喘。

目前临床上已证实的慢阻肺表型有：①α ₁-抗胰蛋白酶缺乏；②频繁急性加重（每年 2 次或 2 次以上）；③慢性支气管炎；④上肺叶肺气肿合并严重的气流受限。其他已经提出的慢阻肺表型有：①严重的低氧血症；②持续的系统性炎症；③慢性细菌定植；④肺气肿优势伴肺部过度充气和肺癌；⑤哮喘和慢阻肺重迭综合征（ACOS）；⑥早年严重的气流受限（＜55岁）；⑦不成比例的肺动脉高压（平均肺动脉压＞40mmHg）；⑧从不吸烟的慢阻肺等。

慢阻肺不同表型对治疗产生影响。慢阻肺患者吸入治疗的疗效存在差异：慢阻肺患者治疗的疗效较差或无效的原因之一，是由于慢阻肺不同表型所致。如上所述，慢阻肺存在不同表型：合并心脏病（死亡率更高），显著肺气肿型或者支气管炎等，对治疗疗效产生一定的影响。当今个体化治疗的成功经验有限，故目前仍不确定吸烟者与戒烟者对吸入治疗反应是否存在差异 ^[7]。

慢阻肺是一种常见病、多发病，具有相当高的发病率和死亡率。由于慢阻肺的危险因素和人口老龄化，下一个10年中，全球慢阻肺的死亡率预计将增加30%。据研究，大气污染和慢阻肺之间存在明确的关系，值得关注的是颗粒物（PM），尤其是 PM2.5在慢阻肺的发病和发展方面起了至关重要的作用。应该采取有效的预防措施 ^[9，10]。

PM2.5与PM10相比较，其危害性更大。通常PM10可能仅仅沉积在大气道；而 PM2.5由于颗粒较小，故能够吸入到肺组织更深的小气道和肺泡。由于肺泡表面面积较大，能够吸收和沉积空气中较多的毒性污染物。PM2.5的浓度代表PM毒性组成部分，PM 浓度的增加表明肺部和全身氧化应激反应水平的增加，诱发肺部和全身的炎症反应，加剧基础的肺部疾病。据研究，全世界城市中慢阻肺的住院率和死亡率与环境中的PM存在一定的相关关系 ^[9]。

PM2.5通过以下机制增加气道炎症：①肺泡巨噬细胞活化对于PM 2.5的吞噬作用，释放炎症前细胞因子（TNF-α IL-1）和氧自由基；②通过肺上皮细胞增加白细胞募集，产生化学趋化和前炎症介质，例如：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）；③肺泡上皮免疫细胞损伤后产生氧自由基和蛋白酶。④暴露于PM 2.5之后，慢阻肺患者的远端气道微生物生态产生改变，由于免疫细胞的功能受到抑制，降低了对于微生物感染的抵抗能力。PM2.5可以抑制原发性T 辅助细胞 1（Th1）的产生，并且降低IFN-γ，IL-5和IL-13的水平，从而使肺脏抵抗细菌和病毒的免疫功能下降。临床研究发现，PM2.5的增加导致肺炎的住院患者增加，同时也增加了呼吸系统病毒感染的风险。

空气污染和吸入PM可以诱发系统性炎症，刺激骨髓释放白细胞和血小板。这能够增加血液黏度，促进呼吸系统和心血管系统的炎症反应和损伤。PM2.5通过以下机制增加系统性炎症：①PM 2.5通过肺脏浸润到全身的循环系统，活化炎症细胞并释放出炎症介质；②刺激肝脏合成 C反应蛋白和纤维蛋白原；③刺激骨髓功能导致白细胞和血小板的增加；④损伤单核-吞噬细胞系统。已经证实PM2.5通过抑制组织型纤溶酶原激活物和损害内源性的纤维蛋白溶解。因而，暴露于PM 2.5可能触发急性心肌梗死和动脉粥样硬化血栓形成。

目前关于慢阻肺急性加重（AECOPD）的病因和发病机制还没有充分阐明，但研究发现暴露于PM2.5与AECOPD密切相关。PM2.5诱发肺部炎症和系统性炎症，产生氧化应激反应，影响患者的呼吸系统的免疫功能、呼吸系统的微生物生态以及心血管系统。今后充分阐明 PM2.5诱发的AECOPD，能够改进 AECOPD的处理，并降低急性加重的风险。

普通人群中慢阻肺和静脉血栓栓塞（VTE）的关系研究报道不多。2016年欧洲呼吸杂志报道了关于慢阻肺和VTE的普通人群研究结果 ^[11]。研究者通过普通人群的队列研究，阐述了慢阻肺发生VTE的风险和死亡率。8646男性和女性参与5～6年的Tromsø研究，所有参加者进行肺功能检查，慢阻肺患者进行肺功能分级。随诊期间登记VTE的发病情况和所有病因的死亡率。6.2年的中期随访时，发生 VTE 215例。其中 50.5%病例出现临床典型的肺栓塞症状，伴有或不伴有并发的下肢深静脉血栓形成（DVT）。此外，49.5%病例仅仅发生DVT。37.2%患者无明显的临床触发因素，30.9%的患者具有癌症相关的VTE，癌症是最为常见的触发因素。

肺功能分级为Ⅲ/Ⅳ级的慢阻肺患者继发VTE的风险增加，是正常气流人群继发VTE的两倍。而且，慢阻肺患者（Ⅲ/Ⅳ级）发生VTE后的年死亡率（50.2%）显著高于无VTE的慢阻肺患者（5.6%）。研究认为，重症慢阻肺患者增加了VTE的风险，合并VTE的慢阻肺患者死亡率高于临床上无VTE的慢阻肺患者。

慢阻肺是VTE的重要危险因素 ^[12]。在慢阻肺患者中有较高的急性肺栓塞发病率（15%～30%），临床上往往被误认为AECOPD ^[13]。慢阻肺患者发生肺栓塞的危险因素，包括：制动、支气管感染、右心室衰竭和静脉淤滞等。慢阻肺患者发生AECOPD，临床症状类似急性肺栓塞，临床上难以将两种病情鉴别清楚，这往往造成肺栓塞的漏诊或者误诊。VTE临床病程是慢阻肺患者疾病进程中的重大事件，早期发现慢阻肺患者VTE的危险因素，可以及时认识 VTE和及早诊断肺栓塞。

慢阻肺稳定期和急性加重期均存在嗜酸性炎症。慢阻肺患者中高水平的血嗜酸性粒细胞是嗜酸性气道炎症的一项潜在的生物标志物。慢阻肺的临床研究发现，较高的血嗜酸性粒细胞计数可能伴有急性加重风险的增加。2016年美国呼吸和危重症杂志报道，慢阻肺患者血嗜酸性粒细胞高于0.34×10 ⁹/L 时，中度和中毒急性加重的风险增加。而这些血嗜酸性粒细胞低于或高于0.34×10 ⁹/L 的慢阻肺患者，其基础临床特点以及气流受限的程度仅仅有少许差异。越来越多的证据表明，血嗜酸性粒细胞可以作为慢阻肺进展的标志物 ^[14]。

吸入糖皮质激素（ICS）治疗适用于急性加重高风险的慢阻肺患者，即：过去有急性加重或因急性加重住院的病史，和（或）肺功能较差的患者。如果应用生物标志物指导 ICS 治疗，也就是应用一种更好、更为准确的靶向治疗策略，可以使慢阻肺患者获得更佳的临床预后（降低急性加重的风险和延缓肺功能下降的趋势）。近来对ICS的靶向治疗更为关注，有以下三个原因 ^[17]：①目前对于ICS吸入治疗所致的潜在副作用更为关注。常规剂量ICS治疗期间，发生肺炎的风险增加。其他许多潜在的副作用，包括：结核病和非结核分枝杆菌感染的风险增加；②近10年来 ICS的应用，尤其是大剂量的ICS的应用急剧增加。按照目前的治疗目标降低未来的风险，ICS的撤离可能非常困难，ICS的撤离试验仅仅获得有限的结果 ^[18]；③伴有症状的慢阻肺患者，可以应用其他潜在的有效治疗，如长效β ₂激动剂（LABA）和长效抗胆碱药物（LAMA）联合制剂。这些药物与ICS/LABA相比较。通常能够更好地改善症状和肺功能，对于减少急性加重频率也有相似的效果。

近来最为重要的进展是认识到周围血嗜酸性粒细胞计数，血嗜酸性粒细胞计数可以作为急性加重的生物标志物，也可以成为嗜酸性气道炎症和糖皮质激素治疗反应的潜在标志物。血嗜酸性粒细胞计数＜2%（约等于总嗜酸性粒细胞计数0.15～0.2×10 ⁹/L）具有较高的敏感度。2016年欧洲呼吸杂志（ERJ）发表了一篇论著，报道了血嗜酸性粒细胞计数水平预测ICS疗效的研究 ^[15]。预示一种生物标志物能够预测 ICS 对慢阻肺的治疗反应，以协助评估ICS的风险/疗效并指导治疗。这是一项回顾性的研究，作者重新分析了既往的研究资料。发现通过FEV ₁降低的情况进行分析，基础血嗜酸性粒细胞计数较高的一组患者取得较好的治疗效应。血嗜酸性粒细胞计数 ≥2%一组慢阻肺患者，氟替卡松组与安慰剂组相比，吸入支气管扩张剂后FEV ₁降低速率显著减慢，每年减慢33.9ml，氟替卡松组每年降低-40.6ml，而安慰剂组每年降低达-74.5ml。然而，在血嗜酸性粒细胞计数 ＜2%一组慢阻肺患者没有发现这一改变。作者认为，基础血嗜酸性粒细胞计数≥2%的慢阻肺患者，应用 ICS 治疗能够减慢FEV ₁的降低速率。

总而言之，目前慢阻肺的发病率和死亡率仍然高居不下，现有的慢阻肺治疗方法还是有限的，并且不可能治愈。慢阻肺由于缺乏早期诊断的有效方法、并且组织结构的广泛损害所致的气流受限难以恢复、存在多种合并症等等，成为现在慢阻肺治疗的难题。当今慢阻肺的这一状况慢慢得以逆转，临床医学开始认识到这些问题并着手从多种途径科学研究慢阻肺的发病机理、临床表型和治疗，真正应用新型的药物抑制肺损伤的路径和修复受损的肺组织。治疗的目标不仅是改善慢阻肺患者的临床症状，而且也能使患者从疾病状态中得以复原 ^[19]。

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