慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺，COPD）是四大慢病之一，严重影响人民健康 ^[1]，它的特点是持续的气流受限，呈进行性发展。吸烟是COPD的危险因素，香烟烟雾可增强气道的炎症反应，同时伴有蛋白酶（抗蛋白酶）失衡、凋亡、氧化（抗氧化）失调，对肺血管内皮有损伤作用 ^[2，3]。近几年肺血管内皮损伤在COPD发病中的作用引起了大家的重视，我们团队对吸烟者肺血管内皮细胞损伤及其机制进行了深入研究。

COPD患者肺组织病理除肺气肿外，其肺血管壁明显增厚，炎症细胞浸润，其血管内皮细胞凋亡明显增加 ^[4，5]。烟雾暴露大鼠COPD模型其肺血管壁也明显增厚，炎症细胞浸润，肺泡间隔细胞凋亡明显增加，其血清及肺泡灌洗液中TNF-α也明显增加 ^[6-8]。我们通过CSE腹腔注射成功的建立了COPD动物模型，肺功能示其肺顺应性降低，残气增加，肺组织病理改变示肺气肿形成，支气管壁增厚，肺血管壁增厚，炎症细胞浸润增多，肺间隔细胞凋亡明显增多，其肺组织中MMP-2，MMP-9，TNF-α，IL-1β表达增加，血清内皮素-1（ET-1）浓度增加，抗氧化能力下降 ^[9，10]。同样我们采用异种内皮细胞腹腔注射也成功的建立了大鼠自身免疫COPD动物模型，肺组织病理显示肺气肿形成，肺泡间隔细胞凋亡明显增多 ^[11]。香烟烟雾是COPD最重要的危险因素，香烟烟雾提取物（CSE）能引起HUVEC的凋亡，其凋亡呈浓度依赖性和时间依赖性，相反CSE抑制内皮细胞增殖，其抑制作用也呈浓度依赖和时间依赖 ^[12]。

凋亡为吸烟者肺内皮细胞损伤的重要机制。凋亡主要有两种途径：一为内源性途径凋亡（又分为线粒体通路和内质网通路）；另一种为外源性途径凋亡，又称死亡受体（如Fas/Fasl）依赖的凋亡 ^[13]。细胞色素C氧化酶（COX），Bcl-2，Caspase-3等在凋亡中具有重要作用 ^[13]。CSE腹腔注射COPD动物模型中caspase-3的表达增加 ^[10]；CSE引起HUVEC浓度和时间依赖性的caspase 3活性和蛋白表达增加 ^[5]。COPD患者肺组织中COXⅡ mRNA和蛋白表达下降，COX活性下降 ^[14]；CSE可引起HUVEC COX活性下降，COXⅡ mRNA和蛋白下降，凋亡增多，5-氮杂胞苷（AZA）（AZA，去甲基化剂）可部分逆转CSE所致的上述变化 ^[15]。线粒体转录因子（mtTFA）是mtDNA转录的重要调控因子，调节COXⅡ的表达 ^[14]。COPD患者肺组织中mtTFAmRNA和蛋白表达下降，AZA可部分逆转CSE所致的HUVEC mtTFA及COXⅡ表达下降 ^[14]。COPD患者肺组织Bcl-2 mRNA和蛋白表达下降，肺血管内皮Bcl-2蛋白下降，CSE腹腔注射COPD动物模型肺组织Bcl-2蛋白、mRNA和血管内皮细胞中Bcl-2蛋白表达下降 ^[16]。CSE可引起HUVEC Blc-2表达下降，AZA可部分逆转CSE所致的上述变化 ^[16]。

mtTFA基因启动子区-2246bp和+132bp之间存在67个潜在的能够被甲基化的CpG双核苷酸 ^[14]。我们检测了mtTFA基因启动子-200bp到第一外显子区域的甲基化水平，这一片段含有15个CpG位点 ^[14]。非COPD患者的mtTFA测序图非甲基化改变，而COPD患者的mtTFA基因启动子测序图有4个位点发生了甲基化改变，CSE干预同样引起HUVEC mtTFA基因启动子上述区域4个位点发生甲基化改变 ^[14]。COPDBcl-2启动子区CpG位点的甲基化程度明显高于非COPD，CSE腹腔注射COPD动物模型中Bcl-2启动子区CpG位点甲基化程度有着明显升高，CSE干预后HUVEC Blc-2基因启动子区甲基化水平也明显增高 ^[16]。

循环内皮祖细胞（EPC）可能对内皮修复有一定作用，我们研究发现COPD患者循环中EPC数目和增值能力明显下降，其eNOS蛋白表达降低；CSE干预后EPCs增殖能力降低 ^[17]。这也可能是COPD内皮凋亡的原因之一。

腺病毒介导MnSOD（抗氧化剂）基因转染可部分抑制CSE致内皮细胞凋亡 ^[18]，同样腺病毒介导GPX（抗氧化剂）基因转染也可部分抑制CSE引起的内皮细胞凋亡 ^[19]；N-乙酰半胱氨酸（抗氧化剂）可部分逆转烟雾暴露COPD动物模型肺组织病理改变及凋亡 ^[20]；rhTNFR：Fc（TNF-α抑制剂）可部分逆转烟雾暴露COPD动物模型肺组织病理改变和凋亡 ^[8]；5-氮杂胞苷（AZA）可部分抑制CSE腹腔注射动物模型肺组织病理和凋亡 ^[16]；内皮素-1受体拮抗剂（BQ-123和bosentan）可部分抑制CSE腹腔注射COPD大鼠肺组织病理改变和细胞凋亡 ^[10]；Beraprost sodium（BPS，环前列腺素PGI2类似物）可部分逆转CSE所致的HUVECsCaspase 3活性和凋亡变化，可部分逆转CSE腹腔注射COPD大鼠肺组织病理及肺间隔凋亡 ^[21]；EPCs气管移植可见EPCs在肺内的定值，EPCs气管移植可部分逆转烟雾暴露COPD动物模型肺功能改变、肺病理改变和肺泡间隔及肺血管内皮凋亡 ^[22]。

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