慢性阻塞性肺病（COPD）是目前全球第四大死亡原因。它是以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的常见疾病。从病因学方面分析，COPD是环境因素和遗传因素相互作用所致，其中长期吸烟是环境因素中引起COPD最重要的因素。本文就吸烟对COPD发病机制的影响进行综述。

炎症是造成COPD发生、发展的重要机制之一，吸烟产生的理化刺激以激活炎症细胞，促进多种炎症因子释放的方式诱导炎症反应，引起气道和肺组织结构细胞的改变，进而导致气道重构，气流受限，最终引起COPD的发生和进展。

参与COPD炎症反应的炎性细胞主要包括：中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等。多由炎症细胞释放的细胞因子和炎症介质主要包括：IL-1β、IL-6、IL-17、IL-8、IL-32、TNF-α、IFN-γ、TSLP、TGF-β等。黄振杰等 ^[1]研究发现，吸烟组血清IL-17、COPEPTIN及诱导痰IL-32水平显著高于不吸烟组，且分别与吸烟量呈正相关，说明吸烟可以升高血清IL-17、COPEPTIN及诱导痰IL-32的表达水平，引起局部肺组织及全身炎症反应，影响患者肺功能。Lei Chen等 ^[2]研究证明，核转录因子（NF-κB）可以通过调控多种炎症因子，促进炎症反应，参与COPD的发生、发展；且既往研究表明 ^[3]，吸烟提高了支气管上皮细胞NF-κB及TNF-α的表达，使COPD患病风险增加；在Jared A Sheridan等的研究中 ^[4]，RelB是NF-κB家族一员，Cox-2的表达增加可加剧炎症反应，与COPD的发病机制有关，结果提示RelB降低了肺部结构细胞中Cox-2的表达，肺RelB可能是COPD机制相关的炎症加剧的决定性因素。

氧化应激是指机体内高活性分子产生过多，导致氧化系统与抗氧化系统失衡，继而导致组织损伤的病理过程。氧化系统主要包括活性氧簇（ROS）和活性氮簇（RNS），抗氧化系统是指酶类和非酶类两大抗氧化系统。香烟烟雾除了自身存在大量ROS/NOS，还可以促进中性粒细胞、巨噬细胞的活化，释放氧化剂。内源性及外源性的ROS/NOS共同作用，引起氧化系统与抗氧化系统失衡，致氧化应激发生。

氧化应激可以降低人体自身的氧化屏障功能，Syrine Ben Moussa等研究表明 ^[5]，还原性谷胱甘肽（GSH）是自身抗氧化屏障重要的标志物，GSH在COPD患者肺组织中显著降低，且不随活动量、肺容量、功能残气量而发生变化，以上结果表明，COPD患者抗氧化屏障功能已经减退；除此之外，香烟引起的氧化应激可以诱导气道炎症，既往研究结果 ^[6-8]表明，香烟烟雾提取物通过TLR4/MyD88/TRAF6/c-Src/NADPH氧化途径诱导活性氧，激活MAPK和NF-кB，最终导致COX-2/PGE2/IL-6依赖的气道炎症，证明香烟烟雾提取物引起氧化应激，导致气道炎症反应；吸烟引起的氧化应激还可以与自身免疫反应相关联，其通过各种细胞信号通路激活转录因子（如促氧化的转录因子NF-кB和抗氧化的转录因子Nrf2，介导释放各种促炎因子（如细胞因子、白细胞三烯、前列环素等），引起炎症和凋亡反应，最终导致COPD的发生 ^[9]。

免疫应答是抗原刺激后免疫系统以排除抗原为目的的生理过程，主要包括抗原呈递、淋巴细胞活化、免疫分子形成及免疫效应发生等生理反应。既往大量研究表明，长期吸烟可引起固有免疫和适应性免疫应答的异常，进而引起COPD的发生。

吸烟对肺泡巨噬细胞、NK细胞、树突状细胞、中性粒细胞等固有免疫细胞的影响，是通过各种免疫细胞表面受体进行的，其中Toll样受体（TLR）在近年来的研究中成为热点.Foronjy R等 ^[10]小鼠实验结果显示，吸烟可使小鼠肺TLR9表达增强，加强了TLR9与蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP1B）结合，灭活PTP1B，上调炎症细胞因子的表达，进而影响肺功能。E Pace等研究中 ^[11]，MD2是脂多糖反应中具有传递信号相关功能的辅助蛋白，在体外气道上皮细胞中，吸烟可以剂量依赖上调TLR4、下调MD2，结果提示吸烟可能通过下调TLR4信号通路中MD2分子的表达，进而改变固有免疫应答。除此之外，RLR、NLR等信号通路也参与了吸烟引起COPD的固有免疫机制。

吸烟影响适应性免疫应答的机制中，T细胞在COPD的发生、发展中起重要的作用。研究发现持续吸烟的COPD患者BALF中CD4 ⁺/CD8 ⁺下降可能是CD8 ⁺数目增加所致，表现为反复感染、气道免疫力明显下降。有研究报道，吸烟能够促使Th17细胞增殖和活化，从而使Treg细胞水平升高，进而影响Treg细胞的功能 ^[12]。另有研究显示COPD患者外周血Treg表达均显著高于肺功能正常的吸烟者及不吸烟者，而在肺组织中却正好相反，提示了肺组织中Treg的表达降低，损伤Treg免疫调节、抗炎等功能，导致机体出现气道炎症、气道重塑等COPD的病理改变 ^[13-14]。在近期关于TH17，Tc17和Treg细胞间平衡对COPD影响的研究中 ^[15]，与无吸烟暴露的小鼠相比，吸烟暴露的小鼠样本中，Th17和Tc17的频数以及IL6，IL17，TGF-β1和ROR γt的表达更高，Treg细胞和IL-10和Foxp3的表达更低，且Treg频数与Th17细胞和Tc17细胞频数呈负相关，不仅如此，很大部分肺内浸润的细胞都倾向于Tc17亚型，以上结果提示Th17，Tc17和Treg细胞之间的平衡可能参与吸烟引起COPD的机制，而这些细胞间的平衡的建立，也将有助于探索COPD的新型免疫治疗。

气道重构是指呼吸道内壁反复损伤及修复的过程，是导致气流阻塞的主要原因，其主要机制有持续性炎症反应、氧化与抗氧化失衡和蛋白酶与抗蛋白酶失衡，以及机制间的相互作用。小气道的纤维化和闭塞很可能是导致COPD患者呼吸道生理功能障碍的主要原因。长期的实践提示在吸烟所造成的COPD人群中，气道平滑肌呈显著增生，使肌型动脉和内膜面积百分比显著增加，降低管腔面积百分比，进而使肺小动脉发生重构。

最近研究发现尼古丁通过上调肺上皮细胞中Wnt和β-catenin通路增强气道重塑，转化生长因子-β ₁（TGF-β ₁）也参与气道炎症反应与气道重建 ^[16]。

上皮间质转化（EMT）近年来也成为参与气道重构的热点。Bartis D等研究报道 ^[17]，上皮细胞在胶原质沉降中起着重要作用，胶原质沉降是由上皮间质转化诱导，以细胞形态和上皮功能性丢失为特点，最终达到间质基因表达，有助于增强细胞外基质的沉淀。研究发现 ^[18-22]EMT存在于吸烟者的小气道，尤其是吸烟的COPD患者。而且烟草或是烟草提取物在人支气管及肺泡上皮细胞中以及小鼠模型的肺中诱导了EMT样的过程。国内Wang等研究指出 ^[23]，烟草烟雾介导人支气管上皮细胞EMT过程可能与尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（uPAR）的过度表达有关。David Balli等 ^[24]在对转基因小鼠模型进行谱系追踪时，在体内检测到了吸烟诱导的EMT。结合以上研究，EMT可能在COPD吸烟相关肺间质化中起重要作用，因此针对吸烟引起COPD肺间质化的治疗将在肺间质性疾病中扮演重要角色。

吸烟已确认是COPD的发病的危险因素，但只有10%～15%的吸烟者能够最终发展成COPD患者，这表明吸烟对COPD的影响存在遗传易感性。

近年来越来越多关于COPD易感基因的报道，且不同地域及种族存在着明显的差异。在对肿瘤坏死因子a（TNF-a）-308G/A和Epoxide hydrolase（EPHXl）His139/Arg进行地域分层的分析中，显示EPHX His139/Arg与COPD无关联，而TNF-a-308G/A在亚洲人群中显示了强关联。因此，该结果说明种族地域对COPD易感性的研究有着重要作用 ^[25]。

有研究 ^[26]指出：rs6495309（T＞C）是尼古丁受体家族CHRNA3基因启动子区的一个遗传突变位点，是中国人群特有的位点，不仅分布频率较高，而且与吸烟人群肺部疾病有关联。它包含rs6495309TT、rs6495309TC和rs6495309CC三种基因突变型，CC型和TT型与COPD均有相关性，CC型更明显，TC型则无相关性。随着吸烟程度增加，拥有越高频率的突变基因型，发生COPD的可能性就越高。超氧化物歧化酶（SOD）是一种抗氧化酶，SOD的过度表达可抑制炎症反应。夏大庆等研究显示 ^[27]，SOD3CG基因型在长期吸烟组但肺功能正常的人群中分布明显高于COPD组，提示其基因多态性可能阻止吸烟发展为COPD。β-受体激动剂是治疗哮喘和COPD最有效的支气管扩张剂，它能通过与受体ADRB2结合舒张支气管，而Wang W等研究显示 ^[28]β-肾上腺素受体-16Arg/Gly基因变异是亚洲吸烟人群发展为COPD的危险因素。此外，胡瑞成 ^[29]等研究发现，BD-2是一种富含半胱氨酸的小分子阳离子多肽，不仅具有广谱的抗微生物活性，而且参与获得性免疫功能的调节过程。研究提示一方面BD-2参与了COPD的发病机制，另一方面肺实质 BD-2表达水平差异可能与吸烟个体的COPD易感性相关 ^[30]。

另外，在糖皮质激素治疗COPD的过程中，吸烟还可以导致糖皮质激素的抵抗，目前认为主要与吸烟引起的氧化应激有关。氧化应激可以直接影响激素的活性以及糖皮质激素受体的功能，还可影响糖皮质激素对炎症基因的抑制作用。Randall MJ等 ^[31]研究结果提示丙烯醛诱导的炎症基因表达可以抵抗内源性糖皮质激素和氢化可的松的抑制作用。

关于吸烟影响COPD发生、发展的机制的研究，目前虽然有了些进展，但仍有很多问题需要深入探讨，比如深入研究EMT参与吸烟影响COPD的过程，进而探索吸烟引起COPD肺间质化的新的治疗方案，及糖皮质激素抵抗的有效解决方法。近年来研究提出，脂联素以及过敏毒素也分别参与了COPD的疾病进程。这些研究将有助于吸烟相关COPD的新药研发，以及临床上吸烟相关COPD患者的预防及治疗。

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