第五章　炎症与肿瘤

炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子所产生的防御反应，具有修复组织损伤、清除致病原的作用，当这一生理功能完成后，炎症结束，组织稳态恢复。炎症按持续时间长短分为急性炎症和慢性炎症，急性炎症具有自限性，而慢性炎症具有迁延不愈的特点，能够引发一些细胞异常事件，促进细胞恶性转化和肿瘤形成。

恶性肿瘤被称为“永不愈合的伤疤”，其发生发展与长期慢性炎症密切相关。早在19世纪，就已经发现肿瘤和炎症存在某种关联：肿瘤常起源于慢性炎症部位，在肿瘤组织标本中存在炎性细胞浸润现象。许多肿瘤和癌前病变组织表现出炎性组织特点，包括免疫细胞募集、炎性介质累积、组织结构重塑和新生血管形成。慢性炎症使个体更易罹患肿瘤，如慢性幽门螺杆菌感染增加胃癌和胃黏膜相关淋巴瘤风险，炎性肠病增加结肠癌风险。据统计，人类约20%的肿瘤与感染、长期刺激和自身免疫性疾病所导致的慢性炎症有关。除了这些常见外源性炎症途径引发的肿瘤，由于体细胞基因改变而激活内源性炎症途径也是引发肿瘤的重要机制。

在肿瘤发展过程中，慢性炎症亦伴随其进展的各个阶段。肿瘤患者在早期阶段和晚期恶液质状态均可表现出炎症相关的临床症状，肿瘤组织局部以及外周血液循环中均能检测出炎症相关标志物，且炎症水平高低与肿瘤患者预后密切相关。

无论是传统的抗炎药物还是新型的抗炎生物制剂均表现出对肿瘤的预防和治疗作用，通过添加营养调节剂，改善肿瘤患者机体的抗炎和促炎平衡，是目前肿瘤营养临床实践中重要的理论和方法。这些不同抗炎治疗措施的有效性进一步说明了肿瘤与炎症密切关联性。

根据引起慢性炎症来源途径差异，可分为外源性途径和内源性途径。外源途径可进一步按照病因不同，分为病原体相关慢性炎症和非病原体相关炎症，前者常包括细菌、病毒、寄生虫，后者包括免疫相关的、代谢的、物理的、化学的。这些引起机体慢性炎症致病因素与伴随炎症持续存在，结合肿瘤发生的流行病学证据，共同显示出慢性炎症与肿瘤发生的潜在关系。

炎症外源性途径病因有多种，尤以病原体感染最为主要。长期感染引发慢性炎症，流行病学的数据显示感染和罹患某些类型肿瘤密切相关，具体见表5-1-1。据2002年全球感染相关癌症的疾病负担报告，感染导致190万肿瘤病例，有17.8%的肿瘤与微生物感染相关。主要的病原菌有幽门螺杆菌（5.5%）、人乳头瘤病毒（5.2%）、乙型和丙型肝炎病毒（4.9%）、EB病毒（1%）、人免疫缺陷病毒伴随人疱疹病毒8（0.9%）、血吸虫（0.1%）、人类嗜T淋巴细胞病毒Ⅰ型（0.03%）、肝吸虫（0.02%） ^［1］。

细菌感染诱发肿瘤的典型代表是幽门螺杆菌引发胃癌和淋巴瘤。幽门螺杆菌感染是目前已知与肿瘤发生关系最密切的病原微生物。流行病学数据显示，幽门螺杆菌感染导致胃癌归因危险度达75% ^［2］。而根治幽门螺杆菌不仅能够治疗慢性胃炎，而且能降低胃癌风险和治疗淋巴瘤。我国一项针对幽门螺杆菌携带者的人群研究，采用前瞻、随机、安慰剂对照的研究设计，对1630例携带者随访了7.5年，结果显示对于没有癌前病变的幽门螺杆菌携带者，幽门螺杆菌的清除能显著降低胃癌的发生风险 ^［3］。病理结果显示，幽门螺杆菌感染的正常胃黏膜上皮细胞，先后经历慢性浅表性胃炎、萎缩性胃炎、肠上皮化生、不典型增生、胃腺癌阶段。这一发展过程中，伴随着持续的慢性胃炎，且在胃癌发生前，这种慢性炎症可能持续数十年。其中，促炎细胞因子IL-β能够以髓样来源抑制细胞依赖的方式诱导慢性胃炎，与TNF-α介导的β链蛋白信号途径有关 ^［4］。幽门螺杆菌感染可驱动T细胞增殖，诱发淋巴瘤，而根除胃幽门螺杆菌，对于早期（低度且局限于胃黏膜）黏膜相关淋巴瘤长达10年的随访研究显示，绝大多数肿瘤获得临床完全缓解 ^［5］。

慢性乙型和丙型肝炎病毒感染是引起我国肝癌最主要的病因。肝炎病毒感染者发生肝癌风险明显增高。而抗病毒治疗能够降低肝脏纤维化和肝癌发生风险。由病毒性肝炎到肝癌发展过程中，病理上表现为肝细胞反复破坏与再生、纤维组织重塑、炎细胞和炎症因子浸润。在慢性炎症反应过程中，大量淋巴细胞浸润，T淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞、NKT细胞的数量和功能状态存在异常改变，这些改变的状态直接影响病毒清除、肝功能损害程度以及肿瘤阶段的预后。此外，促炎细胞因子，包括IL-1β、IL-15、IL-18、TNF-α、TNF-αRs、TNF-αRⅠ、TNF-αRⅡ、IL-6等表达均上调 ^［6］。

寄生虫感染与肿瘤关系最为密切的例子是长期慢性（常超过10年）肝吸虫感染引起肝胆管细胞癌。泰国是肝吸虫感染高发国家，在泰国不同地区肝吸虫感染率与肝胆管细胞癌发病率呈现密切正相关性。以泰国东北地区为例，该地区有世界上最高的肝吸虫感染率，同时伴随着最高肝胆管细胞癌发病率。肝吸虫能够引起胆管上皮损伤，并诱发感染相关的免疫病理反应，表现为单个核细胞、M2型巨噬细胞浸润和活性氧中间产物、IL-6表达水平明显上调。肝吸虫抗原能够诱导机体以Toll样受体识别，并以病原相关的分子模式发生反应，启动固有免疫应答，进一步产生获得性免疫应答和激活促炎细胞因子。以长期损伤修复及免疫激活为特征的炎症反应，可诱导肝胆管细胞癌的发生 ^［7］。

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）患者发生结直肠癌终生患病风险为18%。通过比较IBD和非IBD人群癌症发病率的研究显示，无论是克罗恩病还是溃疡性结肠炎，结肠癌发病率均增高，而直肠癌发病风险仅在溃疡性肠炎患者增高，小肠癌发病风险仅在克罗恩病中增高。除了累及肠道，肝脏和胆管恶性肿瘤发生率在这两种炎性肠病中均增高。此外，男性克罗恩病患者淋巴瘤的发病率也出现了升高。通过统计学分析，IBD相关的肿瘤发生似乎与免疫抑制剂使用无关。这些远隔部位肿瘤提示，炎症不仅在肠道局部，而且还能系统性地发挥促肿瘤效应 ^［8］。

肥胖者存在不同程度代谢异常，大量的流行病学数据显示肥胖与多种不同类型肿瘤密切相关。典型例子是肥胖可引起非酒精性脂肪肝，进一步进展为肝癌。可能有13%～38.2%肝癌由非酒精性脂肪肝导致。肥胖不仅增加了肝癌发病风险，也与肝癌预后不良密切相关。在一项长达12年的纵向队列研究显示，肥胖者罹患肝癌的风险比为1.39 ^［9］。对于体重指数（body mass index，BMI）大于35kg/m ²的男性肝癌患者，同BMI正常者相比，死亡风险增加4.5倍 ^［10］。肥胖伴随着低度系统性炎症，脂肪细胞和多种免疫细胞能够分泌不同的促炎症因子，包括肿瘤坏死因子、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10、IL-18、IL-17 ^［11］。尤以肿瘤坏死因子、IL-6在非酒精性脂肪肝进展到肝癌的作用最为显著，TNF-α能够诱导JNK活化，而IL-6能够活化STAT3 ^［12］。

长期的物理和化学刺激也能促使肿瘤的发生。一项针对因脊髓损伤留置导尿管超过8年患者的组织病理学分析显示，纳入37例患者均存在活动性炎症，其中有20例出现鳞状上皮化生，3例出现上皮不典型增生，1例患癌。据统计，在这种情况下，膀胱癌发生风险增加了16～28倍 ^［13］。反流性食管炎是由于胃酸及其他胃内容物反流，长期化学刺激食管黏膜所致，其中Barrett食管与食管癌的发生密切相关 ^［14］。

上述引起肿瘤慢性炎症按照产生途径看，属于肿瘤相关慢性炎症的外源途径。而内源途径是由于癌基因突变或过表达而引发促炎反应启动。典型的例子是 RET/PTC的重排诱发甲状腺癌以及癌基因激活炎症反应。

人乳头状甲状腺癌早期病理生理学改变是蛋白酪氨酸激酶RET所在的染色体重排（也被称为 RET/PTC的重排），这一事件是甲状腺癌发展所必需的。 RET所诱导的炎症相关信使RNA激活状况与炎症发生过程中的改变类似，表现为各种不同的趋化因子（CCL2、CCL20）、趋化因子受体（CXCR4-CXCL12）、黏附分子（L选择素）、蛋白酶体（MMP7、MMP9、MMP7、MMP10）的表达上调，从而促进白细胞在肿瘤部位的募集，以及肿瘤细胞向淋巴结迁移，局部侵犯和远处转移 ^［15］。

RAS家族成员是肿瘤患者中常见的突变原癌基因，突变后导致RAS-RAF信号通路激活，诱导促肿瘤炎性细胞因子和趋化因子产生。癌基因 MYC所编码的转录因子在多种肿瘤中过表达，诱导产生趋化因子能够招募肥大细胞，这些肥大细胞进一步维持肿瘤新生血管形成和肿瘤生长 ^［16］。基于肿瘤转录组学数据的生物信息学分析显示， P53基因突变阳性肿瘤患者，数十种与炎症反应有关的基因表达水平上调，且预后较差 ^［17］。此外，抑癌基因也能调节炎性介质的产生。比如一种名为 von Hippel-Lindau（ VHL）的抑癌基因，生理状态下能促进转录因子低氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）降解，因HIF-1α能促进炎症趋化因子CXCR4表达，当 VHL发生突变时CXCR4表达增加，增强体内炎症水平 ^［18］。

炎症可能诱导基因组的损伤和不稳定性，而基因组不稳定性可促使某些炎症通路活化和炎症相关分子表达上调，进一步增强促炎反应。肿瘤发生发展是多因素、多步骤、多机制共同导致的结果，似乎单独的慢性炎症或基因组改变不足以引发肿瘤。 K-RAS癌基因诱导胰腺癌发生需要慢性胰腺炎参与的研究结论，显示出外源性途径和内源性途径相互作用，共同引发肿瘤 ^［19］。总之，在外源性途径和（或）内源性途径介导下，转录因子NF-κB、STAT3、HIF1α被激活，各种不同的细胞因子、趋化因子、前列腺素等炎性介质大量产生，巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞、髓系来源抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）等各种炎性细胞被招募，并进一步加重促炎反应，最后通过影响细胞的增殖、存活，促进血管新生，抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤细胞浸润及转移，最终介导肿瘤的发生发展（图5-1-1）。

众多炎症因子和炎症细胞参与肿瘤进展，比较重要的有TGF-β、IL-6、TNF-α、IL-1，以及肿瘤相关的巨噬细胞、中性粒细胞、髓系来源抑制细胞，它们通过促进肿瘤血管的新生、介导肿瘤免疫逃逸、促进上皮间质转化、促进增殖、抑制凋亡、增强侵袭等多种机制共同促进肿瘤发展。肿瘤在发展过程中所表现的一系列临床症状与荷瘤宿主的炎症状态密切相关，通过检测肿瘤微环境以及外周循环血中炎症标志物水平，能够为肿瘤预后提供临床判断的依据。

肿瘤发展过程中，可能伴随着低热、食欲缺乏、体重下降、疲乏、疼痛等一系列症状。而这一系列症状出现与体内炎症因子水平升高密切相关 ^［20］。肿瘤发展到晚期阶段，约半数患者出现恶液质，表现为体重和瘦体组织进行性下降，是严重影响患者生活质量和死亡率最高的阶段，也是肿瘤表现为系统性炎症最显著的阶段。而通过抗炎治疗，对纠正恶液质有一定的帮助，进一步说明炎症在肿瘤恶液质时期发挥重要作用。

早期研究认为肿瘤组织浸润的白细胞仅有免疫监视和抗肿瘤免疫反应的作用，但后来随着研究的深入，发现其也有促肿瘤的效应。在肿瘤微环境中，参与炎症和免疫的细胞种类、密度和位置决定了肿瘤的预后。比如肿瘤微环境中浸润NK细胞和T细胞抑制肿瘤生长。多数髓系细胞与肿瘤不良预后有关，包括中性粒细胞、巨噬细胞、髓系来源的抑制细胞。例如，研究显示结直肠癌越到晚期，其肿瘤组织浸润的FOXP3（﹢）Treg细胞的密度也越增高，预示着较高的复发率和较短的生存期，而 细胞发挥与Treg细胞相反的作用 ^［21］。为了更综合评价肿瘤微环境中不同炎症细胞对肿瘤预后的判断价值，研究者使用炎症积分系统，比如Klintrup-Makinen积分、Galon免疫积分来更全面评价不同炎症成分对肿瘤预后的影响 ^［22］。

肿瘤系统性炎症反应表现为循环血细胞和急性期时相蛋白升高，前者包括中性粒细胞、淋巴细胞、血小板，后者包括C反应蛋白、白蛋白等，较多的研究采用中性粒细胞和淋巴细胞比值（neutrophi lymphocyte ratio，NLR），血小板淋巴细胞比值（platelet lymphocyte ratio，PLR）、Glasgow预后评分等指标反映机体炎症水平，并预测患者预后。例如，多个不同研究一致显示高水平C反应蛋白是膀胱癌死亡的独立危险因素 ^［23］。荟萃分析显示，NLR数值较高时，在许多实体肿瘤中都预示着总生存期的缩短。此外，炎症因子谱与患者预后紧密相关。例如，肝癌患者外周血如果以Th1型细胞因子谱为主（IL-4、IL-8、IL-10、IL-5），则预后较差，而以Th1型细胞因子谱为主（IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-12p35、IL-12p40、IL-15、TNF-α、IFN-γ），则预后较好 ^［24］。

慢性炎症不仅是肿瘤的主要特点，也在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用。通过调节炎症反应，能实现预防或治疗肿瘤的目的。目前抗炎治疗主要有以非甾体抗炎药为代表的传统抗炎药物，以靶向各种炎症因子单克隆抗体为代表的新型抗炎生物制剂，和以n-3多不饱和脂肪酸为代表的营养调节剂三大类。

阿司匹林和其他非甾体抗炎药物能够抑制环氧合酶，从而减少炎性介质前列腺素产生，发挥抗肿瘤作用。也能改善肿瘤相关症状，提高患者生活质量，并降低系统性炎症反应标志物表达水平。非甾体类药物对肿瘤预防和治疗作用已经有较多的研究证实，在本章第三节中将进一步详细探讨。

慢性炎症是动脉粥样硬化的重要病理生理机制，他汀类药物的抗炎作用，是其治疗心血管疾病药理学机制之一。他汀类药物能够使得促炎细胞因子标志物表达水平下降 ^［25］，一项基于人群的病例对照研究显示，因心血管疾病需要长期使用他汀类药物的炎症性肠病患者，其相关的结直肠癌的发病风险下降高达90% ^［26］。推测他汀类药物可能通过抗炎以及免疫调节作用实现抗癌作用。

糖皮质激素具有强大的抗炎作用，常用在终末期患者，用于改善患者食欲缺乏、疲劳、焦虑等症状，但由于其免疫抑制及其他毒副作用，不能常规用于肿瘤的治疗 ^［27］。

肿瘤微环境和外周血液循环中存在异常表达的炎症因子，靶向这些炎症因子的新型生物制剂，能够实现抗肿瘤作用。例如：靶向TNF-α的英夫利西单抗可使61%肾癌患者获得部分缓解或疾病稳定超过3个月 ^［28］；靶向IL-6的单克隆抗体Siltuximab虽然对顺铂耐药卵巢癌没有产生客观应答，但是能抑制IL-6依赖的炎性介质产生（CCL2、CXCL12）、肿瘤血管新生和肿瘤相关的巨噬细胞的浸润 ^［29］；靶向IL-1α的单克隆抗体3MABp1，在治疗不同类型肿瘤中的临床研究中发现，一部分患者疾病稳定或获得部分缓解，一部分患者用药后血清IL-6水平显著下降，疲乏、食欲缺乏、消瘦等症状得到改善 ^［30］。

n-3多不饱和脂肪酸（omega-3 polyunsaturated fatty acids，ω3 PUFA）能够抑制促炎转录因子NF-κB活化而发挥抗炎作用，其主要的生物学效应表现为降低白细胞趋化能力、黏附分子表达水平以及白细胞和内皮细胞黏附作用；调节花生四烯酸的产生，降低前列腺素和白三烯水平；抑制促炎细胞因子水平。n-3 PUFA对肿瘤的抑制作用与炎症调节功能密切相关。综合目前临床及流行病学证据，n-3 PUFA对直肠癌、前列腺癌、乳腺癌的预防和治疗具有一定的作用 ^［31］。饮食中n-6 PUFA/n-3 PUFA的比例常在15∶1，临床肿瘤患者营养支持治疗主张添加n-3 PUFA，将这一比例降至2～3∶1时能显著抑制炎症反应，降低肿瘤进展风险。此外，植物鞘脂是新发现具有抗炎作用的营养调节剂。而在小鼠肠炎所致肠癌模型中，经口补充植物鞘脂能够使得STAT3活化信号和炎症细胞因子水平被抑制，最终抑制肿瘤形成 ^［32］。

综上所述，由各种病因引起的外源和内源性途径可诱导慢性炎症产生，并贯穿存在肿瘤的各个阶段，炎症能够诱发肿瘤，肿瘤能够进一步促进炎症反应。这些慢性炎症通过复杂调控网络，引起基因损伤或突变，通过影响细胞的凋亡、存活、增殖、转化、逃逸、转移以及血管新生等方面分子机制逐步促进肿瘤发生发展。需要注意的是，肿瘤病因及机制非常复杂，虽然慢性炎症与肿瘤关系密切，但是尚不能解释所有的肿瘤现象。并且，慢性炎症也具有“双刃剑”的作用，一些炎症在特定的状态下具有抗肿瘤效应，例如自身免疫性疾病的银屑病并没有增加皮肤癌的患病率。可能因为银屑病主要是Th1型细胞介导的疾病，即使病变组织中浸润大量单核细胞，这里的单核细胞容易转化成M1型的巨噬细胞，发挥抗肿瘤作用。对膀胱癌患者使用卡介苗，也是通过调动机体保护性炎症反应达到治疗作用的。相信随着对炎症与肿瘤关系及机制的进一步认识，炎症调节治疗能为肿瘤防治提供更有效的新方法。

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