脂类是生物体内三大营养物质之一，包括脂肪、类脂及其衍生物，在细胞膜的合成、能量储存、信号转导等方面有重要作用。血浆中脂类统称为血脂，包括甘油三酯（triglyceride，TG）、磷脂、胆固醇及其酯、游离脂肪酸等。生理状态下，肝细胞和脂肪细胞是脂肪酸主要的合成和存储场所。大部分人体正常细胞倾向于摄取外源性脂肪酸，而肿瘤细胞则主要依赖于内源性脂肪酸，并最终以脂滴的形式储存在细胞内。肿瘤细胞最重要的生物学特征是无限制的快速增殖，为了满足其快速增殖的需要，肿瘤细胞表现出与正常组织细胞不同的代谢特征。脂类代谢的增加就是肿瘤代谢中一个比较明显的变化特征。越来越多的证据表明，肿瘤细胞中的某些脂肪酸代谢发生了特异性变化，这些改变能影响到生物膜的合成。此外，肿瘤脂肪代谢的改变还能影响到细胞生长、增殖、分化以及迁移过程 ^［1］，因此肿瘤脂类代谢异常受到越来越多研究者的关注。

脂类代谢是指人体摄入的大部分脂肪经胆汁乳化成小颗粒，胰腺和小肠内分泌的脂肪酶将脂肪酸水解成游离脂肪酸和甘油单酯。水解后的小分子，如甘油、短链和中链脂肪酸，被小肠吸收进入血液。甘油单脂和长链脂肪酸被吸收后，先在小肠细胞中重新合成甘油三酯，并和磷脂、胆固醇和蛋白质形成乳糜微粒（chylomicron），由淋巴系统进入血液循环。

脂肪动员（fat mobilization）是甘油三酯分解的起始步骤，储存在脂肪细胞中的甘油三酯，被脂肪酶逐步水解为脂肪酸和甘油释放入血，通过血液运输至其他组织进行氧化利用。在氧供充足的条件下，脂肪酸可分解为脂酰辅酶A，脂酰辅酶A进入线粒体，在基质中进行β氧化作用（包括脱氢、水化、脱氢、硫解四个重复步骤），生成乙酰辅酶A，在肌肉及肝外组织中直接进入三羧酸循环，在肝、肾细胞中生成乙酰乙酸、D-β-羟丁酸、丙酮，这三种物质统称为酮体。肝生成的酮体经血液运输到肝外组织进一步分解氧化。酮体溶于水，分子小，可通过血-脑屏障，长期饥饿，糖供应不足时，肝脏中合成酮体增加，转运至脑为其供能。

肝脏、脂肪组织、小肠是合成代谢的重要场所，以肝脏的合成能力最强。甘油三酯合成所需的甘油及脂肪酸主要由葡萄糖代谢提供。其中甘油由糖酵解生成的磷酸二羟丙酮转化而成，脂肪酸由糖氧化分解生成的乙酰辅酶A合成。胰岛素诱导乙酰辅酶A羧化酶、脂肪酸合成酶的合成，促进脂肪酸合成，还能促使脂肪酸进入脂肪组织，加速合成脂肪。而胰高血糖素、肾上腺素、生长素抑制脂肪酸合成。

肿瘤细胞脂肪代谢改变主要表现为内源性脂肪动员和脂肪氧化增加、合成减少、甘油三酯转化率增加、高甘油三酯血症和脂肪酸合成增加等 ^［2］。脂肪生成是肿瘤细胞的重要代谢特征之一。虽然脂肪酸的从头合成在胚胎生成过程中比较旺盛，但大多数成体细胞优先利用循环系统中的脂肪酸来合成功能性脂类。与此相反，无论循环中的脂肪酸是否充足，肿瘤细胞内源性脂肪酸合成都非常高。

肿瘤细胞脂肪代谢变化在肿瘤发生早期即已存在。肿瘤患者在体质量丢失前就已存在游离脂肪酸活动增加现象，脂肪酸是荷瘤状态下机体的主要能量物质，即使给予外源性葡萄糖，也不能抑制体内脂肪的持续分解和氧化。

过去相当长一段时间内，对于肿瘤的研究很多是基于细胞周期，原癌或者抑癌基因对细胞增殖、存活的调控。遗传或者环境因素诱导的细胞周期调控因子，原癌、抑癌基因突变造成细胞增殖失控，快速的细胞增殖会进一步加速基因组的突变速率从而加速肿瘤的进程。近年来肿瘤代谢方面的研究逐渐揭示，肿瘤代谢与肿瘤增殖密切相关，肿瘤细胞要进行快速无限增殖，增殖失控与能够大量摄入营养素缺一不可。肿瘤细胞的代谢调控很大程度上也是通过增殖相关信号通路来实现的。

正常情况下，体内调节脂类代谢的酶有两种：即激素敏感脂肪酶（hormone-sensitive triglayceride lipase，HSL）和脂蛋白脂肪酶（lipoprteinlipase，LPL）。HSL是脂肪细胞内使TG逐步水解为甘油和游离脂肪酸的限速酶，受激素调控。脂解是指肾上腺素、去甲肾上腺素和利钠肽，最终通过激活HSL，促进脂肪细胞内脂滴分解，而胰岛素起抑制作用 ^［3］。高甘油三酯血症通常被认为是LPL抑制的证据。LPL活性下降程度与体质量丢失程度相关。如肺癌患者体质量丢失较明显，LPL活性下降；而乳腺癌患者体质量丢失最不明显，其LPL水平基本正常。若将有明显体质量丢失的肿瘤（胃癌和结直肠癌）患者与无体质量丢失的肿瘤患者相比，前者的脂肪氧化率较高，而糖类的氧化率低。细胞因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、干扰素-α（interferon-α，INF-α）和白血病抑制因子，是通过抑制LPL而抑制脂肪细胞从血浆脂蛋白中摄取脂肪酸作储备，因而导致脂质释放入血液循环中。

人类肿瘤细胞能自我合成脂肪酸，并且不受正常细胞对脂肪酸合成途径的调节。以往认为脂肪酸合成是合成代谢的能量贮存通路，而现在则认为它是很多转化细胞生长和生存的关键过程。很多脂肪生成相关基因，如脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FASN）、ATP柠檬酸裂合酶（ATP-citrate lyase，ACL）、乙酰辅酶A羧化酶（acetyl CoA carboxylase，ACC）等，都在肿瘤细胞中具有较高的表达和活性。FASN是脂肪酸生物合成过程中，将小分子碳单位聚合成长链脂肪酸的关键酶。在正常情况下，除肝、胎儿的肺和分泌期乳腺外，在其他正常组织FASN呈低表达状态。许多肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、结肠癌、卵巢癌、膀胱癌等都有FASN的高度表达。目前，人们对FASN的生理功能及其基因表达的调控有了更深入的认识，FASN作为细胞脂质代谢中主要的一种酶，参与了肿瘤的发生和发展 ^［4］。FASN在控制肿瘤细胞能量代谢、细胞周期调节、上皮间质转化等方面起着重要作用 ^［5］，有望成为肿瘤诊断的标志物和治疗靶点。FAS的上调依赖于蛋白激酶（protein kinase，AKT）和固醇调节元件结合蛋白激活脂酸合成的另一个关键酶——ACL，该酶的活化同样依赖于AKT的调控 ^［6］。无论在体内还是体外，ACL在肿瘤的转型以及形成中都起着不可或缺的作用，抑制该酶的表达能够明显抑制肿瘤的生长。ACC是细胞利用乙酰辅酶A从头合成脂肪酸的关键限速酶，腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）可以通过磷酸化作用抑制ACC的活性，而P53能够上调AMPK的β亚单位的表达，通过AMPK抑制ACC的活性，进而抑制内源性脂肪酸的从头合成 ^［7］。

参与脂类氧化分解的酶主要有肉毒碱棕榈酰基转移酶（carnitine palmitoyltransferase1A，CPT1A）、单酰甘油脂酶（MAGL）、脂酰辅酶A脱氢酶等，它们的表达及功能正常与否影响着细胞的脂类代谢及细胞活动的正常运行 ^［8］。CPT1A是长链脂肪酸由细胞质进入线粒体内进行氧化分解的限速酶，它是CPT家族中的一员。Linher-Melville等 ^［9］的研究发现催乳素通过LKB1-AMPK途径促进乳腺癌细胞CPT1A的表达，而后者可促进细胞中脂肪酸的氧化，通过减少细胞中脂肪酸的堆积从而显著改善乳腺癌症状。MAGL是丝裂酸水解酶超家族成员之一，与激素敏感性脂解酶一起将脂肪细胞和其他细胞内储存的甘油三酯分解成甘油和脂肪酸，且MAGL与内源性大麻素系统密切相关。研究发现，MAGL在人侵袭性肿瘤细胞和原发性肿瘤细胞中高表达，对MAGL进行抑制可抑制肿瘤细胞的发生、侵袭及迁移 ^［10］。脂酰辅酶A脱氢酶是催化饱和脂肪酸向不饱和脂肪酸转化的关键酶，催化作用可导致细胞内饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸的比例增加，不饱和脂肪酸会改变肿瘤细胞内脂类的成分，导致肿瘤细胞恶性增殖和转移。

在正常细胞内，细胞周期的进程是受到严格调控的，其调控系统主要包括细胞周期蛋白（cyclin）、细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）及细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂（cyclin-dependent kinase inhibitor，CKI），同时E2F转录因子家族也在这个过程中发挥重要作用。CyclinD是细胞周期运行的起始因子，又是生长因子的感受器，在正常细胞调控和肿瘤发生过程中均发挥重要作用，其过表达可激活CDK4和CDK6，缩短G1期，一定程度上降低细胞增殖对有丝分裂原的依赖，造成细胞周期调节失控和细胞异常增殖，导致肿瘤的发生。CKI可阻止细胞通过限制点，具有抑癌基因的活性。与抑癌基因 p53不同，CKI的作用方式是直接与CDK或cyclin-CDK复合物结合，调节细胞周期进程。p21是最先发现的 CKI基因，参与由p53介导的细胞DNA损伤反应。当细胞损伤时，p53启动p21的表达，p21抑制cyclinE-CDK2活性，细胞不能进入S期而停滞于G ₁期，使细胞生长停止。在乳腺癌中，p21低表达与淋巴结转移、术后生存期长短有关。E2F在包括肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌和结肠癌在内的大多数人类肿瘤中都表现出较高活性。研究表明E2F能够通过调控核受体PPARγ的表达促进脂肪生成，cyclin D3、cdk4、cdk9也有类似的作用。

丝氨酸/苏氨酸激酶Akt是最典型的在增殖和代谢中发挥双重调控的激酶，Akt能广泛响应如胰岛素、肾素-血管紧张素系统（rennin angiotensin system，RAS）激酶等介导的代谢和致癌信号。Akt在代谢调节中作用广泛，从葡萄糖代谢平衡，蛋白合成到脂肪酸合成，Akt都发挥重要作用，同时它也是很多生长因子信号通路的重要组成组分，广泛参与细胞的生长、生存、增殖调控 ^［11］。Akt在激活脂肪酸的从头合成中发挥重要作用。激活Akt能够上调很多参与胆固醇和脂肪酸合成的基因表达，包括HMG-CoA还原酶、ATP-柠檬酸裂合酶（ACL）、脂肪酸合成酶（FAS）和硬脂酰辅酶A还原酶。有研究者报道，Akt能直接磷酸化并激活ACL，促进葡萄糖的利用和脂肪生成。 MYC或者 RAS等原癌基因也被认为是转化细胞内调控增殖与代谢的重要介导因子。 MYC、 RAS的表达异常或者突变是很多人类肿瘤的起因之一。除了它们在增殖和细胞周期的调控作用， C-MYC和 RAS同样参与调控肿瘤细胞的代谢。RAS参与调控脂类的从头合成，这主要是通过促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）信号通路介导的对转录因子固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element binding proteins，SREBPs）的活性调控来实现的（图4-4-1）。

抑癌基因不仅参与抵抗细胞内原癌基因激活导致的细胞增殖与细胞周期失控，同样它们也直接参与调控细胞内的能量代谢。最明显的例子就是肿瘤抑制因子p53 ^［12］。p53可以通过调节相关靶基因转录影响脂肪酸的分解和合成 ^［13］（图4-4-2）。具体包括：p53可增强脂肪酸线粒体-氧化相关蛋白质表达，如促进脂肪酸进入线粒体的肉碱-辛酰基转移酶（carnitine-octanoyltransferase，CROT）和肉碱-棕榈酰基转移酶1A（carnitine-palmitoyltransferase，CPT1A）以及内质网中催化长链脂肪酸断裂的细胞色素P450 4F（cytochromes P450 4F，CYP4F）表达；另外可促进胍基乙酸N-甲基转移酶（guanidinoacetate N-methyltransferase，GAMT）和脂素（lipin1）表达，GAMT与肌酸合成相关，同时以不明机制促进脂肪酸氧化分解，而lipin1与两个转录因子复合物，即过氧化物酶体增生因子-激活因子受体共激活因子1（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1a，PGC-1a）和过氧化物酶体增殖因子激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor alpha，PPARα）一起诱导相关脂肪酸氧化基因表达，抑制脂肪酸合成相关基因表达 ^［14］，如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）和胆固醇调节元件结合蛋白1c（sterol regulatory element-binding proteins 1c，SREBP1c），而后者可诱导FASN和ATP-柠檬酸裂解酶（ATP citrate lyase，ACLY）表达。此外，p53还能调节与细胞周期和凋亡相关的鞘磷脂代谢，并通过负调节mTOR信号通路抑制合成代谢和细胞周期 ^［15］。p53通过抑制脂肪酸的合成、增加脂肪酸的氧化分解，最终降低肿瘤细胞中脂质的储量，使细胞脂代谢维持在常态水平，同时脂肪酸氧化分解的增强也能抑制糖酵解，阻止肿瘤细胞的代谢重编程（图4-4-2）。

细胞中物质代谢并不是独立存在的，而是相互转化以满足细胞多种生物功能的正常进行，肿瘤细胞也不例外。脂类合成需要的乙酰辅酶A主要来源于糖代谢与谷氨酸盐代谢，且代谢由大量的癌基因及抑癌基因来调节。糖代谢为脂类合成提供碳源及乙酰辅酶A，在糖酵解过程中产生一系列与致瘤基因高度相关的酶，如葡萄糖转运体1（glucose transporters 1，GLUT1）、己糖激酶（hexokinase，HK）、丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）等。谷氨酸盐代谢则是补充糖代谢与脂类代谢耦合处的柠檬酸盐，由柠檬酸产生乙酰辅酶A，而谷氨酰酶-2是其过程的关键酶，P53可强化谷氨酰酶-2的表达，产生更多可提供乙酰辅酶A的柠檬酸，促进脂类合成。MYC也可促进谷氨酸盐代谢：MYC定位于基因的启动子并诱导转运蛋白SLC38A5和SLC1A5的表达，直接促进细胞的谷氨酸盐代谢；抑制miR-23a和miR-23b的转录，引起他们的靶蛋白的大量表达，间接地促进了癌细胞的谷氨酸盐代谢。脂肪酸合成过程中需要大量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosohate，NADPH），在活体细胞中产生NADPH以磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway，PPP）最为显著。

肿瘤细胞通过大量的脂肪酸从头合成获得新的膜结构，其中包含一些特殊的脂类成分形成脂筏结构以促进细胞生长相关受体的活化，一些脂类的中间产物如单酰辅酶A还参与了生长因子受体的转录调控，一些循环脂类能直接促进肿瘤细胞的生长和转移。事实上，在肿瘤细胞内的脂肪酸从头合成有助于产生那些参与调控原癌基因活性的脂类。如磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、卵磷脂是激活并介导增殖和生存信号通路的重要因子，特别是在PI3K/AKT、RAS及WNT信号通路中。这些研究表明，肿瘤细胞通过大量地合成脂类，一方面促进细胞膜的形成，支持快速分裂，一方面利用脂代谢中间产物或者翻译后修饰对促增殖和存活相关通路进行正向调控。研究证实，血浆中甘油三酯的升高与子宫内膜癌的发病具有相关性 ^［16］，但尚未发现高密度脂蛋白降低是子宫内膜癌发病的危险因素之一；胰岛素抵抗在子宫内膜癌的发生发展中具有重要作用，脂类代谢可能通过胰岛素抵抗途径对子宫内膜癌的发生和发展有一定的影响；脂类代谢过程相关物质，如瘦素、脂连素、固醇调节元件结合蛋白SREBPs、过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferatorsactivated receptors，PPAR）可能与子宫内膜癌具有相关性。如果把卵巢癌细胞和脂肪细胞置于同一培养基中培养，细胞的脂类可以定向地从脂肪细胞传递到卵巢癌细胞，为细胞的扩增提供能量 ^［17］。脂肪的从头合成增加在肿瘤中普遍存在，是脂类代谢的主要特点，常发生在肿瘤形成的早期 ^［18］。对血清中的磷脂成分进行分析发现，亚油酸重复去饱和作用可降低乳腺癌发病风险。

肿瘤细胞长期处于应激的微环境中，细胞内营养物质及能量的流通速率往往高于正常细胞，肿瘤细胞代谢以此为肿瘤转移提供生物合成原料和能量。在转移性肿瘤中也发现糖代谢异常活跃、脂肪酸过度累积等异于正常细胞的代谢反应 ^［19］。在患病初期并且未经过任何治疗，空腹时机体内脂类的状况可用于判断患者的肿瘤是否具有转移性 ^［20］。肿瘤细胞在不断扩增和转移过程中对胆固醇需求不断增加，所以细胞内胆固醇代谢途径也受到调节。胆固醇和鞘脂类聚合在细胞生物膜的微小区域内，这一结构称为脂筏。脂筏可以参与细胞内的信号转导以及介导蛋白和蛋白之间、蛋白和脂类之间的相互作用。越来越多的研究显示，脂筏与细胞表面的整合蛋白内化和循环有关，而整合蛋白在细胞转移的过程中促进细胞的粘连，胆固醇合成量的增加可能促进肿瘤细胞转移。脂筏还可以通过调节人类恶性黑色素瘤A375细胞的形态对细胞转移进行调节 ^［21］。固醇调节元件结合蛋白SREBPs是细胞内维持脂类代谢稳定的重要因子，并且能在恶性胶质瘤中通过调节脂类代谢抑制肿瘤生长和转移。

目前一些研究已经开始把肿瘤细胞中参与脂类代谢的一些酶及关键通路作为治疗的目标 ^［22］。在肿瘤细胞中参与脂类代谢的酶呈选择性高表达，已成为癌症治疗重要的靶点 ^［23］。其中最重要的是FASN的抑制剂用于化疗的研究，据报道，已有多种FASN的抑制剂被深入研究，如浅蓝菌素、奥利司他等。在HER2过表达的乳腺癌细胞中 HER2基因通过活化SREBP-1c元件及PI3K/AKT通路上调FASN表达，且拉帕替尼可使FASN磷酸化并降低其活性，通过下调 HER2基因及其相关通路从而抑制乳腺癌细胞的侵袭，提示FASN可作为乳腺癌靶向干预的方法之一 ^［24］。另一方面，作用于脂肪酸的氧化过程似乎也成为肿瘤治疗的前景目标，CPT-1是脂肪酸氧化过程中的关键调节酶，抑制CPT-1的作用或使用其抑制剂，如乙莫克舍，可抑制细胞中脂肪酸的氧化及葡萄糖的生成，增加淋巴瘤细胞对化疗的敏感性。

生理状态下，非蛋白能量的分配一般为葡萄糖/脂肪=70%/30%。荷瘤条件下，尤其是进展期、终末期肿瘤患者，推荐高脂肪、低碳水化合物配方进行临床营养支持治疗，二者比例可以达到50%/50%，甚至脂肪供能更多（70%）。与高糖配方相比，高脂肪配方不仅降低血糖浓度，而且显著减少了感染风险。由于肿瘤细胞特征性依赖葡萄糖供能，正常细胞可以依靠葡萄糖及脂肪酸供能，高脂低糖配方可以选择性饥饿肿瘤细胞，而不影响正常细胞。

由于肿瘤细胞的突变类型多样，抑制单个促癌信号通路的靶向治疗效果往往不好。相对于基因突变，代谢特征的改变是下游事件，而且在代谢水平上，不同种类来源的肿瘤都具有类似的特征，如葡萄糖的摄取增加、利用糖酵解获得能量、脂类的合成增加等，因此以肿瘤代谢特征为靶标的肿瘤药物开发及治疗有独特的优势。在目前抗肿瘤药物发展中，针对肿瘤代谢过程中变化的相关酶或其受体设计的靶向干预具有光明的前景。

肿瘤脂类代谢变化的分子机制非常复杂，这些变化不仅仅是个别信号途径的变异，而是肿瘤细胞为了适应自身的快速增殖而动态地改变整个代谢网络。进一步了解并掌握脂类代谢的信号通路及其调节机制将对肿瘤的化疗、放疗产生重要影响，并为肿瘤的治疗提供新的靶点。目前，人们对FASN的生理功能及其基因表达的调控已经有了更深入的认识。FASN在控制肿瘤细胞能量代谢、细胞周期调节、上皮间质转化等方面起着重要作用，已成为肿瘤诊断的标志和治疗靶点。FASN的抑制剂可以通过抑制肿瘤细胞内源性脂肪酸的合成，有效控制癌症的发生、发展。目前研究较多的FASN抑制剂，如浅蓝菌素、奥利司他等，能导致多种肿瘤细胞的凋亡，但由于低效、高毒性、不稳定性等因素限制了其临床应用。因此，开发高效、低毒、性能稳定的FASN抑制剂已成为当前该领域研究的热点。此外，随着对脂肪酸合成途径与肿瘤发生、发展的内在联系及其机制研究的不断深入，人们将可能从肿瘤生物学、代谢角度寻找出肿瘤诊断及治疗的新策略。

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