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第六节 调料、饮品与肿瘤
调料和饮品是日常生活中常见的食品，品种众多，成分复杂但与人体健康息息相关。研究发现调料和饮品在肿瘤发生发展中具有一定的作用，尤其引人关注的是有益成分所具有的抗肿瘤作用。
一、调料与肿瘤
调料通常指天然植物香辛料如八角、花椒、陈皮等植物香辛料的统称，日常生活中的葱、姜、蒜也属于调料。姜含有姜黄素、姜酮醇和姜烯酚，大蒜富含大蒜素和有机硫化物，这些成分均具有抗突变、抗肿瘤和提高机体免疫力的作用。调料同时也包括酱油、醋、料酒等。
（一）姜黄素
姜黄素（curcumin）是从植物姜黄的根茎中提取的主要有效成分，它具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、预防化学物致癌等多种生物学功能，尤其是作为一种具有良好发展前景的抗肿瘤活性物质而引起重视。姜黄素对多种恶性肿瘤如肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等均有抑制生长的作用 ［1］。姜黄素抗肿瘤机制主要包括：①抑制多种类型肿瘤细胞周期素蛋白CyclinD1，同时通过激活caspase-8诱导肿瘤细胞凋亡，从而导致线粒体持续释放细胞色素C、激活caspase-9和caspase-3、促进多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）降解，最终促进肿瘤细胞凋亡；②抑制多种与肿瘤血管生成有关的转录因子活性，可抑制核因子κB（NF-κB）、活性蛋白-1（AP-1）以及转录过程中的活化剂STAT3和STAT5的激活；③调节多种与肿瘤增殖、浸润、转移、血管生成以及耐药性相关的蛋白的表达；④通过诱导凋亡抑制肿瘤细胞增殖活性；⑤通过Fas受体/caspase-8通路，不依赖p53及抑制抗凋亡基因 XIAP诱导细胞凋亡。
姜黄素在肝癌中主要是通过诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖和血管生成发挥抗肿瘤作用。姜黄素诱导人肝癌细胞系HepG2线粒体及核内的DNA损伤，这可能是姜黄素诱导细胞凋亡的最初靶点 ［2］。姜黄素也可通过下调内质网应激相关蛋白如：Calnexin、PDI、Ero1-L及线粒体功能障碍相关蛋白如：TCTP、Mcl-1、Bcl-2的表达，上调钙网织蛋白的表达从而抑制细胞增殖。并可通过诱导肝癌细胞COX-2和血管生长因子表达降低，抑制肿瘤血管生成而达到抗肿瘤的效果。姜黄素也可以使肝癌细胞形态由长梭形变为短圆形，细胞尾部收缩成线形而导致细胞运动能力下降；同时线粒体膜上的蛋白颗粒发生聚集，随后透过性小孔开放，细胞内离子非选择性进入线粒体，导致线粒体膜内侧发生去极化，线粒体膜电位下降；细胞内Ca 2﹢浓度的下降使内质网Ca 2﹢通道开放，细胞内Ca 2﹢浓度升高，这使更多的Ca 2﹢进入线粒体，线粒体膜电位进一步降低直至消失，最后线粒体膜裂解，促使肝细胞凋亡 ［3，4］ 。
在胃癌发生发展过程中，姜黄素通过诱导胃癌细胞凋亡并抑制细胞增殖发挥抗肿瘤作用。姜黄素抑制胃癌细胞增殖，诱导细胞停滞在G2/M期，通过降解PARP及caspase-3，下调Bcl-XL表达水平诱导凋亡 ［5，6］。姜黄素还可以通过激活胃癌细胞的caspase-8及抑制Fas信号转导通路诱导细胞凋亡及抑制细胞增殖。姜黄素也是一种ATP竞争抑制剂，通过下调相关蛋白mRNA和细胞周期素D1的表达抑制细胞从G1期向S期过渡 ［7］。姜黄素具有抑制胃癌细胞增殖及浸润的作用，还可以抑制幽门螺杆菌的生长，从而降低胃癌的发生 ［8］。并且，姜黄素可使结肠癌细胞周期停滞，诱导细胞凋亡。它不仅可以直接抑制各种因子如NF-κB、COX-1、COX-2、基质金属蛋白酶-2（matrix metalloprotein 2，MMP-2）及MMP-7等的mRNA表达水平。姜黄素还具有显著抑制结肠癌细胞体外浸润的能力 ［9～11］。
姜黄素下调胰腺癌细胞p50和p65蛋白表达，依赖NF-κB激活，并下调胰腺癌中过表达的Sp1、Sp3、Sp4等相关转录因子 ［12］。Sp相关转录因子及NF-κB可以调节如细胞周期蛋白D1、survivin、血管生长因子等致癌蛋白的表达。转录因子和NF-κB之间存在相互作用，通过RNA干扰技术沉默Sp1、Sp3、Sp4转录因子，使p50及p65表达上调，肿瘤坏死因子介导的NF-κB依赖姜黄素下调Sp1、Sp3、Sp4蛋白的表达，且在姜黄素下调的细胞中，Sp蛋白缩小线粒体膜电位，介导活性氧簇，显示姜黄素具有强有力的抑制胰腺肿瘤细胞的活力，诱导凋亡的作用，同时姜黄素可增强胰腺癌细胞对顺铂的敏感性而发挥抗肿瘤效应 ［13，14］。
姜黄素能够通过缩短微管生长时相和延长生长停滞时相来增强乳腺癌细胞微管的动态稳定性 ［15］。姜黄素具有使处于M期的乳腺癌细胞发生微管解聚的作用，微管与着丝点附合障碍导致无法形成具有正常结构的纺锤体。姜黄素还可干扰动力蛋白Eg5的局限化作用使乳腺癌细胞产生单极纺锤体，致使细胞无法进行正常有丝分裂活动 ［16］。同时，姜黄素在着丝点集聚过多的有丝分裂阻滞缺陷蛋白2（mitotic arrest deficient 2，MAD2）和BubR1，从而激活有丝分裂调控点，调控点的激活使得有丝分裂中后期时程延长，并导致有丝分裂发生异常，加之姜黄素作用下乳腺癌细胞微管动态稳定性的增强有助于p53的表达，以上变化共同作用，最终导致细胞以依赖p53的途径发生凋亡而产生抗肿瘤作用。
姜黄素可以影响宫颈癌细胞的四种蛋白质Ezrin、RAD50、STIP、PGK的表达。Ezrin可以调控细胞骨架的生长进而促进肿瘤细胞的浸润和转移，姜黄素通过降低其表达来延缓宫颈癌的发展进程。姜黄素还可提高具有修复突变DNA功能的RAD50表达进而阻止肿瘤细胞分裂。STIP具有抑制细胞凋亡的作用，姜黄素通过下调其表达诱导凋亡，从而抑制宫颈癌的发生发展。姜黄素还能下调PGK的表达，影响其酶学活性，延缓肿瘤细胞新陈代谢，阻碍肿瘤生长，降低宫颈癌的发生率。
（二）姜酮醇
姜酮醇又称姜辣素（gingerol），是姜中含有的挥发性脂类，为生姜辛辣味的主要成分。有研究发现姜酮醇能够抑制小鼠肠道肿瘤细胞生长，抑制结肠癌血管内皮细胞的生成。在乳腺、卵巢及胰腺肿瘤的实验研究中，姜酮醇可以通过间接抑制机体生成向肿瘤输送血液的细小血管，抑制肿瘤细胞的增殖 ［17］。
（三）姜烯酚
姜烯酚（shogaol）是从姜中提取的一类被认为具有抗氧化、降血脂和抗肿瘤等众多药理作用的物质 ［18，19］。姜烯酚发挥抗肿瘤作用的机制：①促肿瘤细胞凋亡作用，包括调节凋亡相关基因、增加肿瘤细胞内Ca ﹢浓度、不可逆的周期阻滞；②自噬作用；③抑制肿瘤细胞的侵袭和转移；④诱导微管损伤作用；⑤激活Toll样受体6；⑥其他作用，如抑制幽门螺杆菌Cag A ﹢的生长，提示6-姜烯酚及其类似物有预防胃癌的作用。
研究发现姜烯酚可以对乳腺癌细胞增殖产生抑制作用，主要是通过干扰细胞有丝分裂中纺锤体相关蛋白质的装配实现的 ［20］。在结肠癌和神经母细胞瘤的研究中也发现姜烯酚能够干扰肿瘤细胞增殖周期，抑制肿瘤细胞生长。
（四）大蒜素
大蒜素又称蒜辣素，是大蒜中含量丰富的一类化学物质。大蒜素能阻断致癌物的合成、抑制致癌物的活化并有抗突变、抗畸变的作用。
大蒜素对抗胃癌的研究非常广泛，且抗胃癌的机制较为复杂，包括抑制肿瘤细胞的增殖、诱导凋亡、影响细胞周期、影响细胞的宿主免疫、阻断致癌物N-亚硝基化合物的合成等。膳食流行病学中发现适量食用大蒜与胃癌发病率降低存在相关性。在抑制肿瘤细胞增殖方面，大蒜素可通过下调过氧化物酶体增殖激活物受体（PPARγ）mRNA表达、抑制胃癌BGC823细胞增殖，从而发挥抗肿瘤的作用。最近发现PPARγ mRNA是在配体激活下参与调节许多与肿瘤形成有关的基因，起到抗增殖、促凋亡、抑制细胞周期进程及诱导终端分化等抗肿瘤作用。当大蒜素与长春瑞滨（vinorelbine，NVB）联合应用时，能促进胃癌细胞株P21和P27（细胞周期抑制蛋白）的表达，将胃癌细胞阻滞于G2/M期。P21和P27被认为是细胞周期调控的重要负性调控因子，与肿瘤的发生、发展有关。大蒜素还可通过影响细胞周期和（或）诱导细胞凋亡等途径发挥抗结肠癌、直肠癌、胆管癌、肺癌、胰腺癌及妇科肿瘤的作用。
（五）有机硫化物
大蒜中含有丰富的有机硫化物，其中主要成分有二烯丙基一硫化物、二烯丙基二硫化物、二烯丙基三硫化物及蒜在发酵过程中产生水溶物的S-烯丙基半胱氨酸、S-烯丙基巯基半胱氨酸等。含硫化合物具有较为广泛的抑制肿瘤作用。研究发现有机硫化物可以通过以下通路发挥抗肿瘤作用：①通过c-Jun氨基末端激酶通路诱导肿瘤细胞凋亡；②影响基因型表达诱导细胞凋亡；③阻止细胞周期发展；④影响肿瘤细胞中NF-κB活性诱导凋亡；⑤通过CASPases途径来诱导肿瘤细胞凋亡。相关研究已经证明，有机硫化物对胃癌细胞有明显的抑制作用，通过影响肿瘤细胞的信号传递途径来诱导细胞凋亡。
二、饮品与肿瘤
饮品种类繁多，目前认为酒、茶、咖啡、奶及奶制品与肿瘤的关系比较密切。流行病学显示，茶叶，特别是绿茶具有预防肿瘤作用，其抗肿瘤成分主要是茶多酚。茶多酚是多酚类物质的复合体，包括儿茶素类、黄酮类、花色苷类和脂酸类，其中又以没食子酸儿茶素的防肿瘤活性最强，茶多酚对肿瘤发生、发展的各个阶段均有抑制作用，其预防肿瘤机制可能与茶多酚具有极强的消除自由基功能有关。茶多酚还能阻断亚硝胺等致癌物的形成。葡萄酒中也含有多种多酚类物质，可以预防肿瘤的发生。咖啡中富含多种抗肿瘤活性成分，喝咖啡有助于预防结肠癌，主要是煮咖啡中含有一种高效抗氧化剂，能促进动物体内二期酶（phaseⅡenzymes）的活性，该酶能够消除有害的化学物质，被认为有预防结肠癌的作用。
（一）酒
通常所饮的酒，其主要成分是以乙醇为主的醇类化学物质，其他化学物质还包括酸、酯、醛等类型。医学研究发现适量饮酒可以减少和缓解心血管系统疾病，但过量饮酒甚至酗酒，不仅使人的知觉、思维、情感、智能和行为等方面失控，还会损伤机体功能，导致营养障碍、精神失常、胃肠不适、肝脏损伤，甚至有心脏、肿瘤等多种病变和中毒身亡的可能。国内外研究发现，乙醇与肿瘤发生发展有密切关系，特别是上消化道肿瘤，包括口咽、喉部、食管、胃、结直肠和肝脏等部位恶性肿瘤，并以肝脏的恶性肿瘤为主 ［21］。
目前认为乙醇与多种肿瘤发生有关，但是其发生机制复杂，乙醇本身并不是直接致癌物质，它的代谢物乙醛和活性氧簇可以促进肿瘤的发生。乙醇具有致癌和诱导突变的作用，在与DNA和蛋白质结合后，破坏叶酸结构，导致继发性增生过度。通常乙醇是通过胃肠道黏膜细胞色素P450（CYPs）ⅡE1和细菌的氧化还原代谢反应而产生，乙醇需要肝脏特定基因编码的酶进行降解和代谢，长期饮酒导致肝脏的相关降解酶产生不足和活性下降，从而使乙醛在体内慢性积累，研究显示乙醛的慢性积累与食管癌的发生有密切关系 ［22］ 。
长期酗酒可抑制机体免疫系统功能，主要是由于乙醇长期摄入导致胃酸分泌减少，肠道菌群失调，肠屏障保护作用减弱，肠道黏膜通透性增加，易于细菌释放的内毒素通过，机体在暴露于大量内毒素侵袭的环境下，可导致肝脏释放各种细胞因子进行调节，表现为血清中IL-1、IL-6和TNF释放增加。此外，由于肠黏膜通透性升高、免疫原性物质通过屏障进入循环系统，同时清除循环中抗原物质的Kupffer细胞受损，导致酗酒者血清中免疫球蛋白类物质升高。TNF-α可以诱导成纤维细胞、平滑肌细胞及血管内皮细胞产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，对炎症反应、脂质代谢作用都有影响。长期摄入乙醇还可能抑制骨髓产生多型核白细胞，有至少8%的酗酒者体检发现不同程度的粒细胞减少，在骨髓检查中可发现成熟粒细胞数量有不同程度的减少，在机体受到外源性细菌侵袭时，感染几率升高。乙醇抑制机体内的免疫细胞活性，从而使机体进入免疫系统抑制状态。
在乙醇刺激肿瘤细胞生长机制的模型中观察到乙醇能够促进一种刺激肿瘤血管生长的生长因子产生，增加血管生成因子和血管内皮生长因子，促进肿瘤血管生成和快速生长。总之，长期饮酒与恶性肿瘤的发生发展关系非常密切，涉及的机制和代谢过程与影响相当复杂。乙醇摄入引起恶性肿瘤发生的具体机制需要更进一步的研究证实。
（二）茶
茶文化在我国历史悠久，以其独特的茗香、清雅的滋味深受人们的喜爱，近年多项研究证实茶对肿瘤细胞生长具有抑制作用。茶提取物中有益成分主要是茶多酚。茶多酚（tea polyphenols）是茶中多酚物质的总称，包含有黄烷醇类、花色苷类、黄酮类、黄酮醇类和酚酸类等。其中黄烷醇类物质（儿茶素，catechin）最为重要。儿茶素主要包括表儿茶酸（epicatechin，EC）、表没食子儿茶素（epigallocatechin，EGC）、表儿茶酸没食子酸酯（epicatechin gallate，ECG）及表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）。茶多酚具有强抗氧化作用，并具有很强的金属离子螯合作用。体外试验研究发现茶多酚可捕获超氧自由基、单氧自由基、一氧化氮、二氧化氮、过亚硝酸盐等活性基团。EGCG的自氧化产物包括超氧负离子以及H 2O 2等，并使茶多酚也能与包括纤维粘连蛋白、纤维蛋白原等在内的多种蛋白质和核酸紧密结合，使EGCG具有抗肿瘤活性。有研究报道，EGCG在小鼠中具有抑制皮肤肿瘤生长的作用，此后在肺、口腔、食管、胃、结肠肿瘤等动物模型中均证实了茶及其有效成分对肿瘤具有抑制作用 ［23，24］。
多项研究证实：饮用绿茶、红茶、EGCG以及茶黄素均可显著降低尼古丁成分诱发的肺肿瘤发病率及肿瘤体积，但是EGG却没有产生抑制效果。在小肠肿瘤的动物实验中发现绿茶提取物或添加舒林酸的绿茶提取物可减少APC MIN/﹢消失的肠道肿瘤的发生。以EGCG饲喂荷瘤小鼠可显著减少肿瘤的成分，并可升高上皮细胞钙黏蛋白水平，同时降低β-catenin，c-Myc，磷酸化Akt和磷酸化Erk在小肠肿瘤细胞的水平，降低细胞增殖指数和增加细胞凋亡率。在结肠癌相关研究中发现，口服0.6%的绿茶可抑制经氧化偶氮甲烷（azoxymethane，AOM）预处理的CF-1雌性小鼠中结肠变性隐窝病灶的形成，用含有EGGG的溶液饲喂AOM预处理的小鼠32周后发现肿瘤发病率明显降低，并且每只荷瘤小鼠的肿瘤数量降低了55%。
茶和茶多酚抗肿瘤的机制主要集中在EGCG对信号通路的影响，包括：①EGCG对促分裂原活化蛋白激酶（miogen-activated protein，MAP）；②PIK2/AKT通路的抑制；③对NF-κB和AP-1介导的转录抑制；④对生长因子介导的信号通路；⑤对异常花生四烯酸代谢的影响等。上述机制的共同结果是抑制肿瘤细胞的生长，促进细胞凋亡或抑制血管形成。总之，茶和茶多酚的抗肿瘤作用在多种荷瘤动物模型和体外试验中得到证实，但在人体内如何发挥抗肿瘤效应和调节机体免疫尚需更多研究证实 ［25］。
（三）咖啡
咖啡是目前广受欢迎的饮品之一，咖啡所含成分很多，与肿瘤的关系涉及多种生物学机制。咖啡是咖啡因的主要来源，在动物实验中证实具有刺激和抑制肿瘤的双重作用，这取决于咖啡因的种类和给药时期 ［26，27］。咖啡含有二萜-咖啡醇和咖啡豆醇，这两种物质可诱导生成具有解毒作用的Ⅱ相代谢酶和激活细胞内抗氧化防御机制的作用。咖啡也是多酚和绿原酸的重要来源，均有抗肿瘤作用 ［28］。
研究发现咖啡具有预防结直肠癌发生的作用，咖啡因可抑制结肠癌细胞生长，用可刺激胆汁酸和中性甾醇分泌入结肠，增强乙状结肠区肠道蠕动，可降低结肠癌发病率 ［29］。越来越多的流行病学证据支持咖啡摄入对人体无害，饮用咖啡可降低肝癌、肾癌的发生率，可轻度降低乳腺癌、结直肠癌的发生风险，为进一步明确咖啡的抗癌作用尚需进一步开展针对肿瘤高危人群的随机对照研究 ［30～33］。
（四）奶及奶制品
奶类包括牛奶、羊奶和马奶，其中牛奶食用量最大，进一步加工可制成各种奶制品。奶和奶制品的种类很多，有液体、半固态和固态，按照对原料奶加工方法的不同，可分为液态奶、酸奶、含乳饮料、奶酪、炼乳、奶粉和奶油等。奶和奶制品根据种类不同，其营养价值也不相同。而关于奶及奶制品摄入与肿瘤发病的关系，主要集中在乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌等方面，绝大部分研究是在欧美等西方国家的人群中进行 ［34］。奶及奶制品对肿瘤的发生具有保护作用，同时也具有危害作用，主要是由于其含有大量的脂肪，尤其是饱和脂肪酸，同时含有激素和生长因子，如胰岛素样生长因子，该因子具有促进细胞分裂和抗细胞凋亡的作用，可促进细胞增殖而诱发肿瘤的形成。另一方面，牛奶、奶酪和酸奶等奶制品中含有丰富的钙、维生素D和共轭亚油酸。钙在维持细胞内稳态和执行基因特定表达功能上具有重要作用，能有效减少细胞增殖，对肿瘤具有抑制作用。维生素D在体内具有抑制促癌剂的作用，而共轭亚油酸能抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡，具有抗肿瘤作用。尽管有来自于牛奶和奶制品摄入量较高的西方人群研究结果显示，牛奶和奶制品摄入与肿瘤发病相关，但目前尚没有足够的证据表明其具有危害性。因此，适量饮用牛奶及奶制品并不会导致乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌和前列腺癌等肿瘤的发生。
总之常见调料和饮品与我们的健康密切相关，了解它们与肿瘤发生及预防之间的关系对我们在生活中具有一定的指导作用，同时也必须清晰地意识到，其内在机制仍需要进一步的探究。在日常生活中遵循理论指导，合理调整饮食，对肿瘤的防治具有重要意义。
（张安平）
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