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第四节 药源性疾病及其防治
学习目标
1.掌握药源性疾病的预防措施。
2.熟悉药源性疾病的分类和导致药源性疾病的主要原因。
3.了解药源性疾病的诊断和处理。
药品不仅是“治病”的重要手段，也是“致病”的诱发因素。药品在发挥治疗作用的同时，也可能作为致病因子诱发人体的功能或组织损伤，引起药源性疾病。如震惊世界的沙利度胺即反应停致海豹肢畸形的灾难事件；20世纪90年代我国发生的马兜铃酸致肾损害事件等。药源性疾病已对人类健康构成威胁，是医源性疾病的重要组成部分，已成为全球性的公共安全问题。本章节通过分析药源性疾病的机制与种类、诱发因素，讲述药源性疾病的诊治处理和预防措施，促进临床合理用药。
一、药源性疾病的分类
药源性疾病（drug-induced disease，DID）是指药物用于预防、诊断、治疗或调解生理功能过程中，出现的与用药相关的人体功能异常或组织损伤所引起的一系列临床症状。
DID相对药品不良反应来说反应程度均较严重，持续时间较长；药源性疾病既包括正常用法用量下产生的不良反应，也包括因超量、超时、误服或错用等不正确使用药物所引起的疾病。
（一）按发病机制分类
（1）与剂量相关的DID：
药理作用增强所致，与剂量有关，一般可以预测、发生率高，但死亡率低。如镇静催眠药物所引起的中枢神经系统抑制性不良反应随剂量增加而加重；他汀类降脂药所引起的肝毒性与肌毒性也是随剂量的增加而增加。
【案例】
误用不同规格辛伐他汀所致用药剂量增加诱发横纹肌溶解症
老年患者，女性，规律服用辛伐他汀（每晚1片，20mg/片）调脂治疗，某次去社区医院开具辛伐他汀（40mg/片），患者不知道每片的规格含量发生变化，依旧每晚服用1片（40mg/片），2周后，患者因肌肉无力、酸痛入院治疗，后诊断为横纹肌溶解症。
（2）与剂量无关的DID：
与药物剂量和正常药理作用不相关，主要与人的特异质有关，一般难预测、发生率低，但死亡率高。如有些人红细胞内的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏，服用常规剂量的磺胺类药物等可引起溶血性贫血等；再如，阿司匹林性哮喘患者，主要与其独特的呼吸道炎症有关，这种炎症仅在接触阿司匹林或其他非甾体抗感染药时才突然加剧，导致哮喘的严重发作，半胱氨酰白三烯的增多在其发病机制中发挥重要作用。
（二）按病理学分类
（1）导致机体发生功能性改变的DID：
如仙灵骨葆可引起肝功能异常；噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂罗格列酮可导致心功能不全；阿片类药物导致便秘；利血平引起心动过缓等。
（2）导致机体组织发生器质性改变的DID：
其器质性病变与非药源性疾病无明显差别，也无特异性。如喹诺酮类药物可致跟腱断裂，胺碘酮可引起肺纤维化，关木通可致肾衰竭等。
（三）按受损器官系统分类
按受损器官系统分类，如药源性肝脏疾病、药源性肾脏疾病、药源性呼吸系统疾病、药源性血液系统疾病、药源性皮肤病、药源性神经系统疾病、药源性心血管疾病、药源性内分泌系统疾病等。
二、导致药源性疾病的主要原因
（1）对患者的既往史了解不详细：
医师处方时未详细了解患者的用药史、过敏史及特异性体质，不注意询问原有疾患及一些重要器官功能状态，而导致的药物过敏或其他药源性疾病。如对青霉素类过敏者用阿莫西林，患有支气管哮喘的患者用普萘洛尔，帕金森患者用曲美他嗪等。
【案例】
青霉素过敏患者应用头孢曲松致过敏性休克死亡案例
患者，女性，35岁，既往青霉素过敏史。因“下肢蚊虫叮伤继发感染”给予头孢曲松钠3g加入0.9%氯化钠300ml静脉滴注。大约2分钟后，患者主诉气急喉痒，全身不适，立即停止输液，并予肾上腺素1mg、地塞米松5mg静脉注射，苯海拉明20mg肌内注射。急测血压已降至20mmHg，心跳微弱。15分钟后患者突然心跳停止，继续抢救无效，患者死亡（摘自“国家药品不良反应信息通报”）。
（2）忽略特殊人群的用药：
包括老年人、儿童、孕妇等特殊生理条件下的用药需谨慎，避免诱发药源性疾病。如老年人因肝肾功能减退，应用喹诺酮类药物时应根据肾功能减退程度减量用药；特别是有癫痫或其他中枢神经系统基础疾病的患者不宜应用，以防诱发癫痫发作等中枢神经系统严重不良反应。儿童使用喹诺酮类抗菌药物则对患者的骨组织发育有影响，也应避免应用。
（3）抗菌药物的不合理应用：
主要表现为不明确致病菌和对抗菌药物的抗菌谱不清楚，临床用药倾向于选择广谱抗菌药物，不必要的联合用药或重复用药，超剂量、超疗程用药等。结果导致重要器官损害，诱发产生药源性疾病；也可诱导耐药性，产生二重感染等。
【案例】
警惕超剂量使用注射用阿莫西林钠可能增加肾损害发生风险
2004年1月1日至2011年5月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到注射用阿莫西林钠的不良反应报告3349例，涉及不良反应表现4156例次。其中，有关注射用阿莫西林钠肾损害病例113例，肾损害具体表现为：血尿、急性肾衰竭、肾功能异常、尿频、排尿困难、蛋白尿、间质性肾炎、尿结晶、少尿、无尿等。其中，严重肾损害病例54例，约占肾损害病例的47.79%。国家药品不良反应监测中心病例报告数据库分析显示超剂量用药占肾损害的90%以上。
患者，女性，因上呼吸道感染给予注射用阿莫西林钠4.5g，加入0.9%生理盐水250ml注射液中静脉滴注，用药后1小时患者出现下腹胀痛，血尿，后出现无尿。B超提示双肾积水，包膜下积液；肾功能检查：BUN 8.37mmol/L、Scr 163µmol/L，诊断为急性肾功能衰竭。停药，给予碱化尿液，采用经皮肾盂穿刺置管引流术，术中见双输尿管阻塞，尿道内有大量结晶。给予相关治疗，患者情况逐渐好转（摘自“国家药品不良反应信息通报”）。
（4）联合用药不当：
合并用药品种数增多，药品不良反应发生率也随之增多。药物因素本身、药物成分重复、药物相互作用都有可能引起药物不良反应，严重时引起药源性疾病。
1）对药品成分不明确造成重复用药：
例如复方α-酮酸片与钙尔奇D合用时，一定要考虑复方α-酮酸片中钙的含量，否则易致血钙过高；同时服用几种复方感冒药可导致对乙酰氨基酚超量使用，肝脏损害概率增加。
2）药效学相互作用增加药物毒副作用：
例如，氨基糖苷类的任何品种均具肾毒性、耳毒性和神经肌肉阻滞作用，与其他肾毒性药物、耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂或强利尿剂同用，可增加肾毒性、耳毒性或神经毒性；与注射用第一代头孢菌素类合用时可能增加肾毒性。
3）药动学相互作用增加药物毒副作用：
对于治疗指数窄的药物、药物代谢易受到相互作用影响的药物，如华法林等，合并用药需谨慎。再如，他汀类降脂药辛伐他丁，由细胞色素P450的同工酶CYP3A4分解代谢，当与具有抑制这种同工酶作用的药物如大环内酯类抗菌药物、唑类抗真菌药物合用时，辛伐他丁的代谢下降使肌病的发生率增加，甚至出现横纹肌溶解症等严重肌毒性。
（5）给药方法不当：
不注意正确的给药方法、给药剂量、给药时间、疗程等，特别是长期用药不当，久而久之，可以引起药源性损害。如使用阿仑膦酸钠，用药前后30分钟内不宜饮用牛奶、奶制品和含较高钙的饮料，早餐前至少30分钟用200ml温开水送服，用药后至少30分钟方可进食，服药后至少30分钟不能卧床等；否则，则有可能引起溃疡性食管炎。再如，激素类吸入剂用药后需即刻漱口，否则，长期用药可诱发口腔真菌感染。
三、药源性疾病的诊断
（一）追溯用药史
患者的用药史是DID诊断的关键。在怀疑病例中，要详细询问患者曾经服用药品的种类、剂量、给药方法、疗程、联合用药等，应做详细记录，并要追问患者用药前是否有过类似反应和不适。
（二）确定用药时间和剂量与临床症状发生的关系
从开始用药到发生反应或造成DID都有一个过程，这一段时间称为DID的潜伏期。DID的潜伏期长短不一，例如克林霉素停止滴注后在粪中抗菌活性可保5天以上，药源性伪膜性肠炎常出现在4～9天。
与剂量相关的DID在剂量增加后，会发生反应或反应加重，减少剂量后反应减轻或消失。如，万古霉素的肾损害是呈剂量相关的。
（三）询问既往过敏史和家族史
有些患者受遗传因素及个体基因多态性影响，某些功能及代谢存在一些异常或缺陷，一般情况下不能被发现，一旦接触某些药物后，就会暴露。因此在怀疑为DID时，要仔细询问患者既往使用同种或同类药品是否出现相同临床症状；以及其父母、兄弟姐妹应用该类药物的相关情况；这些都对DID的判断有很大的帮助。
（四）排除一切药物以外的因素
DID是在一种或多种原发病治疗的基础上发生的，在诊断时，要注意通过各种诊疗方法排除原发疾病和其所致的并发症、继发症，以及患者的营养状况和环境因素造成的影响。
（五）进行必要的实验室检查和辅助检查
实验室检查包括嗜酸性细胞计数、皮试、致敏药物的免疫学检查、血药浓度监测和药物不良反应的激发试验等。体格检查、器官系统的功能性检查、心电图、超声、X线、CT、核磁共振等辅助检查为确定DID的受损器官、严重程度提供了可靠的依据。例如，药源性血液系统的损害要进行放射变应原吸附试验、补体激活测定、嗜碱粒细胞组胺释放试验、白细胞凝集试验、淋巴细胞转换试验、血清溶菌酶测定、骨髓肝细胞培养等实验室检查。
（六）进行药物流行病学调研
药物不良反应的研究一直是药物流行病学研究的重点，我国现有的药品不良反应监测报告系统有利于对DID进行流行病学调研，依据相关数据使用各种流行病学方法尽早对DID做出诊断。例如，流行病学方法曾证实了咪唑类驱虫药（左旋咪唑、阿苯达唑、甲苯达唑）与脱髓鞘脑炎的相关性。
（七）停药反应及激发试验
DID也可采用“除激发”与“再激发”方法来确定，即停药可使疾病停止发展；再次用药又可使疾病再发。但再激发可能给患者带来危险，在临床上应慎用。
四、药源性疾病的处理
（一）及时停药，去除病因
原则是若怀疑所出现的病症是由药物所引起，而又不能确定为某一种药物时，如果病情允许，首先停止应用所有药物。这样做不但可能及时终止致病药物继续损害机体，而且有助于诊断。如果病情不允许，则停用可疑药物，并立即选用替代药物。
DID多有自限性特点，停药后无须特殊处理，待药物自体内消除后，可以缓解，无须任何治疗。病情严重的患者在去除病因后，应进行相应的对症治疗。
（二）加强排泄，延缓吸收
如果药物在体内的滞留时间延长，血药浓度较长时间维持在较高的水平，就可引起较严重的DID，这时就要采取相应的措施加强药物排泄，延缓吸收，尽可能地减轻药物对机体的损害。因为多数药物都是经口摄入产生的，所以减少药物经胃肠道吸收是常用的方法：可以催吐或洗胃清空胃内容物；使用活性炭作为吸附剂结合胃肠道残留的物质；使用导泻剂或全胃肠道激动剂加速未吸收药物的直肠清除。还可以采取静脉输液、利尿、血液透析、血液灌流和改变尿液的pH等促进机体对药物的清除。
（三）及时拮抗，消除症状
拮抗剂是通过特异方法拮抗另一种物质毒性的药物，如果没有副作用或对患者产生很大的危害，在药源性疾病的治疗中拮抗剂是很有用的。拮抗剂可将其他药物从受体位置取代或抑制毒性代谢产物的生成。如苯二氮 
类药物过量中毒，除对症治疗外，可用受体拮抗剂氟马西尼；阿片类药物中毒可应用纳洛酮解救等。
类药物过量中毒，除对症治疗外，可用受体拮抗剂氟马西尼；阿片类药物中毒可应用纳洛酮解救等。
（四）过敏反应，积极处理
过敏性休克是过敏反应中严重且危及生命的一类疾病，抢救必须争分夺秒。首先要立即停用可疑药品，给予肾上腺素。对于休克伴低血压的患者一方面采用静脉扩容剂，另一方面可应用升压药物。过敏反应严重或持久者可以使用抗组胺药等。
（五）器官受损，对症治疗
药物引起的身体各个器官损害时的治疗方法与其他因素引起的相应器官损害的治疗方法大致相同，主要是去除病因后进行对症治疗。例如，药物引起麻痹性肠梗阻患者一般给予保守治疗，禁食、配合胃肠减压、灌肠并纠正水、电解质紊乱等。
五、药源性疾病的预防
（一）加强临床合理用药
药源性疾病的发生与多种因素有关，临床中的不合理用药是其主要原因之一。因此医务人员在临床工作中一定要做到安全、有效、适当、经济地使用药物，尽可能减少药源性疾病的发生。
1.了解患者用药史和过敏史
给药前一定要仔细询问患者的药物不良反应既往史，如果患者对某类药物存在过敏史，应尽量避免使用该类药物及化学结构类似的药物，并对患者进行明确告知。
2.严格掌握适应证
药品说明书是经具有一定规模人群的药物临床试验得出用药安全、有效的医疗文书，经国家认定具有法律效力。临床医师应按照药品说明书的规定使用药物，要掌握药物的适应证、禁忌证，选药时要有明确的指征，避免超适应证用药。
3.对特殊患者注重个体化给药
老年人组织器官衰老，对药物的吸收、代谢、排泄的能力降低，而且老年人常常身患几种疾病，合并用药多、剂量大。不良反应发生率增多，DID的发生率也增多。因此，老年人用药应从小剂量开始逐渐增加至合适剂量。
小儿各种生理、生化功能方面特殊，尤其是早产儿、满月前新生儿其机体组分比例和成人有较大的差异。神经系统、胃肠道功能、肝肾功能和内分泌系统的发育尚未健全，其药动学和药效学特征与成人差异更为显著。因此，其药物的剂量应按体重或体表面积计算，并在用药期间应加强观察。
孕妇用药应特别慎重，尤其是妊娠前3个月应尽量避免使用药物，若用药不当有可能致畸。
4.安全范围窄的药物应开展血药浓度监测
有些药物治疗指数低，安全范围窄，治疗浓度范围与中毒浓度很接近，如地高辛、茶碱等。如果患者服用剂量不当可能引起毒副反应。因此，应用这些药物的患者要进行血药浓度监测，使血药浓度控制在正常范围之内。
5.减少合并用药，减少不良相互作用
临床上在应用药物治疗疾病的过程中，常需联合用药，其目的是为了更好地发挥药物间的协同作用，以获得最佳疗效。但是，如果不了解药物间的相互作用，盲目联用、乱用，非但达不到预期目的，反而可能导致降低疗效、增强毒性，甚至造成药源性疾病。例如，红霉素主要在肝脏代谢，而西咪替丁可抑制肝药酶，两药合用可导致红霉素血药浓度过高，诱发心脏毒性等药源性损害，临床应避免合用。
6.注意患者临床化验指征的变化
DID的发生、发展需要一个过程。如果在DID发生的初期阶段医务人员能够注意到患者临床化验指征的特殊变化，及时停止用药，可以减轻DID对患者的损害。如在服用某种药物期间肝功能生化检查结果所示谷丙转氨酶超过正常值上限3倍；或碱性磷酸酶超过正常上限1.5倍；或血清胆红素超过正常值上限3倍时，应立即停用该类药物，以免引起严重的药物性肝损害。
7.应用新药时要加强监测
新药的药物不良反应的监测包含新药研究阶段的监测和临床阶段的监测。新药上市后的五年内是重点监测期，加强不良反应监测是减少药源性疾病发生的重要手段。
（二）加强药物安全信息的收集和交流
药师应通过各种方式收集药物安全信息，并且要保证药物安全信息全面、准确、适时。医务人员应及时上报临床过程中发生的药品不良反应，药师应与医师、护士密切配合，从而充分了解患者的用药情况，对发生的不良反应或不良事件做出正确的判断；并及时把这些信息反馈到临床，开展药物安全信息交流，促进临床安全合理用药。
总之，导致DID发生的原因多种多样，其中不合理用药是其主要诱因之一。因此，医务人员要加强合理用药的宣传，关注药物的使用禁忌、不良反应及相互作用，努力做到用药的安全、有效，在药物治疗过程中加强监测和管理，尽可能地减少药源性疾病的发生，提高临床合理用药水平。
（夏文斌）