肿瘤病因学研究引起肿瘤的始动因素，肿瘤发病学则研究肿瘤的发病机制与肿瘤发生的条件。要治愈肿瘤和预防肿瘤的发生，关键问题是查明肿瘤的病因及其发病机制。虽经多年的综合学科的广泛研究，已确立某些因素在肿瘤发生中的肯定作用，但与肿瘤相关的绝大多数因素仍未明了，有待多方面进一步研究探讨。

近年来分子生物学的迅速发展，特别是对癌基因和肿瘤抑制基因的研究，已初步揭示了某些肿瘤的病因与发病机制。目前的研究表明，肿瘤从本质上来说是基因病。各种环境的和遗传的致癌因素可能以协同或贯序的方式引起细胞的非致死性的DNA损害，从而激活原癌基因或灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变，使细胞发生转化（transformation）。转化的细胞可先呈多克隆性的增生，经过一个漫长的多阶段的演进过程，其中一个克隆相对无限制的扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆（异质化），从而获得浸润和转移的能力（恶性转化），形成恶性肿瘤。

外界环境中的致癌因素是肿瘤发生的主要原因。近年肿瘤发病率的逐年升高，主要与环境污染、致癌因素增加有关，主要有化学、物理、生物等因素。

现已确知的对动物有致癌作用的化学致癌物约有1000多种，与人类恶性肿瘤关系密切者达30余种，可分为直接致癌剂和间接致癌剂两类。直接致癌剂较少见，主要为烷化剂与酰化剂类，如环磷酰胺、氮芥、亚硝基脲等，可在其与机体直接接触部位引起肿瘤。间接致癌剂多见，它们以前致癌物形式进入机体，经过代谢、转化，使之成为活化的终致癌物，才对靶细胞具有致癌作用。化学致癌物大多数是致突变剂，它们以其亲电子基团与细胞大分子的亲核点形成共价结合，导致DNA突变。某些化学致癌物质的致癌作用，可经其他无致癌作用的物质协同作用而增大，这种能增加致癌效应的物质称为促癌剂，而其协同作用称为促癌作用。以下介绍的主要为间接致癌剂。

广泛存在于空气中。致癌作用强的有3，4-苯并芘、1，2，5，6-双苯并蒽、3-甲基胆蒽等。主要来自煤烟、内燃机排出的废气、沥青烟雾和烟草燃烧的烟雾，与肺癌等肿瘤的发生有关。烟熏和烧烤的鱼、肉等食品中也含有3，4-苯并芘，可能与胃癌的发生有关。

如乙萘胺、联苯胺，与印染厂工人和橡胶工人的膀胱癌发生率较高有关。氨基偶氮类化合物含有氨基偶氮基团“－N = N－”，如奶油黄（二甲基氨基偶氮苯）、猩红等，因有颜色，曾被用作纺织品染料和饮料、食品的着色剂。它们与肝癌、膀胱癌的发生有关。

是具有强烈致癌作用的化合物，其致癌谱很广。合成亚硝胺的前体物质，如硝酸盐、亚硝酸盐普遍存在于水和食物中，在变质的蔬菜和食物中含量更高，通常也作为肉类食品的保存剂与着色剂。在胃内的酸性环境下，亚硝酸盐与来自食物的二级胺合成亚硝胺。不同结构的亚硝胺有特异的器官亲和性，如二甲基亚硝胺主要引起肝癌，不对称二甲基亚硝胺主要引起食管癌。我国河南林州市的流行病学调查表明，该地食管癌高发病率与食物中的高含量亚硝胺有关。

黄曲霉菌广泛存在于高温潮湿地区的霉变食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。黄曲霉毒素有许多种，其中黄曲霉毒素B ₁的致癌性最强，主要诱发肝细胞癌。其致癌作用主要是使肿瘤抑制基因 p53发生点突变而失去活性，HBV感染所致的肝细胞慢性损伤为黄曲霉毒素B ₁的致突变作用提供了有利的条件。因此，HBV感染与黄曲霉毒素B ₁的协同作用是我国肝癌高发地区的主要致癌因素。

物理致癌因素主要是离子辐射，包括X射线、亚原子微粒的辐射以及紫外线照射。大量事实证明，长期接触X射线及镭、铀、氡、钴、锶等放射性核素，可引起各种癌症。例如放射工作者长期接触X射线而又无必要的防护措施时，可发生手部放射性皮炎以致皮肤癌，其急性和慢性粒细胞性白血病的发生率亦较一般人高10倍以上。电离辐射能使染色体断裂、易位和发生点突变，因而激活癌基因或者灭活肿瘤抑制基因。

可引起人或动物肿瘤或体外能使细胞发生转化的病毒均称为肿瘤病毒，1/3是DNA病毒，2/3为RNA病毒。它们常通过转导或插入突变等机制，整合到宿主细胞DNA中，导致细胞癌基因（如 c- ras、 c- myc等）激活和异常表达，使细胞发生恶性转化和失控性增生而形成肿瘤。到目前为止，发现的与人类肿瘤关系比较密切的病毒有：人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）与子宫颈癌的发生有关；乙型肝炎和丙型肝炎病毒（HBV和HCV）与肝细胞癌的发生有关；EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）与鼻咽癌和Burkitt淋巴瘤的发生有关；人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒1（human T-cell leukemia/lymphoma virus，HTLV-1）与人类T细胞白血病/淋巴瘤的发生有关。

许多研究指出，HP感染引起的慢性胃炎与胃黏膜相关淋巴瘤的发生有关。也有大量研究认为，HP感染可能与胃癌的发生有关，尚需进一步确证。

已知日本血吸虫病与结肠癌的发生有关；埃及血吸虫病与膀胱癌的发生有关；华支睾吸虫病与胆管细胞性肝癌的发生有关。

大量流行病学和临床资料显示，5%～10%的人体肿瘤的发生与遗传因素有关。但在大多数肿瘤的发生中是指对致癌因子的易感性和倾向性而言，与直接遗传有关的只有少数不常见的肿瘤。

如着色性干皮病，患者受紫外线照射后易患皮肤癌；共济失调性毛细血管扩张症易发生淋巴组织肿瘤；Fanconi贫血（先天性再生不良性贫血）易发生白血病等。其发生的分子基础与从事DNA修复的基因突变，导致DNA修复缺陷有关。

如视网膜母细胞瘤、家族性多发性结肠息肉病、Wilms'瘤、神经纤维瘤病等。其发生的分子基础与肿瘤抑制基因（如 Rb、 p53、 APC等）的失活有关。

如鼻咽癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、黑色素瘤等，虽有家族史或遗传倾向，但环境致癌因素的作用更为重要。

机体免疫功能状态在肿瘤的发生、发展中起着十分重要的作用。大量临床和实验证据表明，免疫功能低下易患肿瘤。如免疫（尤其是细胞免疫）缺陷或大量使用免疫抑制剂者，其肿瘤发病率明显升高；幼儿期（免疫功能不成熟）和老年期（免疫功能衰退）肿瘤发生率高于其他年龄组；临床病理观察也发现癌间质中淋巴细胞浸润较多者预后较好。机体的抗肿瘤免疫以细胞免疫反应为主：一是通过免疫监视作用清除肿瘤细胞；二是通过T细胞活化、释放淋巴因子或介导细胞毒活性杀伤肿瘤细胞，其杀瘤效应细胞主要有CD8 ⁺的细胞毒性T细胞、NK细胞和巨噬细胞。

内分泌功能紊乱与某些肿瘤的发生、发展有一定关系。如乳腺癌、子宫内膜腺癌等与雌激素过多有关；腺垂体激素可促进肿瘤的发生和转移；肾上腺皮质激素则可抑制某些造血系统恶性肿瘤的生长与扩散。

问题与思考

原癌基因、癌基因，肿瘤抑制基因等实际上是对细胞生长、分化起正向或者反向调节的基因。在保持机体的正常功能方面起重要的作用。如果发生异常改变，则可能引起细胞的转化和肿瘤的发生。

现代分子生物学研究发现，某些逆转录病毒能在动物体内迅速诱发肿瘤并能在体外转化细胞，其含有的能够诱发肿瘤并能转化细胞的特定RNA片段并不为病毒复制所必需，故称之为病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）。后来在正常细胞的DNA中也发现有与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列，称为细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc），如 c- ras， c- myc等。由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，故又称为原癌基因，其编码的产物为细胞生长增殖所必需的生长因子、受体、信号转导蛋白和转录因子等。原癌基因可因多种因素的作用而被激活成为癌基因，使细胞发生恶性转化。

原癌基因转变为癌基因的过程，称为原癌基因的激活。有以下几种方式：①点突变：如 ras原癌基因第1外显子的第12号密码子从GGC突变为GTC，相应编码的氨基酸从甘氨酸变为缬氨酸，转录产生异常蛋白；②染色体转位：如伯基特淋巴瘤的t（8；14）使得 c- myc基因和 IgH基因拼接，造成 c- myc基因的过度表达；③基因扩增：基因拷贝数增加，称为基因扩增。促进细胞生长的基因扩增，导致基因产物过量表达。如神经母细胞瘤的 N- myc原癌基因可复制成多达几百个拷贝，在细胞遗传学上表现为染色体出现双微小体和均染区。

与原癌基因的激活不同的是，肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）的失活多数是通过等位基因的两次突变或缺失（纯合子）的方式实现的。目前了解最多的两种肿瘤抑制基因是 Rb基因和 p53基因。它们的产物都是以转录调节因子的方式调节核转录和细胞周期的核蛋白。

Rb基因是在对视网膜母细胞瘤的研究中发现的一种肿瘤抑制基因。定位于染色体13q14，编码一种核磷酸蛋白（pRb）。活化的Rb蛋白对于细胞从Go/G _l期进入S期有抑制作用。当细胞受到刺激开始分裂时，Rb蛋白被磷酸化失活，使细胞进入S期。当细胞分裂成两个子细胞时，失活的（磷酸化）Rb蛋白通过脱磷酸化再生使得子细胞处于G ₁期或G ₀期的静止状态。当由于点突变或13q14的缺失使 Rb基因失活，则Rb蛋白表达出现异常，受累细胞就无障碍地进入S期，而可能由此恶变。 Rb的两个等位基因必须都发生突变或缺失才能产生肿瘤，因此， Rb基因也被称为隐性癌基因。

p53基因定位于染色体17p13.1。编码的正常P53蛋白（野生型）存在于核内，是一种核结合蛋白。正常的P53蛋白在DNA损伤或缺氧时活化，使依赖DNA的周期素依赖激酶（CDK）抑制剂P21和DNA修复基因上调性转录，细胞在G _l期出现生长停滞，进行DNA修复。如修复成功，细胞进入S期；如修复失败，则通过活化Bax蛋白基因使细胞进入凋亡，以保证基因组的遗传稳定。因此，正常的P53蛋白又称为“分子警察”。而在 p53基因缺失或发生突变的细胞，DNA的损伤后不能通过 p53的介导进入G _l停滞和DNA修复，因此遗传信息受损的细胞可以进入细胞周期而增殖，最终发展为恶性肿瘤。

除了原癌基因的激活与肿瘤抑制基因的失活外，近年来还发现调节细胞进入程序性细胞死亡的基因及其产物在某些肿瘤的发生上也起着重要作用。如B细胞淋巴瘤/白血病（B-cell lymphoma/leukemia，bcl）家族的Bcl-2蛋白可以抑制凋亡，而Bax蛋白可以促进细胞凋亡。正常情况下，Bcl-2和Bax在细胞内保持平衡。如Bcl-2蛋白过多，细胞则长期存活；如Bax蛋白过多，细胞则进入凋亡。此时，野生型P53蛋白可以诱导Bax的合成，而促进DNA受损的细胞进入凋亡。在85%的滤泡型恶性淋巴瘤有Bcl-2过度表达，使B淋巴细胞免予凋亡而长期存活，并可能附加其他基因的突变而发展成淋巴瘤。

在生活中，人们接触到许多致癌物，如电离辐射、化学物质等。这些致癌物引起的DNA损伤如果超过细胞能够忍受的范围，受损细胞会以凋亡形式死亡；如果引起较轻的DNA损伤，正常细胞内的DNA修复基因启动进行及时修复，这对维持遗传基因组的稳定非常重要，当DNA修复机制异常时可发展为肿瘤。

现在已知细胞的复制次数是由一种位于染色体末端的叫作端粒（telomeres）的DNA重复序列控制的。细胞复制一次，其端粒就缩短一点，细胞复制一定次数后，端粒缩短使得染色体相互融合，导致细胞死亡。肿瘤细胞几乎能够无限制地复制，与恶性肿瘤细胞都有一定程度的端粒酶活性有关。因此，端粒的缩短也可以看成是一种肿瘤抑制机制。对于肿瘤细胞的端粒酶抑制的研究可能为肿瘤的治疗开辟一个新的途径。

除经典的DNA碱基序列改变所致的癌基因激活、抑癌基因失活外，近年发现癌基因的低甲基化、抑癌基因的过甲基化以及组蛋白修饰异常也在肿瘤发生中发挥重要作用，但这些遗传变化并无DNA碱基序列改变，称之为表观遗传学改变。

恶性肿瘤的发生是一个长期的多因素形成的分阶段的过程。正常细胞内原癌基因与肿瘤抑制基因相互平衡，相互制约，共同调节着细胞的分裂、增生、分化和凋亡，当原癌基因被激活和肿瘤抑制基因失活时，便导致细胞的增生和分化调控失常，使细胞发生失控性增生和分化障碍，最终发生恶性肿瘤。这是细胞内多种基因突变积累的结果，此过程涉及原癌基因、肿瘤抑制基因、细胞凋亡调节基因和DNA修复基因等关键基因的异常。

相关链接