第四节 产前筛查和产前诊断
一、产 前 筛 查
产前筛查是通过简便、易行、价廉的方法，在广大低风险孕妇人群中挑出高风险者进行产前诊断的前期检查。产前筛查的目标出生缺陷应为危害严重且发生率高的出生缺陷，禁止为选择胎儿性别而筛查。目前，产前筛查包括母血清学筛查胎儿非整倍体异常和影像学筛查胎儿结构异常。
二、产 前 诊 断
产前诊断是对筛查出的高风险人群进行诊断，包括：①绒毛、羊水或脐血穿刺取样，进行细胞遗传学和分子生物学分析，明确胎儿有无染色体数目、结构异常以及部分基因的缺陷；②影像学诊断胎儿是否有严重结构畸形，包括超声诊断和磁共振诊断。产前筛查与产前诊断是出生缺陷二级干预的重要措施。
病例摘要
孕妇31岁，已婚2年，既往月经规律5/28，停经3个月，自测尿妊娠试验阳性1月余。2周前社区医院超声提示宫内单胎妊娠约10周，见胎心搏动。既往自然流产一次。来早孕门诊咨询胎儿筛查的相关知识。
【问题1】 通过病史采集，我们首先获得的临床信息是什么？
思路1：育龄妇女，月经规律，停经3月余，尿妊娠试验阳性，外院超声提示宫内妊娠约10周。结合病史和检测结果首先考虑早期妊娠（约孕12周）。
知识点1
产前胎儿非整倍体筛查的基本原理
计算每个孕妇怀染色体异常胎儿风险的方法是用其背景风险乘以标记物的似然比。背景风险取决于孕妇人种、年龄及孕周，而血清标记物的似然比则取决于其测量值：若在染色体异常胎儿中有X%胎儿合乎某测量值，而在正常胎儿中有Y%合乎该测量值，则似然比等于X除以Y。每个指标均有1个似然比，综合似然比计算出发病相对风险。该数学模型仅适用于不同指标互相独立的情形。
MoM值：即中位数倍数，是产前筛查常用的数据描述方法，指某个指标检测值除以同一孕周正常孕妇检测值的中位数。MoM使孕龄得到标化，也便于实验室间相互比较。
知识点2
早孕期产前筛查常用指标
（1）人绒毛膜促性腺激素游离β亚基（freeβ-HCG）：在孕11～13+6周时，母血清中freeβ-HCG随孕周增加而下降，而怀21-三体胎儿孕妇血清中freeβ-HCG较怀正常胎儿者高（约2MoM）。结合孕妇年龄，固定假阳性率在5%时，freeβ-HCG可检出约42%的21-三体胎儿。在妊娠18-三体、13-三体胎儿孕妇血清中freeβ-HCG水平较低（分别约0.2MoM和0.3MoM），故也可用于18-三体和13-三体胎儿的筛查。
（2）妊娠相关血浆蛋白-A（PAPP-A）：母血清PAPP-A早孕期随孕龄增长迅速上升，而怀21-三体胎儿孕妇血清中PAPP-A较怀正常胎儿者低（约0.5MoM）。结合孕妇年龄，设定5%假阳性率时PAPP-A可检出52%的21-三体胎儿。在妊娠18-三体、13-三体胎儿的孕妇血清中PAPP-A水平较低（分别约0.2MoM和0.4MoM），故也可用于18-三体和13-三体胎儿的筛查。
（3）超声测量胎儿颈项透明层厚度（图1-28）：染色体异常及某些结构异常与NT增厚相关。英国胎儿医学基金会推出严格的NT测量质量管理方法得到全球的响应。颈项透明层的测量应于妊娠11～13+6周（胎儿头臀长为45～84mm）时进行。通常以相应孕周95th的测量值为切割值。
图1-28 NT测量标准平面
知识点3
中孕期母血清学产前筛查指标
中孕期（15～20周）母血清学指标包括：甲胎蛋白（AFP）、人绒毛膜促性腺素（HCG）、非结合雌三醇（uE3）和抑制素A（Inhibin A），结合孕妇年龄、孕周、采血当天体质量指数、病史等进行综合风险评估，得出胎儿罹患21-三体、18-三体、13-三体综合征和开放性神经管缺陷的风险度。在筛查阳性率设定在5%时，4种指标联合筛查可检出70%～86%的21-三体胎儿。AFP和HCG二联筛查检出率在50%～60%（表1-5）。
表1-5 在假阳性率为5%时，以不同方法筛查21-三体综合征的检出率比较
注：MA：孕妇年龄；NT：颈项透明层；HCG：绒毛膜促性腺激素；PAPP-A：妊娠性血浆蛋白-A
知识点4
筛查中检出率与假阳性率的关系
在产前筛查中检出率与假阳性率紧密联系。因此，在评价筛查质量或者比较筛查方法优劣时，需固定假阳性率比较检出率，或者固定检出率比较假阳性率。
思路2：由上述知识点可知，建议该孕妇首选早孕期筛查。还需补充哪些相关病史？
筛查风险值与孕妇的预产期年龄、体质量、种族、孕周、月经周期、受孕方式、不良孕产史（有非整倍体染色体病孕产史者再次生育时患病风险增加近1%）、胎儿个数、是否吸烟、是否患有糖尿病等有关，须详细询问及记录。预产期年龄应按照孕妇公历出生日期计算，体重需现场测量，且注意冬夏不同季节着装的差异。建议使用超声指标头臀长、头围或双顶径来确定孕周，其中早孕期头臀长是反映孕龄最好的指标。1型糖尿病孕妇母血清AFP平均降低20%；吸烟者freeβ-HCG较不吸烟孕妇低20%～30%；计算风险时应予校正。对辅助生殖技术妊娠者应建立相应的数据库作为参照，否则不建议进行母血清学筛查。
值得强调的是，筛查不同于诊断，需要符合卫生经济学原则，考虑合适的成本/效益比。目前的筛查方法需平衡假阳性率与检出率，提高检出率应通过严格质量管理及建立符合本地区经济水平的合理筛查策略达到，而不能忽略质量控制。无限扩大假阳性率来达到高检出率会使筛查失去意义。另筛查前须充分告知孕妇：筛查内容、目的、意义、报告形式及本筛查中心的检出率、筛查试验的局限性等，告知孕妇低风险不等于无风险，而高风险孕妇不等于胎儿一定异常，需进一步确诊。
【问题2】 患者了解早孕筛查基本情况后同意参加早孕筛查，但该孕妇其实几天前在本筛查中心做过早孕筛查，结果是高风险，该如何处理？
思路1：部分高风险孕妇希望能够重新抽血进行筛查，以期获得低风险的筛查结果。一般认为，除怀疑标本错的可能，不建议第二次采血进行重复实验。在不同的孕周采血，其血清标志物浓度不同，两次评估的患病风险也会存在差异。在遗传咨询时，即使有两次筛查结果，也应以风险较高者为依据。
思路2：对于筛查高风险的孕妇，首先应核实其孕周是否准确，当孕周误差超过1周时，应重新评估风险；仍为高风险者，建议其接受产前诊断；另一种选择是筛查高风险的孕妇也可进行母体外周血游离胎儿DNA检测，又叫无创产前检测（NIPT），该检查对21-三体、18-三体、13-三体均有较高检出率，尤其是21-三体检出率可达99.0%。国际产前诊断协会近期发表的共识是：若NIPT为阳性，仍需进一步产前诊断确诊（详见流程图）。因目前NIPT检测费用昂贵，不推荐其用于低风险人群的筛查。
对高风险孕妇进行遗传咨询时，除解释胎儿可能的患病风险外，也应告知孕妇，多数高风险胎儿经产前诊断后会确诊为正常，减轻其焦虑情绪。对早孕期筛查高风险者推荐绒毛取样核型分析（孕11～14周），而推荐中孕筛查高风险者行羊水穿刺核型分析（孕17～22周）。两种介入性检查流产风险相似（一般低于0.5%），有细胞培养失败、宫内感染等风险但很低。孕妇及家属商议后决定，并签署知情同意书。
知识点5
绒毛穿刺活检指征及禁忌证
绒毛穿刺活检指征：
1.孕妇年龄≥35岁
2.孕妇曾生育过染色体异常患儿史
3.夫妇一方为染色体结构异常携带者
4.孕妇曾生育过单基因病患儿或遗传性代谢病患儿史
5.早孕期筛查高风险
绒毛穿刺活检禁忌证：
1.先兆流产
2.体温（腋温）高于37.4℃
3.有出血倾向（血小板≤70×109/L，凝血功能检查有异常）
4.有盆腔或宫腔感染征象
5.单纯性别鉴定
另：穿刺前应查孕妇血型，若为Rh阴性，而配偶为Rh阳性，于介入性产前诊断穿刺后立即注射抗RhD免疫球蛋白。
思路3：如果该孕妇NT增厚（超过95th）而绒毛染色体核型正常，在后续超声检查时应注意排除胎儿结构异常，如心脏畸形、膈疝、脐膨出、体蒂异常、骨骼发育异常等。
知识点6
早孕期超声筛查内容
在早孕期筛查中超声检查内容包括确定胎儿个数、测量胎儿头臀长、核实孕周、测量NT值；若为双胎需确定绒毛膜性。还可以发现胎儿体蒂异常（body stalk anomaly）、无脑儿（anencephaly）、无叶型前脑无裂畸形（alobar holoprosencephaly）、腹裂（gastroschisis）和胎儿巨膀胱（megacystis）等胎儿结构畸形。
【问题3】 若该孕妇没有进行早孕期筛查，目前根据早孕期超声推算已经妊娠17周，要求排除胎儿异常就诊，该如何做？
思路1：在核实孕周后，可以进行中孕期血清学筛查，并预约中孕期（孕18～24周）胎儿结构畸形超声筛查。若筛查结果提示胎儿染色体异常高风险，根据孕周建议行羊膜腔穿刺（孕17～22周）羊水培养染色体核型分析。
早中孕期产前筛查及产前诊断工作流程图
思路2：若中孕期超声扫描发现严重畸形，即使该畸形似乎是独立出现，多数需建议孕妇进行胎儿核型分析。若该病变为致命性或会造成严重残障（例如全前脑），应充分告知孕妇及家属，讨论是否继续妊娠。若畸形有可能通过宫内或产后手术纠正，则应先排除染色体异常，对染色体正常者手术矫正。
若中孕超声筛查发现某些超声软指标阳性，如鼻骨缺失、肠管强回声等，可结合背景筛查风险和该指标发病似然比重新评估胎儿染色体异常的风险，对于高风险者建议进行介入性产前诊断。
中孕期超声胎儿筛查
妊娠18～22周的胎儿超声结构筛查，国际妇产科超声协会（ISUOG）强调标准切面、标准测量，且检查时间需充分。中孕期超声筛查的主要意义：
（1）发现重要的胎儿结构畸形。
（2）根据胎儿各测量径线，提供孕龄参考（无早孕超声检查者）。
（3）为胎儿的后续生长速度评估提供基础参数。
（4）多胎妊娠评估。
由17个欧洲国家参与的EuroCAT的经验表明，仅一次中孕期筛查平均可检出65%的重要结构畸形，有较好的成本/效益比。
但同时在超声检查前需要患者知道：超声检测具有局限性，且胎儿结构筛查受孕妇的皮下脂肪厚度、既往手术瘢痕以及胎儿体位、胎儿活动、胎儿骨骼声影、羊水量等多种因素的影响，某些器官或部位可能无法显示或显示不清。同时，胎儿发育是一个动态生长的过程，胎儿结构筛查不能排除所有先天性畸形。超声诊断意见仅供临床参考。
对超声扫描怀疑复杂器官异常如中枢神经系统和心脏异常者，可借助于磁共振检查和胎儿超声心动图检查确诊。
对胎儿结构异常的处理常需要多学科会诊以及孕妇、家属充分知情同意谈话后决定。
小结
1.产前筛查在内容上包括胎儿常见染色体非整倍体筛查和胎儿结构筛查；在方法上有母血清学筛查，胎儿游离DNA检测，超声筛查；在时间上有早孕筛查和中孕筛查。
2.筛查方案的选择需考虑合理的成本效益化。
3.产前筛查与产前诊断需有知情同意过程并签知情同意书。
（胡娅莉）