第三节　妊娠期用药原则及安全性的评价

妊娠期为一特殊的生理过程，为适应胎儿生长发育的需要，母体各系统有一系列的生理改变，而胎儿处于发育过程，各器官在发育中不断完善，生理情况与成年人显著不同。此期用药不当，主要是通过母体对胎儿、新生儿可能产生不良影响。妊娠期妇女与未孕妇女一样可以罹患各种疾病，还可发生许多与妊娠相关的疾病，故妊娠期孕妇用药十分普遍。如何在妊娠期选择安全、有效药物，适时适量用药，对提高人口素质，保护母婴健康均有重要意义。

一、妊娠期用药的变迁

我国没有明确的妊娠期用药指南。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）调查1980～2000年批准上市的486个药物中，91.2%致畸性尚不明确。医生案头参考（physician's desk reference，PDR）药物仅40%有妊娠危险性分级，有分级药物的60%为危险性不能确定的C级。据统计，孕妇70%～80%使用过药物，平均每人3～4种，甚至10余种。药物在孕妇体内发生的药动学和药效变化也会与非孕期有明显的差异；一些药物虽然可能没有致畸性，但可增加自发流产、早产和低体重儿的发生率。某些药物还可通过胎盘屏障，对胚胎、胎儿甚至新生儿产生不利影响。迄今，绝大多数出生缺陷的发生原因尚不明了，但至少有2%～3%可能与药物有关；60%～70%出生缺陷也不排除为药物在某些特定条件下与其他因素相互作用引发的后果。

妊娠期用药可循章程不多，长期以来，均以美国FDA的五级分类来作为妊娠期用药选定的佐证，FDA分类很少更新，临床循证医学参考数据不足。“美国FDA分类，实际上更像一种法律体系，并不是适用的临床工具。”研究显示，约有60%的X类药物没有任何人类数据。某种药物仅仅因为缺乏妊娠期用药经验而被归入X类，例如口服避孕药，常被不了解这一点的临床医生错误地告诉在服用避孕药期间怀孕的女性，这种药物会增加胎儿发生畸形的风险。其实，在服用药物的妊娠女性中，半数服用了C类、D类或X类药物。1/6的育龄女性服用一种D类或X类药物，主要是抗生素、抗癫痫药、他汀类、苯二氮类或华法林。正在服用D类或X类药物的女性，致畸的几率并不高于未服用这些药物的女性。

硫酸镁的药物效率也不明确，临床常用对减低新生儿颅内出血的风险，减少脑瘫均有价值，长期应用造用胎儿脱钙，而被归为D类药。

因此，国外有专家对妊娠期用药提出了三点建议：在使用和停止任何药物治疗前仔细考虑与妊娠相关因素；明确妊娠期血容量和代谢变化的特点，可能需要增加用药频率或剂量；妊娠期用药信息来源应当参考更多的资料，不能单纯依赖FDA分类。提醒我们应当注意更加客观。

可以参考以下有偿服务的书目，注意适时的更新，以求更加客观的评估。

1.临床参考工具Micromedex（micromedex.com）。其中“生殖风险”部分。

2.Reprotox（reprotox.org/Default.aspx）—华盛顿生殖毒理中心提供的非营利性服务。归纳了所有关于药物安全性的文献信息，并提供学用结合的概述。

与孕产妇的沟通应当留有余地，尽量信息对称，致畸因素涉及范围广，医生仅为产妇的顾问，提供参考，以便选择。

二、妊娠期母儿药物代谢与转运

1.消化与吸收

受妊娠期高雌、孕激素的影响，孕妇消化系统动力下降，胃肠蠕动减慢，药物在胃肠道吸收更加完全。胃酸和蛋白酶分泌减少，使弱酸性药物（水杨酸钠）吸收减少，弱碱性药物（镇痛、安眠类）吸收增多。在肠壁代谢的药物（氯丙嗪），在小肠停留时间长，进入体循环的药量减少，生物活性降低。妊娠晚期下肢血液回流受阻，血流动力学的改变，经皮下或肌内注射吸收会受到影响，采用静脉注射药物利于快速起效。

药物进入胎儿体内主要通过胎盘，羊水中的药物可经过胎儿皮肤吸收或被胎儿吞咽进入胃肠被吸收而进入胎儿血液中。

2.分布

药物在孕妇体内的分布与药物和组织、血浆蛋白的结合有关。妊娠后孕妇血容量逐渐增加，血液稀释，妊娠32～34周达高峰并持续到分娩，由于血容量和组织间液增多，药物分布容积增加，血药浓度下降。血浆蛋白尤其是白蛋白减少，药物与清蛋白结合率降低，血中游离药物增多活性增大，此时组织间和通过胎盘的药物增加，极易造成胎儿风险。

胎儿的肝脏和脑部相对较大，血流多，因而药物分布也较多。宫内缺氧时，由于血流的再分配，脑血流增加，药物会更集中。

3.代谢

药物代谢的主要器官是肝脏。妊娠晚期，高雌激素水平，使肝酶系统活力降低，胆汁在肝内淤积，肝脏廓清功能减慢，肝脏生物转化功能下降，容易产生药物蓄积中毒。

胎儿肝脏线粒体酶系统功能低，分解药物的酶系统活性不完善，葡萄糖醛酸转移酶活性仅为成人的1%，药物代谢的主要器官肝脏对药物解毒能力极低。胎儿靠胎盘转运，将接受的药物重返母体解毒排泄。

4.排泄

肾脏是药物排泄的主要器官，其次为肠道，很少部分可以通过唾液腺、汗腺排泄。怀孕后，肾脏血流量、肾小球滤过率逐渐增加，加速了药物从肾脏排出，使药物半衰期缩短。妊娠合并症（妊娠期高血压疾病伴肾功能不全）时，由于药物清除减慢、半衰期延长，容易蓄积中毒。

妊娠11～14周胎儿肾脏有排泄功能，肾小球滤过率低，排泄缓慢，使药物在血或组织内半衰期延长，消除率下降，容易引起药物及其代谢物的蓄积，对器官产生损害。

三、胎盘与药物转运

几乎所有药物都可以通过胎盘屏障的血管合体膜（vascula syncytial membrane，VSM）转运到胎儿体内。药物交换的速度与程度与绒毛面积呈正相关，与VSM厚度呈负相关。

药动学特点和母体胎儿循环中药物的浓度差是影响药物转运速度和程度的主要因素。母体循环中药物浓度与药物剂量、给药途径、疗程长短有关。分子量小、脂溶性高、非结合的、非离子化程度高的药物易通过胎盘，胎盘有多种内源性、外源性受体表达，包括：β-肾上腺素、糖皮质激素、表皮生长因子、叶酸、胰岛素、维A酸类等多种受体，并增加胎盘转运量。胎盘的生物转化作用可以使某些药物的中间产物或终产物获得致畸活性，如苯妥英钠、利福平、抗组胺药、己烯雌酚等。

四、药物对胎儿的致畸作用

卵子受精后24小时左右开始有丝分裂，逐渐发育成胎儿。有些药物对胚胎及胎儿具有发育毒性，主要表现为胚胎死亡、胎儿畸形、胎儿生长受限及胎儿功能缺陷等。

用药时的胎龄与畸形性质有密切关系（图1-27）：①细胞增殖早期：药物的影响是“全”或“无”的关系，受精后18天左右，细胞未分化，有损害时胚胎则死亡，受精卵流产；如存活而发育成正常个体则见不到药物的致畸作用。②器官发生期：受精后3周至3个月药物最易致畸，可表现为形态、功能异常。此间胎儿多器官相继发育，敏感期药物致畸作用与器官形成的顺序有关，在妊娠21～35天，影响中枢神经系统、心脏、肠、骨、肌肉；妊娠34～39天，可导致无肢儿；妊娠43～47天，可导致胎儿拇指及肛门直肠畸形。③胎儿形成期：妊娠3个月至足月器官形成基本完成，药物仍可致中枢神经系统和生殖系统畸形；其他器官一般不致畸，但可影响胎儿的生理功能和成长发育。

五、妊娠期用药的基本原则

考虑到胎儿的风险，妊娠期用药应当特别慎重，用药前应当仔细查阅说明书，并且做好沟通。为降低药物对胎儿可能造成的不良影响，应遵循以下基本原则：

1.应在医生指导下用药，医生应详细询问病史，避免忽略用药，造成不良后果；不要擅自使用药物，尤其在备孕时。

2.有明确指征才能使用药物；能用小剂量药物，则不用大剂量；最好用一种药物，不宜联合用药；避免使用对胎儿尚无定论的新药；

3.妊娠早期仅为解除一般临床症状或病情容许推迟治疗者，则应推迟到妊娠中、晚期再用药。病情所需，在妊娠早期应用对胚胎、胎儿有害的致畸药物，应先终止妊娠，随后再用药。

4.当病情需要用可能对胎儿有损害的药物时，应当充分权衡利弊，明确告之孕妇征得同意，再决定是否用药。确定用药时，严格掌握药物剂量和用药持续时间，注意及时停药，必要时监测血药浓度。

5.中药或中成药一般可按药物说明书孕妇“慎用”或“禁用”执行。

六、妊娠期用药的安全性评价

目前世界范围内，因药物研究的局限性，缺乏妊娠期使用药物安全性的证据，临床趋向于选择美国FDA药物对胎儿的危害性（妊娠危害）等级（A、B、C、D、X 5个级别）指导临床用药，药物妊娠期危害分级标准对临床用药有一定的参考价值，但也有质疑，现有分级标准过于简单，参照执行可能造成妊娠妇女治疗不足。美国加州大学Elizabeth S.Harleman医生（旧金山分校内科）也认为，FDA的妊娠分类不容易记忆、提供的信息有明显局限性，应当寻找另一种可指导妊娠期用药的可靠信息来源。“随着女性患慢性疾病的年龄越来越小，需要在越来越多的开具药物处方时考虑怀孕因素。”在妊娠期使用A类或B类药未必比D类药物更安全，有些药物可以在没有任何人类数据的情况下被归为B类。对用药剂量或时机方面没有提供任何信息。“在孕早期用药和在孕晚期用药的影响可能有很大区别，而这种分类系统却不能告诉我们区别在哪。”鉴于目前可供参考的依据太少，还是将FDA药物对胎儿的危害性（妊娠危害）等级告诉大家，作为了解。

A级：经临床对照研究，无法证实药物在妊娠早期和中晚期，对胎儿有危害作用，对胎儿伤害可能性最小，属于无致畸性的药物。此级药物极少，仅维生素属于此类药物，如合适剂量的维生素B、维生素C等。应当注意的是，正常范围量的维生素A是A类药物，而大剂量（每日剂量2万IU）的维生素A，即可致畸，而成为X类药物。

B级：经动物实验研究，未见对胎儿有危害。缺乏临床对照试验，未得到有害证据。可以在医师观察下使用。此级药物亦不多，部分常用的抗生素均属此类，如所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素都是B类药物。林可霉素、克林霉素、红霉素、呋喃妥因也属B类药。甲硝唑虽然在动物实验中对啮齿类动物可致畸，但在人类，长时间积累的大量临床资料证实早期妊娠应用，也未增加胎儿致畸率，所以FDA将其置于B类。抗结核药乙胺丁醇是B类药物。解热镇痛药中吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬均属B类药。需注意妊娠32周以后不应再服用吲哚美辛，可能使胎儿动脉导管狭窄或闭锁，致胎儿死亡造成不良后果。心血管系统药物中洋地黄、地高辛及毛花苷丙均属B类药。肾上腺皮质激素类药物泼尼松龙也属B类药。

C级：动物实验表明，对胎儿有不良影响。由于没有临床对照试验，应当谨慎使用。使用前应当充分权衡药物对孕妇的益处、胎儿潜在利益和风险。此级药物较多，抗病毒药大多数属于C类，如阿昔洛韦、治疗艾滋病的齐多夫定，治疗乙肝的拉米夫定。部分抗癫痫药和镇静剂如乙酰胺、巴比妥、戊巴比妥等，在自主神经系统药物中，拟胆碱药、抗胆碱药均属C类；拟肾上腺素药中部分属于C类，如肾上腺素、麻黄碱、多巴胺等。抗高血压药中甲基多巴、哌唑嗪及所有常用的血管扩张药均属C类药，利尿剂中呋塞米、甘露醇均为C类药。在肾上腺皮质激素类药物中，倍他米松及地塞米松均属C类药。

D级：已有证据证明对胎儿有危害性。只有在威胁孕妇生命或患严重疾病，而其他药物又无效的情况下使用。典型如四环素族，可能破坏胎儿齿釉质，致成人时牙齿发黄。氨基糖苷类在妊娠期尽可能不用，例如链霉素等，可能损害第Ⅷ对脑神经而使听力丧失。抗肿瘤药几乎都是D类药。镇痛药小剂量使用时为B类药，大剂量使用为D类药，特别是长期应用，对胎儿生长发育不良以及分娩后对药物会有成瘾性等。解热镇痛药中阿司匹林、双水杨酸、水杨酸小剂量使用时为C类药，但长期大剂量服用时成为D类药。抗癫痫药几乎都是D类药，最常报道的畸形是口面部裂、心脏畸形、神经管缺陷和发育迟缓。癫痫患者妊娠后胎儿畸形率本身比一般人群高，用抗癫痫药更增加畸变率，必须向患者和家属交代清楚。镇静和催眠药中地西泮、氯氮及去奥沙西泮等都是D类药。利尿剂中氢氯噻嗪、苄塞嗪均属D类药。香豆素衍生物（双香豆素、双香豆乙酯、华法林）为D类药，其分子量低，可以容易地通过胎盘，引起明显的畸形和胎儿缺陷。

X级：动物生殖试验和临床研究资料均证实对胎儿有致畸或其他危害。本类药物对胎儿的危险性远超过孕母可能取得的裨益，故对妊娠或准备妊娠的妇女列为禁忌。已知的致畸药物有：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类、酒精、雄激素、白消安、卡马西平、氯联苯、环磷酰胺、丹那唑、己烯雌酚、视黄醇类、异维A酸、锂制剂、甲巯咪唑、甲氨蝶呤、青霉胺、苯妥英钠、放射碘、四环素、丙戊酸钠、三甲双酮等。

中药和植物药：很难估计这类药物的风险或安全性，通常情况下，药物的成分和剂量都不可知，而且也没有针对其致畸潜能的人类或动物研究的报告，对于其并发症的知识也仅限于急性毒性反应。由于不能评估此类药物对发育中的胎儿的安全性，应当告知孕妇尽量避免使用这类药物。

（李力）