上QQ阅读APP看书，第一时间看更新
第三节 肿瘤标志物
肿瘤标志物是指特征性存在于恶性肿瘤细胞，或由肿瘤细胞异常产生，或是宿主对肿瘤反应产生的物质，可用于肿瘤疗效观察、复发监测、预后评价，也可作为肿瘤治疗的靶向位点。
【常见肿瘤标志物】
1.肿瘤相关抗原标志物
包括胚胎类和非胚胎类肿瘤相关抗原。
（1）甲胎蛋白（AFP）：
该蛋白在胎儿发育时高表达，在周岁时几乎不表达，血清AFP接近成人水平（＜20ng/ml）。AFP是原发性肝癌的肿瘤标志物。血清AFP≥400ng/ml， 或含量在20～400ng/ml范围， 且连续检测不断增高的乙肝携带者，应高度怀疑原发性肝癌。AFP显著升高也可见于胚胎细胞瘤，畸胎瘤。AFP轻度或中度升高（20～400ng/ml）也常见于肝硬化、慢性肝炎患者，可采用B超或CT检测来排除肝癌。怀孕时也可出现AFP一过性升高。AFP在临床主要用于原发性肝癌辅助诊断和预后、疗效判断。
（2）癌胚抗原（CEA）：
CEA是由胎儿的胃肠道上皮组织、胰和肝细胞所合成的一种糖蛋白，出生后血清中含量已很低（＜5.0ng/ml）。CEA是一种广谱肿瘤标志物，约70%的直肠癌患者CEA升高，且CEA浓度与Duke分期有关；另外，部分胰腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌患者血清CEA升高。其特异性不高，非肿瘤疾病（胆汁淤积、慢性肝炎、胰腺炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肺气肿等）、吸烟者和老年人也可见轻度增高（一般＜10.0ng/ml）。CEA在临床主要用于肿瘤的疗效监测和预后判断。
（3）糖蛋白抗原CA125：
CA125是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，特异性不高，其升高还可见于乳腺癌、肺癌、肝癌，胰腺癌和胃肠道癌等恶性肿瘤。另外，CA125轻度升高也可见于多种妇科良性疾病，如卵巢囊肿、子宫内膜病、宫颈炎及子宫肌瘤等。CA125在临床主要用于卵巢癌的辅助诊断、疗效监测和预后判断。
（4）糖蛋白抗原CA153：
CA153是由分泌性上皮细胞，如乳腺、肺、胃肠道腺上皮细胞分泌的一种糖蛋白。血清CA153在早期乳腺癌患者仅有10%～20%升高，而约70%的晚期乳腺癌患者CA153升高，为乳腺癌首选标志物。另外由于良性乳房疾病和其他器官疾病中也有相当数量患者的CA153水平增高，因此CA153不适合作为乳腺癌筛查和早期诊断指标，临床主要应用于乳腺癌患者疗效监测和预后判断。
（5）糖蛋白抗原CA19-9：
CA19-9是一种黏蛋白，血清CA19-9升高主要见于胰腺癌、胆管癌、胆囊癌、肝癌、胃肠道肿瘤、卵巢黏液性肿瘤等患者。急性胰腺炎、胆囊炎、胆管炎（胆汁淤积性胆管炎）、肝炎、肝硬化等疾病CA19-9也不同程度升高。CA19-9临床主要用于胰腺癌、胆管癌的辅助诊断、疗效监测和预后判断。
（6）糖蛋白抗原CA72-4：
CA72-4是一种糖蛋白抗原。血清CA72-4升高主要见于胃癌、卵巢癌患者。部分乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌患者血清CA72-4含量也会增高。许多良性疾病如胰腺炎、肝硬化、风湿病、妇科病和胃肠道良性功能紊乱等患者，血清CA72-4水平也轻度升高。CA72-4在临床主要用于胃癌和卵巢癌的疗效监测。
（7）细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）：
CYFRA21-1高表达于过度增殖的鳞状上皮细胞，当其凋亡时，其细胞中含有的角蛋白的碎片降解后变成可溶性物质而进入血液，使血中CYFRA21-1含量增高。CYFRA21-1是肺鳞癌的标志物，部分其他鳞癌如膀胱癌、食管癌、宫颈癌和鼻咽癌患者血清CYFRA21-1也升高。它对肺鳞癌的早期诊断、疗效监测和预后判断均有重要意义。
（8）鳞状细胞相关抗原（SCCA）：
SCCA是一种糖蛋白，主要在鳞状细胞癌组织中高表达，是鳞状上皮癌的重要标志物。血SCCA升高主要见于鳞状细胞癌如子宫颈鳞癌、头颈部鳞癌、肺鳞癌、食管鳞癌；SCCA升高还见于皮肤癌、消化道癌、卵巢癌和泌尿道肿瘤。另外，SCCA在汗液、唾液中含量较高，因而标本应避免其污染。SCCA在临床主要用于鳞状细胞癌的疗效监测和预后判断。
（9）人附睾蛋白4（HE4）：
卵巢癌细胞中高表达的HE4，可作为卵巢癌首选标志物，尤其是可作为妇女的盆腔肿瘤良恶性鉴别的标志物，恶性盆腔肿瘤患者血清HE4水平显著升高，而良性盆腔肿瘤则轻度升高。HE4与CA125联合使用比单独使用任一种，对卵巢癌的辅助诊断都具有更为准确的预测性。另外，HE4水平升高也见于肺腺癌，肾功能衰竭、肝炎、肝硬化和肺炎等良性疾病患者。血清HE4目前主要用于卵巢癌的疗效监测和预后判断。
2.酶类标志物
酶及同工酶是最早被发现和使用的肿瘤标志物。肿瘤患者机体的酶活力会发生较大变化。
（1）神经元特异性烯醇化酶（NSE）：
NSE是神经元和神经内分泌细胞中的一种酸性蛋白酶。NSE是小细胞肺癌、神经母细胞瘤、类癌、黑色素瘤、嗜铬细胞瘤等神经内分泌肿瘤的特异性标志物。可用于小细胞肺癌的鉴别诊断、病情监测、疗效评价和复发预报。另外值得注意的是，若标本发生溶血，标本放置时间过长，均可导致红细胞中NSE溢出，致使血清NSE升高。
（2）前列腺特异性抗原（PSA）：
PSA是一种丝氨酸蛋白酶，存在于前列腺和精浆提取物中，是前列腺癌的特异性标志物。前列腺癌患者血清PSA升高。血清PSA可用于前列腺筛查、辅助诊断和疗效预后判断。但是良性前列腺疾病患者血清PSA也会有轻度升高。
3.激素类标志物
（1）人绒毛膜促性腺激素（hCG）：
hCG是由胎盘滋养层细胞所分泌的一类糖蛋白类激素。在妊娠或患绒毛膜上皮癌时，hCG明显增高。hCG还会在乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌中增高。在子宫内膜异位症、卵巢囊肿等非肿瘤状态时，hCG也会增高。hCG浓度及治疗后浓度降低的速度是对恶性葡萄胎患者治疗监测的必要指标。
（2）降钙素（CT）：
CT是32个氨基酸组成的多肽激素，甲状腺髓样癌患者血清CT明显升高。血清CT可作为甲状腺髓癌治疗监测的必要指标。
（3）儿茶酚胺类（CA）及其衍生物：
正常情况下，它是由肾上腺髓质中的一些交感神经节纤维末梢终止髓质细胞（又称嗜铬细胞）产生和分泌，包括肾上腺素（E）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）等， 它们既是激素又是神经递质。此类物质在嗜铬细胞瘤、70%神经母细胞瘤患者中明显升高，可作为其治疗监测的指标。
4.病毒相关的标志物
（1）EB病毒（EBV）：
EB病毒感染与鼻咽癌密切相关。EB抗体检测结合头颈部检查和活检，可用于鼻咽癌的筛查。目前，常规用于鼻咽癌筛查和辅助诊断的EB抗体主要有壳抗原VCA-IgA，早期抗原EA-IgA和核抗原EBNA1-IgA。
（2）人乳头瘤病毒（HPV）：
高危型HPV如HPV-16和HPV-18感染与宫颈癌发病密切相关。宫颈分泌物或刷片中HPV-16和HPV-18等高危型HPV DNA检测，联合液基细胞学检测，可用于宫颈癌早期筛查。
【肿瘤标志物联合检测】
为提高肿瘤标志物的辅助诊断价值和确定何种肿瘤标志物可作为治疗后的随访检测指标，可进行肿瘤标志物联合检测，但联合检测的指标须经科学分析、严格筛选。在上述前提下，合理选择几项灵敏度、特异性互补的肿瘤标志物组成最佳组合，进行联合检测。
1.乳腺癌
首选CA153，次选CEA、CA549、CA27、29、ER、PR、HER-2。
2.子宫颈癌
首选HPV、SCC，次选CA125、CEA、TPA。
3.卵巢癌
首选CA125、HE4， 次选CA199、CEA、TPS、AFP、hCG。
4.结直肠癌
首选CEA，次选CA199、CA50、CA242、CA72-4。
5.胃癌
首选 CA72-4，次选 CEA、CA199、CA50、PGI/II、CA242。
6.原发性肝癌
首选AFP，次选AFP异质体、异常凝血酶原、γ-GT、GST。
7.肺癌
首选 CEA、NSE、SCCA、Cyfra21-1、Pro-GRP，次选 CA125、HE4、CA153、ACTH、降钙素、TPS、铁蛋白。
8.食管癌
首选CEA、Cyfra21-1、SCCA，次选CA50。
9.胰腺癌
首选 CA242、CA19-9， 次选 CEA、CA50、CA72-4、TPA。
10.膀胱癌
首选NMP22，次选BTA、CEA、TPA。
11.肾癌
首选肾素、CA15-3、NSE。
12.脑胶质瘤
首选VMA，次选HVA、NSE、铁蛋白。
13.白血病
首选β2-MG、LDH、铁蛋白。
14.淋巴瘤
首选 β2-MG，次选Ki-67、LDH、铁蛋白。
15.鼻咽癌
首选VCA-IgA、EBNA1-IgA，次选EAIgA、EBV-DNA。
【注意要点】
1.辅助诊断
良性疾病时一些肿瘤标志物的含量可能升高，恶性肿瘤时肿瘤标志物的含量也可能正常，因此不可单独依赖肿瘤标志物作出癌症的诊断，而是用于癌症的辅助诊断。另外对于可疑肿瘤标志物升高，还可以间隔1～2个月连续检测此肿瘤标志物的含量，如果持续显著升高（与前一次比较均升高＞25%），应高度怀疑，定期影像学检查，早期发现肿瘤；如果连续检测其含量不升高或下降，可排除肿瘤的存在。另外对于不同的检测系统，TM检测结果会有差异。
2.疗效预后判断
由于肿瘤标志物影响因素较多，当用于疗效预后判断时，最好连续监测其动态变化，一般在检测系统不改变的情况下，连续上升超过50%都要引起重视，预示疗效不佳，预后不良或肿瘤复发。
（刘万里 陈 浩）