应激所致神经内分泌变化错综复杂，但主要是应激系统（stress system）的激活与改变，特别是肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）和下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴的激活。应激反应典型的神经内分泌改变包括应激后数秒内出现的从自主神经系统（autonomic nervous system）和肾上腺髓质（adrenal cortex）分泌的儿茶酚胺，主要是肾上腺素和去甲肾上腺素明显增加，以及随之而来的HPA轴与相应靶腺体功能异常。

多种急、慢性应激均可通过激活HPA轴，促使下丘脑室旁核（paraventricular nucleus）神经元分泌促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin-releasing factor，CRF），增进腺垂体（anterior pituitary）合成和释放促肾上腺皮质激素（adreonocorticotropin，ACTH），以促进肾上腺皮质合成、释放糖皮质激素（glucocorticoid），导致皮质醇（cortisol，对人而言）或皮质酮（corticosterone，CORT，对啮齿类动物而言）增多；当血浆糖皮质激素水平明显持续增高时，则可直接损伤海马神经元，特别是CA3区（CA3 region）锥体细胞，引发CNS神经兴奋性改变，导致情绪不稳（emotional lability）、注意力分散（distractibility）、焦虑（anxiety）、失眠（insomnia）、抑郁（depression）及认知功能受损（cognitive impairment）等多种病理性应激效应。

HPA轴系统在应激反应调控中有重要作用。CRF是调节哺乳动物应激所致内分泌、自分泌和行为反应最重要的神经调质之一，除了对HPA轴的调节作用，CRF也参与自主神经的调节、唤醒与焦虑样行为改变、免疫功能调节、进食行为调控等。研究发现，PTSD样行为异常大鼠下丘脑CRF和AVP表达上调，CRF在精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）的协同下调节糖皮质激素的水平，PTSD大鼠下丘脑内CRF和AVP的表达变化可能与海马神经元盐皮质激素受体（MR）和糖皮质激素受体（GR）变化相关。PTSD患者脑脊液CRF含量也明显持续高于对照人群，虽然缺乏精确的神经解剖来源依据，但脑脊液中CRF浓度可反映下丘脑CRF活性，持续增高的CRF活性在PTSD的某些特征性临床表现，如对恐惧的条件反应和惊恐反应增强、易激惹性和易惊醒等高警觉症状形成中可能有重要意义。虽然目前这方面的研究结果仍存在较多的差异和争论，但多数的研究发现PTSD患者CRF较正常人明显升高，PTSD患者可能存在CRF的脱抑制，而CRF能激活蓝斑去甲肾上腺素能系统，增加交感神经系统活性，控制CRF水平可能对PTSD高警觉症状的治疗有意义，而这也促使了CRF受体抗体在PTSD治疗中的研究和应用。

糖皮质激素系统在HPA轴调控中亦有重要作用，其中皮质醇可能有明显的“抗应激”（antistress）效应。糖皮质激素分泌增多与HPA轴功能失调是人类应激相关障碍，特别是焦虑及抑郁等情感障碍的一个重要标志，但通过捕食应激（predator stress）所引发的大鼠血浆皮质酮改变与束缚应激（immobilization stress）、社会隔离（social isolation）、母体应激（maternal stress）及其他多种急慢性应激所致糖皮质激素释放增多与HPA轴功能增强不同：应激后1小时应激大鼠血浆皮质酮水平明显升高，1天时逐渐回落，1周时降至正常水平，而1个月后反而持续降低，至4个月时仍明显低于对照组。导致上述双向变化的原因尚不明确，但进一步探讨血浆CORT与实验动物情感行为间的关联显示，虽然血浆CORT水平与实验大鼠旷场爬越行为、开臂次数百分比及开臂滞留时间百分比等焦虑不安状态及主动运动活性间并无明确关联，但与大鼠后肢性站立和拒俘反应性等探究行为、警觉水平及易激惹冲突特性改变间明显负相关；因此，推测血浆CORT双向改变一方面可能与捕食行为所致严重心理应激的特殊性有关：实验动物面对严重威胁其生命的应激时，起初高水平的皮质酮对于应激的适应是必需的，但随着应激损伤效应的持续累积，其主动性运动逐步减少，并以被动性运动为主要行为特征，而此前的高CORT亦同时全面衰减，导致糖皮质激素水平下降。

另一方面，由于海马可通过其多突触环路（polysynaptic circuit）抑制室旁核神经元而参与调节HPA轴功能，而糖皮质激素对海马则有明显的抑制作用；但有趣的是，正常生理状态下糖皮质激素似可增强海马在认知行为等多种生理功能中的作用，并促进它对HPA轴的抑制效应，最终可增强糖皮质激素对HPA轴的负反馈抑制作用。同时，急性应激后皮质醇水平降低还可能干扰了CNS整合信息和对非相关刺激的鉴别能力，提高了患者的警觉水平和易激惹程度。因此推测，严重心理应激可能通过CNS中某些特殊的神经抑制机制，特别是通过影响海马多突触环路而引发了与一般应激反应不同的糖皮质激素反应；同时，当糖皮质激素水平持续降低时，还可能减弱了它对海马的抑制作用，这一方面可能影响海马在认知功能中的调节作用及相关生理功能，另一方面也可增强海马对HPA轴的抑制作用，导致糖皮质激素水平进一步降低及较长时间的神经内分泌调控紊乱，最终可能参与了捕食应激所致实验大鼠持续性情绪唤醒水平障碍及短期认知功能受损；但其具体机制仍待继续探讨。

对患PTSD的退伍老兵与健康对照及患其他疾患者群的对比研究也显示，PTSD患者血、尿中的皮质醇含量下降。在对大屠杀幸存者、难民和被虐待者的研究同样显示，PTSD患者24小时尿平均皮质醇含量明显减少，血浆基础皮质醇水平降低，淋巴细胞内糖皮质激素受体数目增加，可通过改变应激激素的有效性反馈调节HPA轴的小剂量地塞米松抑制试验和美替拉酮试验，均显示患者HPA轴负反馈敏感性提高，抑制作用增强，推测急性创伤应激后或慢性应激状态时，持续性低皮质醇反应和HPA轴负反馈抑制作用增强，可能通过影响机体整合创伤经历的能力，最终导致PTSD。前瞻性研究还显示，创伤性事件后皮质醇水平降低者出现PTSD症状者更多见，提示低皮质醇水平可能是PTSD发生发展的危险因素。而创伤性事件后给予氢化可的松可预防精神创伤暴露者发展至PTSD，通过氢化可的松调节糖皮质激素昼夜节律的治疗对于改善PTSD患者的临床表现有效。

虽然近年来越来越多的研究揭示，不同于一般的应激反应和其他精神疾病，PTSD患者存在上述明显的HPA轴负反馈抑制作用增强和持续性低皮质醇反应；但也有相反的研究报道，相关结果存在较多争议。Yuhuda等认为，结果不一致的原因可能与检测PTSD患者皮质醇水平的时间不统一，以及不同研究对象的应激原不同有关。Adamec则通过动物实验发现：5分钟的捕食应激后第8天，Hooded大鼠血浆皮质酮水平明显增高，而Wistar大鼠虽有下降趋势，但与对照组比较并无显著性差异，因此认为血浆皮质酮改变与实验动物的种属有关。

糖皮质激素的上述作用主要通过与其受体结合而介导。糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）和盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）是CNS皮质类固醇受体（corticosteroid receptors）的两种主要亚型，MR主要分布于边缘系统和脑干运动神经核（brainstem motor nuclei），而GR则广泛分布于大脑皮层（cerebral cortex）、边缘系统（limbic system）、脑干单胺能神经元（brainstem monoaminergic nuclei）等处。近来研究还发现，PTSD患者淋巴细胞GR数量显著增多，且增加的幅度似与患者临床症状的严重程度明显正相关，提示GR在PTSD症候学中有重要意义。

动物实验进一步显示，捕食应激后1天，海马与额叶皮层GR阳性免疫反应信号均较对照组显著增强，而MR则明显降低，且GR以海马结构的改变更明显，显示严重心理应激所致应激调控紊乱可能存在选择性海马结构易损性改变的特点。进一步对海马GR/MR的蛋白质免疫印迹检测还发现，实验后1天~4个月应激大鼠海马GR表达明显增高，MR表达则于实验后1小时~1个月显著降低，且二者的变化与血奖皮质酮的水平并不同步；同时，海马GR表达与实验动物警觉水平及易激惹冲突特性改变正相关，与旷场行为及焦虑样行为改变明显负相关，而海马MR表达与情感行为间呈现了基本相反的相关性；显示应激大鼠存在以海马为主的、与实验动物情感行为异常明显相关的、表达趋势基本相反的GR/MR不同反应性，表明CNS皮质类固醇受体系统除了介导糖皮质激素相关的作用外，其自身的平衡紊乱在捕食应激所致持续性情绪唤醒障碍中可能也有重要意义。

GR过量增强可通过引发电压门控Ca ²⁺通道改变而促进Ca ²⁺内流，强化兴奋性氨基酸的兴奋毒性作用；而MR则可引发基本相反的生物学效应；二者间的相互交汇作用在海马齿状回神经兴奋性双向调节、神经元受损、突触长时程增强与学习和记忆形成中均有重要意义。因此，捕食应激所致实验动物血浆皮质酮的双向变化及CNS，特别是海马GR/MR失衡与不同的变化规律，可能参与了以海马结构为主的神经兴奋性改变和神经元功能受损，在捕食行为所致严重心理应激引发的实验大鼠持续性情绪唤醒障碍中可能有重要作用。

但是，目前有关深入探讨HPA轴不同层次功能紊乱的调控机制与PTSD易感素质、个体遗传背景差异，以及不同创伤性事件及应激原间的相互关系的研究甚少，对HPA轴及相关神经内分泌改变在PTSD诊断、预防及治疗中的作用与意义仍不确定，有待进一步探讨。

儿茶酚胺（catecholamine）类递质在应激所致神经精神异常反应中有至关重要的作用，主要包含由酪氨酸衍生的一大类神经递质。儿茶酚胺合成的限速酶是酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase），可将酪氨酸转化为二羟苯丙酸（hydrocaffeic acid），并通过多巴脱羧酶（dopa decarboxylase）转化为多巴胺（dopamine，DA）。去甲肾上腺素（noradrenaline）能神经元中多巴胺羟化酶（dopamine hydroxylase）将多巴胺转化为去甲肾上腺素。

大部分中枢神经系统的去甲肾上腺素主要来源于前额叶皮质、杏仁核、下丘脑、海马、中脑导水管周围灰质和丘脑神经元，而去甲肾上腺素能神经元也广泛分布于脑组织神经核团，其中最重要的是蓝斑核（loeus caeruleus，LC），含有大量的去甲肾上腺素能神经元。

去甲肾上腺素是中枢神经系统与应激反应的重要中介。蓝斑核通过其自身不同的传入系统处理相关的感觉传入信息，并通过其传出网络在焦虑样行为改变，以及恐俱相关的骨骼运动、心血管反应、神经内分泌改变和认知功能调控中有重要意义。通过药物作用或电刺激蓝斑核可以增加去甲肾上腺素在中枢神经系统多个脑区的释放，特别是杏仁核、海马和额叶等处，并明显减少恐惧相关行为。而这些脑区都涉及认知、判断、记忆及对潜在威胁性刺激的反应能力。在严重应激条件下，双侧蓝斑核均可戏剧性地减少恐惧样行为和去甲肾上腺素的释放。

研究显示，CRF和去甲肾上腺素可相互作用以促进不良应激时惊恐状态下情感记忆的编码，增强警觉反应，并可整合应激所致神经内分泌改变和自主神经反应，而糖皮质激素则可抑制这一级联反应。同时，应激还可引发肾上腺髓质释放去甲肾上腺素和肾上腺素（adrenalin），促进交感神经末梢释放去甲肾上腺素，并通过调节突触后α ₁、β ₁和β ₂肾上腺素能受体，促使不同器官/组织血液重新分布，使机体处于最佳应激反应状态，以最佳状态和策略应对应激；同时还可通过作用于突触前α ₂肾上腺素能受体自我调控去甲肾上腺素释放。

研究还揭示，与其他精神疾病患者相比，PTSD患者24小时尿平均去甲肾上腺素、肾上腺素排出量明显增高，脑脊液中去甲肾上腺素水平持续升高，对应激的反应性增强。血小板α ₂-肾上腺素能受体则代偿性下调，α ₂-肾上腺素能受体介导的腺苷酸环化酶信号转导途径异常降低。前瞻性研究还显示，当暴露于创伤性事件时心率增快和尿中肾上腺素、去甲肾上腺素排出量的增多往往预示着将来发展为PTSD的几率增加。给PTSD患者注射育享宾（yohimbine，一种α-肾上腺素能受体阻滞剂）则可明显诱发患者惊恐发作（panic attacks）（70%）和闪回发作（flashbacks）（40%），显示儿茶酚胺类递质在PTSD发生发展中可能有重要意义。

在创伤性事件所致PTSD患者中，用于直接抑制去甲肾上腺素能高反应性的干预措施，包括应用可乐定（clonidine，α ₂肾上腺素能受体激动剂）、胍法辛（guanfacine，α ₂肾上腺素能受体激动剂）、哌唑嗪（prazosin，α ₁受体阻滞剂）以及普萘洛尔（propranolol，β受体阻滞剂）等，在PTSD防治中显示了一定的疗效。普萘洛尔是非选择性β肾上腺素能受体拮抗剂，可作用于β ₁和β ₂受体，暴露于心理创伤后立即给予普萘洛尔可减轻PTSD的临床症状，减少对创伤性事件的回忆，虽然这并未防止暴露者进展为PTSD的几率，但却可影响创伤性记忆的形成和巩固，减轻PTSD临床表现的严重程度，或防止发展为慢性PTSD；在儿童及退伍老兵PTSD患者的开放性试验中已有报道，它可减少PTSD患者的梦魇、冲动行为、惊吓反应以及过度警觉症状。

可乐定是α ₂肾上腺素能受体激动剂，它通过作用于突触前自身受体而抑制去甲肾上腺素的释放；还可作用于突触后α ₂受体改善前额叶皮质的功能。在参战的退伍老兵、柬埔寨难民以及儿童的试验中均有报道：可乐定对PTSD相关的觉醒增强、严重失眠、睡眠剥夺、严重的惊吓反应、梦魇、易激惹以及攻击行为等症状均具有一定的改善作用。胍法辛是α ₂肾上腺素能受体激动剂，与可乐定具有相似的作用，但其镇静作用及低血压不良反应更小。哌唑嗪是α ₁肾上腺素能受体拮抗剂，它可减轻PTSD的症状，特别是改善参战军人的噩梦现象。

同时，PTSD患者尿中的多巴胺及其代谢产物排泄量也明显增加，多巴胺在CNS中涉及奖赏过程和惊恐反应的条件作用，虽然目前多巴胺系统在PTSD发生发展中的具体作用和机制还不清楚，但多巴胺系统的遗传变异涉及PTSD的慢性化风险。

5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，serotonin，5-HT）是由色氨酸合成的单胺类神经递质，介导了CNS精神行为抑制系统，在睡眠、食欲、性行为、冲动攻击行为、运动功能、痛觉感知、神经内分泌调控、情感调节和应激反应中均有重要作用，特别是参与了情绪调节和情感障碍的病理生理过程。

PTSD常与抑郁症及其他精神障碍共病（comorbidity），显示了某些共同的致病机制，而5-HT及其受体功能改变在其中有重要作用。动物实验显示，慢性应激可诱发5-HT _1A受体下调和5-HT ₂受体上调。5-HT _1A受体敲除小鼠可出现应激反应性明显增强，表现为明显的情感行为异常。在协调情感和调节应激反应中，5-HT系统和CRF及儿茶酚胺系统相互交汇作用，其功能紊乱可显著增强PTSD患者的易激惹性、兴奋性与好斗性等情感行为异常，导致其环境适应能力明显下降，在PTSD特征性临床表现中有重要意义。

选择性5-HT再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）治疗PTSD有效，可有效缓解其临床表现；通过PET观察未发现PTSD患者与对照人群在中枢神经系统5-HT _1A受体的结合方面存在区别，但改变5-HT的传导效能可以促发或加重PTSD的症状，如警觉增高、惊吓反射增强、冲动行为与闯入性记忆等，而注射5-HT激动剂可促发患者惊恐发作和闪回表现，显示5-HT参与了PTSD致病过程。

兴奋性氨基酸（excitatory amino acids，EAAs）与抑制性氨基酸（inhibitory amino acids，IAAs）是中枢神经系统中最重要的两大类神经递质，其中，谷氨酸（glutamic acid，Glu）是最重要的一种中枢神经系统兴奋性递质，γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）则是最重要的中枢神经系统抑制性递质，二者间相互交汇作用、相互制约平衡在维持中枢神经系统基本生理功能中有重要意义。

Glu可促进脑内绝大部分快速兴奋过程中点对点的突触传递，在觉醒和应激状态下可快速释放。Glu与兴奋性氨基酸受体，特别是其中最重要的一类受体N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体相互作用，参与了许多中枢神经系统重要生理功能和病理生理致病过程，在突触可塑性、行为调控、长时程增强（long-term potentiation，LTP）与学习和记忆能力形成中有非常重要意义，Glu相关的海马神经元损伤在严重创伤后PTSD发病中可能也有重要作用。

静息状态下，兴奋性Glu的突触传递受脑内抑制性神经递质GABA的调节。尽管应激可诱导Glu释放增加，引发皮质和皮质下信息传递，在机体应激反应调控中意义重大，但它并不能调节和控制由Glu能神经激活所导致的细胞内Ca ²⁺变化以及兴奋毒性作用，甚至细胞死亡。为了保护脑组织不受到应激状态下由Glu等兴奋性氨基酸释放过多所引发的自身兴奋毒性作用，在应激反应中通常会通过释放GABA等抑制性氨基酸以对抗相关毒性作用。因此，GABA除了在非应激状态对多个脑区产生抑制作用外，机体在应激过程中为了对抗Glu的兴奋毒性作用而增加GABA的分泌。

使用NMDA受体拮抗剂拉莫三嗪（lomotragine）可通过减少突触前Glu的释放而减轻分离症状、认知受损等表现，而早期应用拉莫三嗪治疗可减轻创伤闯入性记忆和持续性情感反应异常的症状。同时，NMDA受体拮抗剂D-环丝氨酸（D-cycloserine，DCS）可改善啮齿类动物惊恐样与焦虑样行为异常。因此，创伤性事件后早期使用拉莫三嗪等NMDA受体拮抗剂类药物可能可以保护创伤幸存者免受Glu相关的损伤，防止PTSD的发生发展。

同时，兴奋和抑制过程的平衡更有利于大脑皮质和周围神经网络间的信息传递，但这种平衡不仅仅依赖Glu和GABA的相互作用，而且也受到其他许多神经调质的影响，如神经肽Y、单胺类物质、神经内分泌激素等。在觉醒或应激状态下，中脑来源的多巴胺可调节前额叶的活动以及运动皮质的反应；同时，非肾上腺素能和5-HT能纤维可投射至大脑皮质、丘脑、杏仁核和海马等处，以调节应激相关的认知功能与学习和记忆过程。

近年来研究还显示，GABA/苯二氮 类（benzodiazepines，BZ）受体系统在调节中枢神经系统兴奋/抑制平衡，发挥抗焦虑作用和对抗应激性不良刺激所致病理性反应和行为异常中有重要意义。对于创伤性事件后急性应激障碍患者，使用兴奋性氨基酸Glu拮抗剂，或GABA激动剂或GABA再摄取抑制剂均可有效减轻PTSD的焦虑症状，改善睡眠状态，减少急性期PTSD表现，显示GABA/BZ系统可能参与PTSD的病理生理过程，但苯二氮 类药物并不能防止PTSD的发生，甚至有研究发现早期或更长时间应用苯二氮 类药物似与后来PTSD发生率增高有关。因此，GABA/BZ系统在PTSD症状表现中有意义，但在PTSD发病中的作用仍待进一步明确；而对于PTSD患者的治疗，虽然可使用苯二氮 类药物治疗过度觉醒、失眠和焦虑等，但使用疗程与方法应有一定的限制。

神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）是一种由36个氨基酸组成的神经递质，和去甲肾上腺素共同储存于大部分交感神经的末梢，广泛分布于蓝斑、杳仁核、海马、中脑导水管周围灰质、扣带回、杏仁核和前额叶皮质等多个参与应激反应的脑区。研究表明，在外周和和中枢神经系统，NPY可抑制与其位于相同部位的其他神经递质的释放。临床前的研究发现，NPY可抑制蓝斑神经元的放电频率，并通过与突触后NPY受体的作用而抑制去甲肾上腺素、CRF的释放，发挥抗焦虑样行为改变的作用；并通过参与兴奋性氨基酸、单胺类物质、阿片肽、神经内分泌激素等神经递质的调节，在PTSD发病中可能有重要意义。

内源性阿片肽通过降低CRF、去甲肾上腺素、多肽类物质等应激相关的神经调质活性，在CNS神经可塑性调节、学习和记忆形成与行为调控中发挥重要的作用。研究表明，应用吗啡可引发蓝斑中去甲肾上腺素能神经元阿片受体超极化，减少蓝斑神经元的放电频率和去甲肾上腺素的释放。阿片肽还可通过抑制杏仁核神经元对应激刺激的反应性；在学习行为后立即给予阿片肽可通过减少杏仁核去甲肾上腺素的释放而引起长时程记忆障碍，而应用阿片肽拮抗剂可通过增加去甲肾上腺素的释放而增强记忆。因此，在创伤性事件后早期应用阿片肽可能可通过减少去甲肾上腺素能神经元活性，阻断警觉性增高相关的联合记忆，减少与过度觉醒和闪回症状相关的儿茶酚胺类递质系统的敏感性。

近来研究还发现，急性应激后可导致实验动物中枢神经系统乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）释放短暂增多，当乙酰胆碱酯酶活性下降或被抑制时，可促使Ach在突触间持续作用，在毒蕈碱类乙酰胆碱受体介导下，触发相关核转录基因启动，诱导c-Fos等产生，导致可持续更长时程的神经可塑性改变，最终可能引发实验动物PTSD样精神与行为异常。

同时，近年来分子遗传学研究还进一步揭示，PTSD可能与5-羟色胺转运体（5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT）基因、多巴胺受体（DRD2）基因、多巴胺转运体（DAT）基因、糖皮质激素受体基因、GABA受体基因、载脂蛋白E（apolipoproteins E，Apo E）基因、脑源性神经营养因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）基因和神经肽Y基因等有关。

上述研究揭示，HPA轴神经内分泌改变与兴奋性氨基酸及NMDA受体、GABA及GABA _A受体、胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）及CCK _β受体、多巴胺能系统、肾上腺素与去甲肾上腺素等儿茶酚胺类递质、糖皮质激素及其受体、盐皮质激素及其受体，以及其他一些CNS神经递质和内源性活性肽及其受体，相互交汇，互为制约、协同，共同参与了许多CNS重要生理功能和病理生理过程，在PTSD的发生发展中有重要意义，但这些神经内分泌改变可能只是众多引发、促使或导致PTSD发生、发展或加重机制“网”中的某些环节、途径，甚至结果，相关具体作用与机制仍待进一步探讨和明确。