在前面章节中，我们对什么是应激反应、什么是应激源、应激因素又有哪些等都有了一个初步的了解和认识，但应激源作用于机体时产生的应激反应是需要中间媒介作介导的，大量的动物实验已证实，机体处于应激状态时，是通过神经系统、特别是自主神经系统、神经内分泌系统以及免疫系统等作介导而发挥作用的，应激反应对机体影响的机制十分复杂，现分别阐述如下。

人体大脑中的边缘系统与行为和情绪的表达相关，当机体处于应激状态时，体内交感-肾上腺-髓质轴（sympatheticadrenal-medullary axis，SAM）的功能即出现高亢的兴奋性 ^〕，交感神经即通过靶器官上的神经元分泌去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）直接发挥作用，而肾上腺髓质也分泌肾上腺素（adrenaline，Adr）与去甲肾上腺素（NE）间接参与，NE、Adr入血后对体内各个靶器官的功能进行调节。应激反应时，体内组织器官的代谢产物：组胺、儿茶酚胺、乳酸、乙酰胆碱以及二氧化碳等部分参与了机体内靶器官的调控。一般来说，神经系统的调节占主导地位，体液调节参与配合。但它们在体内的调节中是可以相互促进、相互制约的，神经活动影响着体液的分泌，体液的某些成分也能影响到神经系统的调控。当机体处于极度恐惧或亢奋时，整个交感神经系统被激活，此时血压升高，心率加快，呼吸加快，胃肠功能紊乱，有的可出现腹痛、尿频现象，由于应激时肝糖原迅速转换为葡萄糖，致使血糖也进一步升高。各器官功能的应激变化情况，经感受器转化为神经冲动，传递到中枢神经系统，再反馈到下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA），这种反馈机制高效、连贯、统一，直接影响到神经内分泌、中枢神经递质、免疫系统的功能变化，对应激反应中机体内部生理、生化的变化起着正、负反馈的调节作用。

内分泌系统是体液调节系统的代名词，它由内分泌腺和某些脏器中的内分泌组织及细胞所构成，它不断地适应着外界条件的变化，以维持机体内环境的相对稳定。下丘脑-垂体-靶腺轴调节系统有三个主类，①下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）；②下丘脑-垂体-甲状腺轴（hypothalamic-pituitary-thyroid，HPT）；③下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonad，HPG）。这三类下丘脑-垂体-靶腺轴除存在靶腺之间的相互影响、相互制约、相互调节外，还可通过腺体分泌与中枢神经系统的正、负反馈机制，调节体内多种释放激素、促激素的抑制与兴奋作用。靶腺激素能反馈抑制相应的促激素分泌，也可反馈抑制垂体的其他激素分泌，以维持体内的动态平衡。这其中以HPA轴的功能最重要。外界刺激信号通过周围神经、中枢神经、自主神经系统传递到间脑的视丘下部，作用于下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）。视丘下部的室旁核（paraventricular nucleus，PVN）合成并释放促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH），通过垂体门脉系统到达腺垂体，使其分泌促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH），影响HPA轴的活动，并通过皮质内固醇的负反馈作用对下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）进行调节。视丘下部的室旁核（PVN）还可合成并释放缩宫素、精氨酸血管加压素（arginine vasopressin，AVP）以及血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）等激素。这些激素到达腺垂体后也能促使垂体分泌ACTH，影响下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的活动。在神经元冲动到激素分泌的整个过程中，视丘下部在其间始终起着整合与转换的关键作用。

大量的动物实验证实，皮质内固醇的受体广泛存在于中枢神经系统的诸多区域（包括海马），而海马对ACTH的合成与释放起着至关重要的作用。去除海马，ACTH释放增加，体内皮质内固醇就分泌过盛。相反，若刺激海马，ACTH释放就减少，皮质内固醇水平则下降。另外，CRH与ACTH及皮质内固醇之间存在正、负反馈机制，各激素在应激状态下相互制约、相互调节，维持着机体HPA轴的动态平衡。HPT及HPG轴产生的相关激素也参与了机体内环境平衡的动态调节。

HPA轴是参与应激反应并对应激进行有效调控的神经内分泌系统之一。促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）是调节哺乳动物应激行为最重要的成分。HPA轴（包括性激素分泌和与性激素分泌相关的受体网络结构）分中枢及周围两个部分，有4种分泌性分子作为HPA轴的关键性配体（ligand）：即尿皮质激素，促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），ACTH及皮质醇（cortisol）。CRH和尿皮质激素的结合点是CRH受体1α和1β，2α和2β以及CRH结合蛋白，ACTH与ACTH受体相结合，皮质醇与糖皮质激素Ⅰ型受体和Ⅱ型受体相结合。CRH基因的表达和分泌在应激状态下表现得异常活跃。

外界应激源的种类及刺激强度直接影响到机体内分泌活动的变化。在炎热夏季，促甲状腺激素释放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH）的分泌减少，而寒冷刺激时，促甲状腺激素释放激素（TRH）则分泌增加。疼痛刺激时，体内抗利尿激素的分泌会加快。机体在应激状态下可使促性腺激素异常，垂体的泌乳素分泌增加。有人提出应激时的内分泌变化是激素分解-合成、异化-同化过程。其中肾上腺素、去甲肾上腺素、可的松、生长激素等属于蛋白分解效应的内分泌激素；而蛋白合成效应的内分泌激素有胰岛素、性激素等。这些内分泌激素受下丘脑-垂体-内分泌轴和自主神经调节，也受到大脑皮质功能的调节。机体在应激状态时，各激素间相互作用、相互制约，以获得机体各系统的稳态平衡。

我们人类的一切活动和情绪变化都与中枢神经递质的功能有关。目前，中枢神经递质分类有以下几种：①胆碱类：乙酰胆碱（ACh）；②单胺类：多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）；③氨基酸类：甘氨酸（glycine）、天冬氨酸（aspartic acid）、谷氨酸（glutamic acid）、γ-氨基丁酸（GABA）；④神经肽类：脑啡肽（enkephalin），内啡肽（endorphin），生长抑素（somatostatin），促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）等。各类神经递质相互协同、相互制约，共同维持着机体的正常活动。

乙酰胆碱（Acetylcholine，ACh）能神经元与副交感样神经的反应有关。在应激状态下，胆碱能酶（包括胆碱乙酰基转移酶和胆碱酯酶）的水平增高，乙酰胆碱释放增加，使毒蕈碱受体调节的代偿性降低。在对小鼠的动物实验中发现，应激状态终止后一小时，小鼠体内乙酰胆碱水平增加，说明乙酰胆碱能神经元参与了应激反应的调节。

多巴胺（Dopamine，DA）属于兴奋性神经递质，在应激状态下，体内多巴胺释放增加，动物实验发现给予约束应激后，多巴胺（DA）排出增加，但终止约束应激后多巴胺（DA）排量仍增加，这可能与动物继续存在想从应激处境下逃走的企图有关。有人揣测多巴胺系统对应激状态不是一般意义上的反应，而是与具有目的取向行为的应激因素有关。

去甲肾上腺素（NE）神经元作为中枢神经弥散性调节系统的组成部分，对有意义的内、外刺激作出反应。在脑组织中，NE神经元离散分布在中脑核团，去甲肾上腺素（NE）主要从交感神经末梢释放，由中枢神经分泌者一般不进入血液循环，而由肾上腺髓质分泌者进入血液循环也仅占少数。应激状态下，大脑的去甲肾上腺素能系统被激活，引起自主神经释放儿茶酚胺。实验证明，在慢性应激状态下，动物脑内去甲肾上腺素合成增加，这在蓝斑特别明显，脑干蓝斑核及侧脑室被盖部具有高密度去甲肾上腺素能（NE）神经元，脑干蓝斑核通过自身特殊的传入系统处理相关的感觉信息，调整与恐惧相关的骨骼运动、心血管反应、神经内分泌活动以及认知反应，在应激反应时起调节作用。

多巴胺能（DA）和去甲肾上腺素能（NE）神经元与交感样神经的反应有关。对保持机体的兴奋性和警觉状态至关重要，这类神经元兴奋能使机体活动增加。5-羟色胺能（5-HT）的功能与多巴胺能和去甲肾上腺素能神经元相拮抗，这类神经元兴奋则促使机体保持安静。这两个功能相互拮抗的递质系统在正常情况下是相互平衡的。但在应激状态下，这两个系统的平衡被打乱，神经递质的分泌将朝着能适应应激反应的需求而增减。

5-羟色胺能（5-Hydroxytryptamine，5-HT）神经元主要集中在脑干的中缝核，5-HT对机体具有安静作用，可以稳定情绪，若机体5-HT减少就容易产生情绪激动。此外5-HT也参与睡眠机制的调节。5-HT对应激反应能否造成机体损害有举足轻重的作用。有研究表明，5-HT还直接影响到ACTH和催乳素的分泌 ^〕。

CRH除参与HPA轴及交感-肾上腺-髓质系统调控外，也作用于多巴胺能（DA）、去甲肾上腺素能（NE）和5-羟色胺能（5-HT）系统。CRH增加交感神经的活性，抑制副交感神经的活性，并伴有防御行为的功能。已证实CRH是一种含有41个氨基酸的多肽物质，在应激情况下，它对机体的行为反应与生理反应起主导作用。CRH的作用是使阿黑皮原（POMC）从其储存的颗粒中释放到门脉，然后作用于POMC基因，而POMC是构成ACTH的前体物质。另外，杏仁核与海马、下丘脑、大脑皮质以及脑干有直接联系，杏仁核的纤维投射到以上含有CRH神经元的大脑区域，激活CRH神经元使之分泌CRH，所以杏仁核可能作为整合器，参与了应激反应。

阿片肽在应激状态下起到对中枢神经递质的调节作用，使机体保持相对稳定，在大脑的不同区域都存在阿片受体（如杏仁核、蓝斑等）。内源性阿片肽通过降低与应激相关的神经递质（如CRH或NE）活性，在CNS相互调节的过程中发挥重要的作用。在学习后立即给予阿片肽可通过减少杏仁核NE的释放而引起长时程记忆障碍，应激早期应用阿片肽可减少NE的活性，阻断觉醒增强的联合记忆。视丘下部的κ和μ阿片受体在ACTH分泌中起一定作用，调节交感与副交感神经的平衡。阿片肽还可抑制杏仁核细胞对危险刺激的反应性。所以有人称阿片肽为神经免疫肽。但阿片肽对HPA轴的效应，在不同种属的动物中有不同的作用，对老鼠主要是兴奋作用，对人类则是抑制作用。

中枢神经递质的改变，与应激反应的种类和强度密切相关。在中等程度应激状态下，脑中去甲肾上腺素开始升高，随即在短时期内，又降到比原来更低的水平，此时，去甲肾上腺素加快了它的合成与分解。在严重应激状态下，去甲肾上腺素合成与分解更加迅速，极易出现NE的耗竭。在弱刺激下，血中5-羟色胺（5-HT）水平增高，其代谢产物5-羟吲哚醋酸（5-Hydroxy Indole Acetic Acid，5-HIAA）排出增加。在强烈刺激下，整个大脑区域（如下丘脑、海马、杏仁核、中央隆起、扣带回、背中缝核等）的5-羟色胺（5-HT）出现轻度耗竭，以下丘脑最为明显。但与去甲肾上腺素能神经元比较，5-羟色胺能（5-HT）神经元不那么敏感。

儿茶酚氨能神经元可以根据机体目前的状态和对过去的反应，调节递质合成和释放的水平。在不同工作环境中，紧张程度越高，情绪受到的影响越大，机体儿茶酚胺增加也越明显。轻松愉快的电影会引起肾上腺素分泌增加，而极端恐怖的电影除肾上腺素分泌增加外，去甲肾上腺素的分泌也要增加。当动物反复经历休克后，多巴胺羟化酶的活性、酪氨酸羟化酶活性以及突触NE的含量均会增加。反复应激的动物可能对以后相应的应激源产生过度的儿茶酚氨反应。这些增加或过敏的反应通常会在暴露于新的或潜在的应激源后产生，而且可能与过度的生理和行为反应有关。可见心理社会因素能够引起交感-肾上腺髓质活动及肾上腺素分泌，分泌的程度与情绪紧张的程度呈正相关。

在应激状态下，机体免疫系统同样发挥着重要的调节作用。人类免疫功能可分为非特异性免疫与特异性免疫两类。先天性免疫或人体天然免疫屏障属于非特异性免疫，受遗传因素的调控，它不易受到外界条件变化的影响。而机体内体液免疫（humoral immunity）和细胞介导免疫（cell mediated immunity）则属于特异性免疫的范畴，非特异性免疫与特异性免疫在应激反应中的作用是不相同的。在应激状态下细胞免疫功能将受到抑制，淋巴细胞增殖反应下降，这是在急性应激时HPA轴的功能被激活，使血液循环中皮质醇或皮质酮水平增高，产生免疫抑制反应的结果。糖皮质激素是一种免疫抑制剂，能抑制T细胞和B细胞的功能，减少抗体的生成，自然杀伤细胞活性也有所下降。内源性阿片肽、儿茶酚胺、生长激素、催乳素可能还参与了对皮质醇的单独反应。而儿茶酚胺对巨噬细胞的细胞溶解活性的影响，可能是另一种介导机制，儿茶酚胺还明显增强初始抗体反应 ^〕。

应激对免疫功能有影响，这在实验研究中已得到证实，动物实验性逃避-学习应激状态下，对囊状口腔病毒的敏感性增高，对急性过敏性反应的易感性也增高，说明其免疫功能有所下降。将动物置于不良应激环境下，如强光照射、极度恐吓、剧烈运动等，可出现原发性或继发性抗体反应受抑制。但若将动物置于低电压重复性刺激的环境中，则可见抗体反应增强。由此可见应激对免疫功能的影响是双相作用的，在一定条件下可降低免疫功能，但在另一特定条件下也可增强免疫功能。这种免疫的双相反应与应激源的特性、持续时间、强度以及机体的生物学特点有密切的关系。

大量的临床研究证实，社会心理因素也对免疫功能产生影响。心理因素以一种潜在的方式对人体的免疫功能起作用。免疫学专家认为通过心理和行为的干预可提高机体免疫力，改善患者生活质量。王建平等对160名正在进行放射治疗的住院癌症患者进行的心理干预比较研究表明，干预组患者的总体情绪和总体生活质量比对照组有明显的改善。另一组研究发现，男性患者24小时尿MHPG.SO ₄水平与生活满意度呈负相关，情绪反应越重，免疫功能受损也越重。丧偶是严重的生活事件，应激强度极高。对妻子患癌症的丈夫进行前瞻性观察，发现丈夫血液中植物血凝素（PHA），刀豆球蛋白A（ConA），美洲商陆有丝分裂原（PWN）的T、B淋巴细胞刺激反应均降低。但一年后的随访，发现大多数鳏夫淋巴细胞刺激反应均又回到居丧前的水平。类似的还有丈夫患肺癌的妻子在丧偶半年后，自然杀伤细胞（NK）活性降低，辅助T细胞（T _H）与抑制性T（T _S）细胞之比值（T _H/T _S）也有所降低。

考试作为紧张性生活事件，对免疫功能可产生影响.对一批志愿者进行测试，在考试结束当天，用ConA及PHA刺激的淋巴细胞转化值与考试前5周的水平比较有明显的下降，淋巴细胞转化下降值与生活事件总分呈现正相关，生活事件评分越高，淋转值下降越明显，但良好的应对方式和心理行为干预可缓解机体对应激的不良反应。

中枢神经系统、神经内分泌系统、中枢神经递质以及免疫系统等四大系统在应激反应中都各有其重要的作用，但在它们之间，还存在相互影响的、复杂的反馈调节机制，随之产生的心理神经免疫学（PNI）是研究大脑、行为和免疫系统之间双相的、交互作用的一门科学。交感神经直接支配脾、胸腺和淋巴结等免疫器官，在应激行为中产生作用。而免疫细胞膜表面也存在神经递质、内分泌激素和肽类的受体，表明神经递质和内分泌激素可能对免疫功能起重要的调节作用。神经内分泌的应激反应，通过各种激素因子，对免疫系统加以调节，如糖皮质激素有明显的抗炎症效果早在1950年就被Hench和Kendall证实。免疫淋巴细胞可产生ACTH、生长激素、脑啡肽、泌乳素等，影响内分泌功能。有研究发现，较为生理性浓度的糖皮质激素能引起一种生理学的活性作用，保持机体免疫系统的监控能力。此外，糖皮质激素除有抗感染及免疫抑制作用外，在低浓度时还可引起免疫反应的转换，对肿瘤坏死因子（TNFα）、IL-1具有强抑制作用，对抗炎细胞因子IL-10和内源性IL-1受体拮抗剂（IL-1 _ra）具有兴奋作用。IL-1既能使血浆皮质酮增加，又能提高血浆ACTH的浓度。免疫系统除通过下丘脑-垂体-靶腺轴调整内分泌活动外，还可通过淋巴细胞分泌的ACTH样物质参与应激调节。下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）抑制免疫反应的最终效果是通过糖皮质激素，在免疫反应初始，就将其阻断，从而防止免疫反应进一步扩展，保护机体免受不必要的伤害。

事实上，中枢神经系统、神经内分泌系统、中枢神经递质以及免疫系统之间，不只存在单向联系，中枢神经系统可直接作用于内分泌系统、神经递质系统及免疫系统，免疫系统反过来也可以调节中枢神经系统功能和神经内分泌活动。可见，四个系统之间存在双向，甚至多向互动通道，它们相互协同，又相互制约，形成一个复杂的、对外界刺激随时作出应激反应的反馈网络。