8.散点图：间位性室早二联律机制
散点图作为一种新的研究方法在解释和揭示心律失常规律及发生机制方面显示出应有的价值。新近发表的多篇论文用散点图揭示了反复性间位性室性早搏二联律（RIVB）的机制。
一 概念
散点图是用两组数据构成多个坐标点，考查坐标点的分布，判断两变量之间是否存在某种关联或总结坐标点的分布模式。具体是将序列数据展示为一组点，由点在图表中的位置表示相应的数据值，类别由图表中的不同标记表示。它能显示因变量随自变量而变化的大致趋势。散点图中包含的数据越多，比较的效果就越好。如果两个变量散布在右上角到左下角区域，这种相关关系称为正相关。
在研究心律失常时，应用的散点图多为二维有坐标的散点图，横坐标是x轴，代表心电一个参数；纵坐标是y轴，代表心电另外一个参数。散点图包括Lorenz散点图、时间-RR（t-RR）间期散点图以及不同心电间期组合的散点图，用于连续描记心电信号，发现不同参数变异性和某些心律失常的图形特征。
Lorenz散点图是具有非线性混沌特性的多维“空间结构”的截面图，用于观察和研究非线性系统的演化规律。由Poincare首先建立，亦称Poincare截面。通常应用于心电图分析的心电散点图是对连续RR间期进行迭代计算所描绘出的几何图形。横坐标代表心电图的一个RR间期，纵坐标代表连续的后一个RR间期。
时间-RR间期散点图是以R波发生的时间为横坐标，以该R波与其前一个R波的间期（RR间期）为纵坐标，描述的24 小时或者一段时间发生的所有R波构成的时间-RR间期散点图形。
不同心电间期组合的散点图有时间-心率散点图、室早代偿间期-室早联律间期散点图、窦性周期-室早联律间期散点图等。用于显示各种相关关系及变化趋势。
二 室性早搏的散点图特征
心电图是心律失常的金标准，已经应用了一百多年，解决了很多临床实际问题，也挽救了数千万患者的生命。在动态心电图应用半个多世纪以来，大量的心电数据分析为发现隐匿性疾病、及时诊断和正确治疗作出了很大贡献。应用散点图方法分析室性早搏为我们提供了新的视野，挖掘出潜藏的信息。
1.有固定耦联间期的室性早搏
应用Lorenz散点图显示频发的室性早搏有三种模式：①具有固定耦联间期的室性早搏（图2-8-1A），特点是坐标45°对角线上分布窦性心律的心搏集合A；②平行于x轴的是室性早搏前窦性心搏间期（N-N间期）与固定耦联间期的室性早搏（N-V间期）的点集合B；③平行于y轴的是固定耦联间期的室性早搏（N-V间期）与其后代偿间期（V-N间期）的点集合C，斜线下方是代偿间期（V-N间期）与其后窦性心搏间期（N-N间期）的点集合D。
2.不固定耦联间期的室性早搏 （图2-8-1B）
与固定耦联间期的室性早搏散点图比较B、C、D均变宽，说明不固定耦联间期、代偿间期均变化。
3.室性并行心律
典型的窦性心律合并室性并行心律散点图表现为倒“丫”字形（图2-8-1C）。当室性并行心律的室性早搏表现为插入性，二、三联律时，因RR 间期的两两组合间期出现另外的规律性变化，使散点的集合图形发生变化。窦性心律合并2种室性并行心律则出现2 个分离的倒“丫”字形散点。在片段心电图中，当并行心律的室性异搏不显示出其特征的心电图表现时，很难与一般室性早搏或多源性室性早搏相鉴别。散点图的这些形态特征有利于快速识别室性并行心律，特点鲜明，一目了然，过目不忘。
图2-8-1 应用Lorenz散点图显示频发的室性早搏
三 反复性间位性室性早搏二联律机制研究
间位性室性早搏二联律的心电图表现是在基础窦性心律较慢的情况下，室性早搏插入正常两个窦性心搏之间，每一个窦性搏动后出现一个室性早搏，连续发生3次以上。反复性间位室性早搏二联律是频发室性早搏不断地插入正常两个窦性心搏之间，形成间位性室性早搏二联律，反复发作。临床可以见到个别患者连续发生间位性室性早搏二联律长达几个小时，导致心室率加倍，引起不适症状，诱发严重心律失常。
间位性室性早搏二联律的发生机制目前认为是调整性并行心律所致。并行心律一直被认为是良性心律失常，由Kaufmann和Rothberger在1920年提出假说，并行心律的经典概念是心脏内同时有两个独立的起搏点并存，一个起搏点没有保护为主导节律点，另一个并行心律起搏点被完全保护不受周围组织活动的入侵，放电在适当时机显示出来；反之，其自发放电不会在心电图上表现出来。
上述经典概念不久受到挑战。1951年，Weidmann已经证明浦肯野纤维起搏点周期的早期阈下除极将推迟其下次自发放电。Moe描述了一个在缓慢的舒张期除极的并行心律起搏点被邻近组织（图2-8-2）的电活动触发而过早激动。如果并行心律起搏点能够表现出受周围组织的活动的入侵，那就不能被完全隔离。它必定有一个通道使异位起搏点连接到外部。那条路至少应该让受保护的异位起搏点周围的组织产生的阈下电紧张的去极化以某种方式影响异位逸搏点的电活动，也就是迫使它推迟或提前除极。接下来的问题是两个并行心律之间的相互影响是通过单一路径往返，还是像折返机制那样是通过双路径？
图2-8-2 舒张期除极的并行心律起搏点的散点图
1.基础实验研究
使用实验动物犬心脏的心内膜分离出孤立的浦肯野纤维束。将其安置在一个有3腔室的组织容器中。通过在中央腔室灌流等渗的蔗糖溶液，获得一个传导性降低的区域，即在腔室1和3之间的纤维段，在腔室1和3中灌注溶液。用尖锐的微电极在腔室1和3中2个外部段记录跨膜电位，确认自发的电紧张与膜外诱发刺激的相互影响。在腔室1的起搏点自发周期的前半部分无论何时诱发，在腔室3的反应效应是推迟下一次放电，即延缓效应（图2-8-3A和图2-8-3B）；在自发周期的后半部分诱发，在腔室3的反应效应是加速了下一次放电，即加速效应（图2-8-3C）。这是典型的时相反应曲线（图2-8-3D），这个反应呈明显的双相性，早期刺激延缓后续起搏点放电，而晚期刺激促进后续起搏点放电。分析这些结果，推测人的心脏受保护的并行心律起搏点，其时相反应曲线有助于预测心脏主导节律起搏点影响并行心律起搏点的状况。在心室周围组织的反复性阈下事件通过产生短暂的延长或缩短方式调节并行心律起搏点的放电，这与两个起搏点自发放电的位相有关。这样的调整类似于钟摆，它有一个天然存在的摆动期间，但它的振荡受另一钟摆的节奏影响。基于以上的研究，出现了调整性并行心律的概念，即心脏内同时有两个独立的起搏点并存，一个主导节律起搏点没有保护，另一个受保护但不是完全孤立的并行心律起搏点节律可以被强制调整，并在心电图上表现出来。
图2-8-3 典型的时相反应曲线
2.计算机模拟研究
为了进一步证实其机制建立了数学模型，以帮助探讨2个起搏点之间动态的相互作用：一个代表受保护但不是完全孤立的异位起搏点，另一个代表窦性起源的心室电活动。
该模型生成数以万计的模拟心跳间隔，通过手动方式仔细研究了每个间隔。测量了数百次的计算机运行，涵盖了广泛的窦性频率范围，并在几个层次上观察2个起搏点之间的相互作用。试验锁定了窦性放电节律与异位节律为1∶1、2∶1或更复杂的比值时的广泛的时相区。最终，得到了全面的认识：异位起搏点的反复电紧张调整会引起各种各样的心律失常类型。还根据2个起搏点之间的不同的时相关系运行了可变耦联间期的“并行心律性”节律，固定耦联间期的隐性或显性二联律、三联律和四联律，以及无异位起搏点活动的静默时段。窦性和异位心脏起搏点之间的频率关系是以数学方式强制性改变参数的模式进行研究的。此外，在分析临床心电图时利用计算机模型，它可以显示由并行心律起搏点产生折返型心律失常的许多模式。很显然，认为室性并行心律是一种罕见的良性心律失常的传统观念需要改正。紧密耦联的期前反应与调整性并行心律是相适的，当一个异常脉冲发生在心脏的相对不应期，无论这个脉冲是由并行心律起搏点或折返回路引起，它们总是产生相似的心室节律的破坏，可以导致严重的致命性室性心律失常。
四 反复性间位性室性早搏二联律散点图特征及机制
临床观察反复性间位性室早二联律可以使心室率增加一倍。推测它的机制是由心室强大的自动调整造成的。最新发表的临床研究是对1450个连续的频发室性早搏（≥3000次/日）的患者进行瞬时心率-二联律间期（BI）散点图检测，对发现连续超过7次室性早搏二联律事件的7例患者（年龄60～16岁，男性2例，女性5例）进行详细测算研究，无论是在白天还是夜间，静息心率为（58.2±6.5）次/分，RIBV发生时心室率为（112.3±8.5）次/分。插入性二联律间期和最短的早搏后间期分别为 （1074±85）毫秒和 （573±51）毫秒。固有周期长度估计为（2243±179）毫秒，调整的最大度数为0.48±0.04。同时使用基于计算机的并行心律模型来模拟RIVB进行验证。
1.反复性间位性室性早搏二联律心电图表现
RIVB心电图表现见图2-8-4。RIVB后即刻的PQ间期延长［（0.18±0.02）～（0.21±0.02）s；P＜0.001］，RIVB终止有2种类型。一类终止有代偿间期，顺行P波被阻滞。另一类以插入性结束，室性早搏由于传出阻滞没有如期出现。
2.反复性间位性室性早搏二联律散点图特征
RIVB散点图特征见图2-8-5。散点图可以识别代偿性室性早搏和插入性室性早搏两种类型二联律的特征和调整度数。心率-时间散点图可以识别突然波动点，判别RIVB的发生（图2-8-5A）；当这两种类型的二联律同时存在时，早搏后间期-二联律间期散点图显示了一个特定的线性回归。其代偿性二联律和插入性二联律构成重叠的斜率接近1.00的回归线，RIVB位于回归线的左下部分，代偿性二联律位于回归线的右上部，这表明较强的异位灶调整（达到48%）和一个短暂的过渡点（间期为573毫秒）（图2-8-5B）。平均窦性周期长度-二联律间期散点图中显示平均窦性周期长度（mSCL）逐渐缩短的点的水平集群是插入性二联律（图2-8-5D），其独特的水平分布可以揭示同时出现的RIVB和代偿性二联律不同。
图2-8-4 反复性间位性室性早搏二联律心电图表现
3.反复性间位性室性早搏二联律机制
RIVB的发生、持续和终止的条件如下：RIVB的发生需要基础窦性心律较慢，室性早搏适时插入正常2个窦性心搏之间，紧随室性早搏后发生轻微的房室传导延迟，其后窦性搏动之后紧接出现1个室性早搏，连续发生3次以上。RIVB持续需要伴随着这种房室传导延迟存在。如果延迟超过了临界值，则RIVB消失，出现房室传导阻滞和随后的代偿期，RIVB终止。另外一种RIVB终止方式是室性早搏传出阻滞。
初始的室性早搏后即刻的房室传导有轻微的减低是维持RIVB的必要条件。此外，每个室性早搏后室房（VA）传导均被抑制。如果室房传导正常，室性早搏诱发的过早的心房激动会在心室发生下传阻滞，并形成一个代偿间期 （图2-8-4C）。如果这个室房传导被干扰，会如图2-8-4B所示表现为室房阻滞，来自窦房结的一个正常P波将会被延迟传导，形成一个插入型。这种延迟的QRS波群可以引入一个后续的室性早搏和随之而来的短二联律间期，引起RIVB。插入性室性早搏的患者比没有插入性室性早搏的患者有更高比例的室房阻滞。
RIVB由两个自动节律点的相互作用导致：一个是起源于窦房结的几乎恒定的心室激动，而另一个是强烈调整的异位室性早搏点。这两种类型的二联律都是由一个单一的异位灶的强大调整引起的。RIVB机制包括反时相性心动过速和心室率加倍，即其中正常的QRS波群缩短了异位灶的激动并加倍了心室率。换而言之，常规的时相性概念早期刺激延缓后续起搏点放电，而晚期刺激促进后续起搏点放电不适用，RIVB机制中反时相性心动过速概念是室性早搏后窦房结产生的心室激动位于室性早搏时相早期，其刺激加速了后续异位室性早搏起搏点放电，使得其强烈调整节律，形成RIVB。通过Antzelevitch等在体内和体外实验研究的混合结果表明，心动过速是通过一个单个径路诱发的，目前还没有发现双径路折返的证据。
图2-8-5 心率-时间散点图识别间位型室性早搏二联律
4.计算机模型模拟RIVB调整机制
在特定条件下再现RIVB，包括一个短暂的过渡，急剧加速和相对较慢的窦性周期长度。基于计算机的并行心律模型来模拟RIVB说明强烈调整机制 （图2-8-6）。固有周期长度是2000毫秒时（心动过缓时），强烈调整与一度传入阻滞 （500毫秒）相关，这时出现RIVB。固有周期长度缩短时（心率增快时），出现代偿性室性早搏。
图2-8-6 基于计算机的模拟RIVB说明强烈调整机制
模拟研究忠实地再现RIVB需要3个步骤：①增加加速的斜率（b）至超过0.5；②缩短转变点（ω）至小于0.4；③缩短异位灶（δ）的不应期至小于0.65。然后从400毫秒逐渐提高窦性周期长度。
图2-8-7A显示了一系列在下列条件下的模拟心电图：a=0.2，b=0.7，ω=0.25，δ=0.6。在窦性周期长度达到924毫秒时重复插入性二联律开始。当窦性周期长度在1035～1176毫秒之间时出现RIVB。在窦性周期长度到1177毫秒时RIVB突然消失。B给出了相应的早搏后间期-二联律间期散点图。绘制出的代偿性二联律和插入性二联律在同一回归线（y=0.7x+600）。估计固有周期长度为1950毫秒。说明RIVB调整时相有一个窗口，窦性周期过长或者过短都不宜形成RIVB。
图2-8-7 模拟不同情况下RIVB的心电图
基于缓慢的窦性心律背景，RIVB的发生使得心室率加倍，没有两个通路的2个自动节律点相互作用：1个起搏点是来自窦房结的正常的QRS波群，而另一个是低级心室起搏点（可以强烈地调整节律缩短二联律间期高达48%）。其机制是通过室性早搏插入正常QRS波来强烈调整心室起搏点加速导致的。频发室性早搏可诱发快速室性心律失常，偶尔引起充血性心衰。因此，明确RIVB的发生机制有可能帮助预防临床严重状况。
（王红宇）
参考文献
［1］ José Jalife.Modulated parasystole：Still relevant after all these years！ Heart Rhythm，2013，10：41-43.
［2］ Kan Takayanagi，Shiro Nakahara，Noritaka Toratani，et al.Strong modulation of ectopic focus as a mechanism of repetitive interpolated ventricular bigeminy with heart rate doubling.Heart Rhythm，2013，10：1434-1440.
［3］ 李方洁.大样本海量心电数据分析的新理念和新方法.心电与循环，2014，33：99-101.
［4］ 向晋涛，景永明，李方洁.室性并行心律的数学特性与散点图形态特征.中国心脏起搏与心电生理杂志，2012，26：292-294.
［5］ 王美丽，向晋涛，刘鸣.室性并行心律的几种Lorenz-RR 散点图形态特征.中国心脏起搏与心电生理杂志，2013，27：271-273.
［6］ Kaufmann R，Rothberger CJ.Beitrag zur Kenntnis der Enstehungsweise extrasystolic Allorhythmien.Z. Gesamte Exp Med，1917，5：349-370.
［7］ Weidmann S.Effect of current flow on the membrane potential of cardiac muscle.J Physiol，1951，115：227-236.
［8］ Moe GK.Oscillating concepts in arrhythmia research：a personal account.Int J Cardiol，1984，5：109-113.
［9］ Jalife J，Moe GK.Effect of electrotonic potentials on pacemaker activity of canine purkinje fibers in relation to parasystole.Circ Res，1976，39：801-808.
［10］ Moe GK，Jalife J，Mueller WJ，et al.A mathematical model of parasystole and its application to clinical arrhythmias.Circulation，1977，56：968-979.
［11］ Antzelevitch C，Bernstein MJ，Feldmn HN，et al.Parasystole，reentry，and tachycardia：a canine preparation of cardiac arrhythmias occurring across in excitable segments of tissue.Circulation，1983，68：1101-1115.