第三节 病因和危险因素
一、机体自身因素
（一）生殖生育与激素分泌状态
甲状腺分泌活动由下丘脑调控，下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）作用于脑垂体，使其分泌促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）。TSH直接作用于甲状腺，调控其合成并分泌甲状腺素（T3、T4），维持机体物质能量代谢及生长发育过程。若TSH过度分泌则有可能导致甲状腺上皮细胞的异常生长，从而增加甲状腺癌风险。动物实验发现高剂量TSH分泌物可诱发啮齿类动物甲状腺肿瘤的发生。但目前关于TSH和甲状腺癌关系的人群研究结论尚不一致。
由于女性甲状腺癌的发生率高于男性，女性患甲状腺癌风险在青春期开始升高，在绝经后有所降低，因此提示甲状腺癌发病风险可能与体内雌激素暴露水平有关。实验研究发现雌激素可上调甲状腺细胞中ERα、ERβ和细胞周期素D1蛋白的表达，提高细胞增殖速度。此外，雌激素与受体结合后，通过诱导cjun，c-myc，c-fos基因和TGF-α等生长因子的基因转录调节甲状腺细胞的增殖，并启动抗凋亡活动，从而有可能导致甲状腺肿瘤的发生。女性内源性雌激素暴露水平可能受孕次数、活产数、行经周期等生殖生育因素影响。研究表明，长期口服避孕药、初产年龄晚与甲状腺癌风险升高有轻微关联，流产、未哺乳的女性患甲状腺癌的风险也相对升高。但总体上看，目前关于生殖生育因素与甲状腺癌风险关系的研究相对较少，观察到的关联较微弱或尚不明确，需要今后开展更多的相关研究。
（二）甲状腺良性疾病
甲状腺良性结节病（甲状腺腺瘤、甲状腺结节及结节性甲状腺肿等）的病史可以明显增加甲状腺癌发病风险，相对危险度大多在5～10。甲状腺良性结节确诊后2～4年，甲状腺癌患病风险明显升高，确诊10年后患癌风险也仍然较高。虽然甲状腺良性结节病发展为甲状腺癌的生物学机制目前尚不明确，但这对开展甲状腺癌监测、及时发现早期癌有一定的指示作用。
目前尚无流行病学证据表明其他甲状腺机能疾病，如甲亢和甲状腺功能减退与甲状腺癌发病风险有关。
（三）相关肿瘤和其他疾病
乳腺癌和甲状腺癌二者间存在相互继发的风险，原因可能是乳腺与甲状腺组织均对辐射和激素波动较为敏感。儿童期癌症、肾癌、霍奇金淋巴瘤也可能继发甲状腺癌，这可能与放射治疗原发肿瘤有关。此外，也有研究报道甲状腺癌可能与甲亢、肢端肥大症、家族性结肠息肉病、毛细血管扩张性失调存在关联。
（四）家族聚集性和遗传易感性
甲状腺髓样癌中有10%～25%存在家族聚集性，为遗传性髓样癌，青年髓样癌患者往往有家族史。遗传性甲状腺髓样癌包括2型多发性神经内分泌肿瘤（MEN2A和MEN2B）和不伴内分泌症的家族型髓样癌（FMTC），均为染色体显性遗传。位于10号染色体的RET原癌基因点突变与遗传性髓样癌的发病密切相关。RET原癌基因的突变可引起酪氨酸激酶受体细胞外结构区域半胱氨酸发生氨基酸转换，激发其配体酪氨酸激酶活化，从而诱导甲状腺上皮细胞恶性转化。研究发现，MEN2A中最常见的是10号外显子634号密码子突变，MEN2B最常见的是918号密码子突变，FMTC中突变位点分布较均衡，常见的是618和620号密码子突变。
甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡样癌通常为散发，但仍有3%～7%的发病与遗传有关，主要表现为家族性腺瘤样息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）发展为甲状腺癌。
二、环境因素
（一）放射暴露
放射暴露是甲状腺癌最明确的危险因素。在20世纪20～60年代，放射治疗经常用于皮肤病、胸腺肿大、扁桃体肥大等疾病。1950年，一项小样本病例分析首次报告了儿童甲状腺癌可能与医疗放射线照射有关。此后，大量流行病学研究均发现儿童时期急性外放射暴露会明显增高甲状腺癌患病风险，但该风险随外照射暴露年龄增高而降低，5岁以下放射暴露的甲状腺癌超额相对危险度是5～15岁的2倍以上。
放射暴露的另一种方式是延时暴露，主要见于放射性核素的暴露。放射性核反应堆泄漏、核武器试验等均可释放出放射性核素，核医学诊疗活动中也常利用放射性核素。放射性核素通过呼吸道、消化道、皮肤等途径吸收进入人体内，并在体内衰变时发射出α、β或γ射线，局部组织因吸收了放射线而损伤。
20世纪50～60年代，美国开展了大量地面核武器试验，由此造成整个国家不同程度的核污染，以犹他州最为严重。通过对犹他州及周边地区20世纪50～60年代处于儿童期的人群进行随访，发现核污染高浓度地区的儿童后期甲状腺肿瘤的发生率明显高于低污染地区，但就恶性甲状腺肿瘤而言，未发现统计学差异。1986年前苏联切尔诺贝利核电站发生核爆炸，白俄罗斯、乌克兰、俄罗斯联邦遭受核污染最为严重。在爆炸发生后5年内，该地区儿童甲状腺癌发生率急剧升高，主要表现为甲状腺乳头状癌发病率升高，后续随访研究发现，事故发生当时处于儿童期的人群在此后十年内甲状腺癌发生率仍处于较高水平。
由于1 31 I放射性辐射能够破坏甲状腺组织并使之产生闭塞，因此临床上除将131 I作为甲状腺癌的特殊治疗手段外，也常用于甲亢的治疗，尤其在美国及欧洲使用最为广泛。但由于流行病学研究发现急性外照射、环境核污染均与甲状腺癌发病相关，因此研究者对于131 I治疗甲亢患者继发甲状腺癌的风险尤为关注。实验研究发现131 I诱发甲状腺癌的效能明显低于X线照射。目前的人群研究也尚未观察到接受131 I诊疗的甲亢患者甲状腺癌患病风险增高的证据，原因可能是临床1 31 I用药剂量控制在人群健康阈值以内，且接受131 I治疗的患者大多为成年人，对辐射的敏感度较低。
综上所述，成人接受1 31 I治疗甲亢相对安全，儿童期是放射暴露的敏感期，但还缺乏儿童甲亢患者采用131 I治疗安全性研究的证据。
（二）饮食因素
碘是甲状腺素合成的必要物质，其摄入量影响甲状腺素的合成代谢。动物实验发现长期用碘缺乏食物喂养啮齿类动物可提高甲状腺肿瘤患病风险。对人类而言，碘缺乏或过量都可能引起甲状腺肿，可能都会改变甲状腺癌的发病风险，但结论尚不明确。生态学数据显示，我国沿海高碘地区的甲状腺癌发病率较内地高。1980年，波兰两个碘缺乏城市Krakow和Nowy Sacz停止了人群补碘措施，1986年监测数据显示Krakow地区甲状腺癌的发病率从2.20/10万上升到1995年的3.62/10万，Nowy Sacz地区从1.52/10万上升到2.59/10万，该地区自1997年恢复补碘措施，自1999年后甲状腺癌发病率保持稳定状态。总的说来，碘摄入水平与甲状腺患癌的风险关系还缺乏大人群前瞻性的研究证据。另外，值得注意的是，碘摄入量可能与甲状腺癌病理类型有关。上述波兰的研究发现，两地区1986年的甲状腺乳头状癌和滤泡状癌构成比为1∶1，恢复补碘措施后，乳头状癌的比例明显增加，2001年监测数据显示两地区甲状腺乳头状癌和滤泡状癌构成比上升至5.9∶1。
鱼类和海产品的膳食摄入常用来反映膳食中碘的摄入量。十字花科类蔬菜含有硫苷、黄酮、异硫氰酸盐、苯酚、胡萝卜素及其他抗氧化物质，具有一定的抗癌功能。豆制品含有较高的植物性雌激素（如黄酮类），可能具有拮抗甲状腺癌细胞增殖的作用。目前，已有研究者关注这些饮食摄入与甲状腺癌的关系，但研究结论尚不明确。
（三）吸烟、饮酒
虽然吸烟是许多肿瘤的危险因素，但相关的流行病学研究结果却提示吸烟与甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌风险呈负相关的关系，可能的机制是吸烟可以降低TSH的分泌量，从而减少甲状腺上皮细胞TSH的过度暴露，由此降低甲状腺癌患病风险。但目前该机制尚缺乏明确的人群研究证据，需要进一步深入探讨。早期的人群研究提示饮酒可能增加甲状腺癌的患病风险，作用机制可能与饮酒刺激TSH分泌增加有关。
（四）其他职业、化学暴露
少有研究关注职业与甲状腺癌患病风险的关系。加拿大的一项病例对照研究（纳入1272例甲状腺癌患者和2666例对照）的结果显示，造纸行业工人、销售服务业人员甲状腺癌风险明显增高［OR（95%CI）分别为2.54（1.11～5.83）和1.26（1.05～1.52）］。另外，烃类、二氧化硅、农用化学品的职业暴露可能导致甲状腺癌风险的增高，但目前尚没有化学物质被确证为是甲状腺癌的致癌物。