第三节　病因和危险因素

一、心脏性猝死的病因和发病机制

（一）病因

心脏性猝死发病的根本原因是心脏结构和功能的异常。多数心脏性猝死可见心脏结构异常，包括冠心病、心肌病、瓣膜病和传导系统异常等。其中，约80%的心脏性猝死与冠心病有关，10%～15%与扩张性或肥厚性心肌病有关，5%～10%与遗传或先天异常（如长QT综合征、Brugada综合征、先天性结构性心脏病）有关。除了心脏结构的异常外，短暂的心肌缺血-再灌注、全身血流动力学和代谢异常、神经化学-神经生理学波动和毒性物质对心肌的影响等功能性因素也与心脏性猝死密切相关。

在各种心脏结构异常中，冠心病是导致心脏性猝死最主要的疾病。早在15世纪末，达芬奇就曾描述了一个猝死者的冠状动脉——供应心脏的动脉是干枯和萎缩的。现代医学研究证明，约80%的心脏性猝死存在冠状动脉的病变，75%心脏性猝死病人有2支或以上的冠脉狭窄≥75%。Framingham研究显示冠心病可使心脏性猝死的危险增加2.8～5.3倍，危险最高的是在心肌梗死后的30天之内。随着冠心病病死率的下降，急性心肌梗死后的心脏性猝死发生率也随之下降，在接受了血运重建的患者中心脏性猝死的发生率约为每年1%。

（二）发病机制

虽然大量研究显示冠心病是心脏性猝死最主要的原因，但急性冠心病事件导致的心肌坏死并不是发生心脏性猝死的主要机制。在猝死的冠心病患者中，仅有19%～27%的患者有确凿的心肌坏死的证据。既往队列研究显示症状出现后1小时内的死亡88%～91%表现出室速/室颤，因此心脏性猝死的主要发病机制是致命性心律失常，特别是室性心动过速。冠心病导致心脏性猝死可分为急性和慢性。急性心肌缺血和缺血再灌注可引起心肌电不稳定，而导致恶性心律失常；而在陈旧性心肌梗死等慢性冠心病病变情况下，心肌梗死瘢痕组织及其周围的折返激动可引起致命性心律失常。冠心病结构的改变提供了室性心动过速的基础。

二、心脏性猝死的危险因素

（一）传统冠心病危险因素

由于约80%的心脏性猝死源于冠心病，因此高血压、高胆固醇血症、糖尿病和吸烟等传统冠心病危险因素也与心脏性猝死密切相关。

1.高血压　Framingham研究显示高血压是心脏性猝死的独立危险因素，在不同特征人群中，收缩压和舒张压均与心脏性猝死有关。最新的一项巢式病例对照研究显示调整了吸烟、糖尿病和心电图改变后，高血压仍是心脏性猝死的独立危险因素，OR＝1.52（95%CI＝1.05，2.19），有23%的心脏性猝死的发生可归因于高血压。

2.吸烟在一般人群中和在心肌梗死患者中均对心脏性猝死有预测价值，且冠心病患者戒烟后心脏性猝死的危险可迅速降低，与从不吸烟者危险相当。

3.糖尿病　巴黎前瞻性研究显示糖尿病是心脏性猝死的独立危险因素，RR＝2.21（95%CI＝1.10，4.44）。社区动脉粥样硬化风险研究（the Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC）显示调整其他因素后，糖尿病与心脏性猝死、非猝死性心源性死亡和非致死性心肌梗死的关系基本一致，HR分别为3.77（95%CI＝2.82，5.05）、3.78（95%CI＝2.57，5.53）和3.20（95%CI＝2.71，3.78）。Junttila等对急性心肌梗死患者随访5年后，糖尿病者心脏性猝死的发生率显著高于非糖尿病者（5.9%比1.7%），调整其他影响因素后，HR＝2.3（95%CI＝1.4，3.8，P＜0.01），且左室射血分数（LVEF）正常但有糖尿病的患者心脏性猝死的发生率与LVEF≤35%但无糖尿病者相似（4.1%比4.9%，P＝0.48），提示糖尿病可能有助于冠心病患者心脏性猝死的危险分层。

4.血清胆固醇　Framingham研究发现男性胆固醇与猝死无关，而女性随胆固醇升高猝死的危险也升高。后期研究则进一步发现胆固醇可能在年轻人中与心脏性猝死的关系更密切。

虽然上述传统冠心病危险因素被发现与心脏性猝死有关，但这些因素同样也与非猝死性冠心病有关，因而它们与心脏性猝死的关联特异性较低。即使是在有多个传统危险因素的个体，其预测的冠心病危险可能较高，但猝死的绝对危险仍然较低，同时也有相当部分的心脏性猝死病例发生在风险较低的一般人群（图5-5）。因此，学者们一直致力于寻找能够更有效地预测心脏性猝死危险的指标来识别心脏性猝死的高危个体，使预防更加有的放矢。

（二）心脏性猝死危险评估指标

近30年来，临床研究逐步发现一些临床特征或临床辅助检查结果有助于在传统危险因素的基础上进一步改善对心脏性猝死的危险评估，包括临床特征指标、心电测量指标、解剖特征指标、自主神经系统指标等（表5-3）。

1.左室射血分数：

1983年，“心肌梗死后多中心研究”首先发现左室射血分数是心肌梗死后病人预后的重要预测因素。随后的研究进一步发现LVEF每减少5%，心脏性猝死或心脏骤停的危险下降21%。目前，严重的左室收缩功能异常是唯一用于临床心脏性猝死危险分层的指标。LVEF＜30%～35%者被认为是高危，建议采用埋藏式心律转复除颤器（implantable cardioverter-defibrillator，ICD）做一级预防。但人群研究也发现心脏性猝死病例只有不足1/3符合上述LVEF标准，而且LVEF严重下降适合做ICD者3～5年内发生导致心脏性猝死的严重室性心律失常者只有2%～5%。

2.心电测量指标：

12导联心电图测量的心率、QRS波宽度、QT间期和早期复极等指标均被显示与心脏性猝死有关。荷兰Rotterdam研究显示QT间期延长（男性＞450ms，女性＞470ms）者心脏性猝死的相对风险为2.5，特别是对于68岁以下者，其相对风险高达8.0。美国Oregon研究也发现在无糖尿病、未服用延长QT间期药物的人群中，特发性QT间期延长者心脏性猝死的风险增加5倍（图5-6）。

（三）遗传指标

有心源性猝死家族史的患者心源性猝死发生率较没有家族史者明显增加。病例对照研究显示，心脏骤停患者的一级亲属中心肌梗死或心脏骤停的比例比对照组高50%。调整心肌梗死家族史和其他危险因素后，父母曾发生心脏骤停者危险显著增加，OR值为2.7（95%CI＝1.3，5.4）。巴黎前瞻性研究通过23年的随访进一步发现父母一方有猝死者RR＝1.89，父母双方均有猝死者RR＝9.44（P＝0.01）。

心脏性猝死家族史的重要影响高度提示遗传变异在心脏性猝死的发生中起着重要作用。直到10年前，人们对心脏性猝死的认识仍停留在单基因家族性综合征的水平，其中包括长QT综合征、Brugada综合征等。长QT综合征是以QT间期延长、T波形态异常、尖端扭转型室速为特征，是易发晕厥和心脏性猝死的一组综合征。长QT综合征可为常染色体显性遗传，即Romano-Ward综合征，也可为常染色体隐性遗传，即Jervell-Lange-Nielsen综合征。目前认为长QT综合征主要因离子通道功能紊乱而导致，现已发现至少12个细胞膜离子通道的基因变异与之有关，比较常见的三种类型LQT1、LQT2和LQT3分别发生在KCNQ1、KCNH2和SCN5A基因，在人群中的频率分别为30%～35%，25%～30%和5%～10%，其他基因变异均较少见。Brugada综合征是一种表现为右束支传导阻滞、右胸导联（V1-V3）ST持续性抬高的遗传性疾病，其心脏性猝死危险增高。研究表明多数Brugada综合征与SCN5A、GPD1L、SCN1B、CACNA1C、CACNB2b等调控离子流动的基因变异有关。近年来，随着分子生物学技术的进展，一些与心脏性猝死相关的基因变异相继被发现。如全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）发现NOS1AP、GPC5等基因与心脏性猝死有关，同时结果在其他人群中得到了验证。

（四）诱发因素

1.内源性诱发因素：

心脏性猝死的内源性诱发因素是指一系列可以改变神经、激素和代谢活动的体内生理过程，包括交感神经活性（心率、血压、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性、儿茶酚胺水平等）、皮质激素水平、凝血功能等。研究显示血压、心率、肾上腺素和去甲肾上腺素水平在每天24小时内的变化与心脏性猝死的变化存在相似的生物节律，均在早晨6：00～12：00达到高峰，因此推测心率和血压的升高可能增加冠脉斑块的血流动力学压力，从而引发急性冠脉综合征或心脏性猝死。此外，也有研究提示交感活性增加可能降低室颤的阈值。

2.外源性诱发因素

（1）体育锻炼：

大量研究显示体育锻炼可以降低心血管病和总死亡的风险，但也有研究显示突然剧烈的体育锻炼可能诱发心脏性猝死，其机制可能与激活交感神经系统，导致儿茶酚胺的释放，升高动脉压和增加心肌耗氧量有关。虽然一些研究报道剧烈运动者发生猝死的危险显著高于一般人群，但应注意的是与剧烈运动相关的心脏性猝死绝对危险毕竟极低，仅有1/3600万小时。尽管与缺乏运动者相比中、高强度运动可暂时性增加心脏性猝死的风险，但规律的运动习惯可以消除这种作用，且调整其他因素的作用后，规律运动者长期的心脏性猝死的风险显著降低（RR＝0.41，95%CI＝0.20，0.83）。此外，研究也显示绝大多数的心脏性猝死还是发生在静息或轻、中度体育锻炼时，只有约5%的心脏性猝死发生在剧烈运动中。

（2）心理压力：

既往研究显示心理压力与心血管病有关。一些自然或非自然的灾难为研究压力或情绪激动对心脏性猝死的影响提供了特殊的契机。有证据显示：地震、战争或破产等重大事件发生时经常伴有心脏性猝死的高发。

（3）体位改变：

既往研究显示心脏性猝死易于上午6：00～12：00的时段发病，此现象被认为与早晨起床后体位的改变有关。一项系统综述显示血液向下部肢体的重新分配可使血细胞比容增加1.3%～4.6%，而血浆量减少7%～17%（即200～640ml）。由此引起的血黏度的增加可能诱发心脏性猝死。