第一节 药物治疗相关基础知识

一、药物代谢动力学

药物代谢动力学(pharmacokinetics，PK)简称药动学，是应用动力学的原理和参数模式，定量地阐述药物通过各种途经进入人体内的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排谢(elimination)的过程及规律的科学。

简言之，药动学主要研究机体对药物处理的过程以及血药浓度随时间而变化的规律，其特性不仅取决于药物的基本特征，还受患者的个体差异和身体状况的影响，所以在具体应用时需考虑到各个方面的具体因素，才能准确预测到药物在个体患者体内的变化规律。

(一)体内过程

药物从体外进入体内，再从体内排出体外，可分为吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)四个阶段，这一过程称为药物的体内过程，简称ADME。应用药物的目的，从药动学上说就是要在患者体内获得稳定、有效和具有最小危害的药物浓度。

1.吸收

吸收指药物从用药部位进入体内循环的过程。除静脉给药外，其他给药途径均有一个药物吸收的过程，药物的理化性质、给药途径、剂型和机体状态是影响药物吸收的主要因素。不同给药途径，影响药物吸收的因素不同:口服给药可受食物、胃肠道状态、并用药物、首关效应等因素的影响;皮肤给药与药物的理化性质和药物基质关系密切;肌肉给药主要受药物的理化性质影响。

2.分布

指药物吸收入体内后，分布到各组织、器官和体液的过程。药物只有在其作用部位(靶组织)达到一定的浓度才能发挥药理作用。药物的体内分布受其理化性质、人体的机体状态和年龄等因素的影响，如脂溶性药物容易分布到脂肪组织，而水溶性药物容易分布到体液中;与蛋白的结合率高的药物，不容易分布到周边组织中;有些药物对机体的某一部位(组织、器官、细胞)有特异性结合现象，可在其中特异性浓集而达到很高的浓度;新生儿和胎儿的脑组织发育还不完全，对药物的屏障作用较低，而成人存在感染时其血脑屏障对药物的通透性也增高。

3.代谢

药物在体内酶系、肠道菌丛、体液pH等因素的作用下发生的结构改变称为药物代谢。经体内各种酶系进行的代谢最为普遍，其中最重要的是肝微粒体细胞色素P450混合功能酶系(又称肝药酶)，大多数药物都是在此酶系的作用下进行代谢的，在药物代谢酶的催化作用下，药物发生氧化、还原、水解及结合反应，使药物的分子结构发生改变产生一种或多种代谢产物。年龄、营养、吸烟、遗传因素等对此酶均有影响。

药物代谢后可有三种情况，一是失去药理活性，称为“失活”，大多数药物可被灭活而排出体外;二是药理作用增强，有些药物只有通过体内酶系代谢、分子结构发生改变以后才能发挥药理作用;三是药理活性不发生改变。

因为肝脏是药物代谢的主要器官，所以有肝脏疾病的患者，可使在肝脏代谢的药物量发生变化，药物容易在体内蓄积而导致中毒，需调整给药剂量。肝脏酶系还受药物作用的影响。有些药物可以诱导肝药酶的产生，增加其活性或数量，从而增加其本身和其他药物在肝脏的代谢，如苯巴比妥、苯妥英钠、保泰松、利福平等称为“肝药酶诱导剂”。相反，氯霉素、别嘌醇、奎尼丁、西咪替丁等可抑制肝药酶的活性或数量，使肝脏对本身和其他药物的代谢减少，称为“肝药酶抑制剂”。正是因为这些药物对肝脏代谢能力的不同影响，所以我们在应用这类药物时应考虑到药物剂量的调整。

4.排泄

药物是外来物质，进入体内的药物最终要被排出体外，这一过程称为排泄。药物在体内经过代谢后，可以原形或代谢产物的形式从肾脏、胆道、汗腺、肺呼吸、唾液、乳汁等多种途径排出体外。口服给药时未被吸收的部分随粪便排出消化道，不属于药物排泄的范畴。

(二)药动学有关参数

1.血药浓度-时间曲线(plasma concentration-time curve)

简称药时曲线，是以血浆药物浓度为纵轴、用药时间为横轴所描绘的二维曲线图，它直观地表现了药物浓度在体内的变化过程，是药动学中最基础的概念。

2.曲线下面积(area under curve)

用AUC表示，指药时曲线和横轴之间部分的面积;单位为浓度单位和时间单位之积。

3.表观分布容积(apparent volume of distribution)

系指在药物完全均匀分布的假设前提下，体内全部药物按其在血浆中同样浓度分布时所占的体液体积，以Vd表示，通常以体内药物总量除以血浆药物浓度求得，单位为L/kg。表观分布容积是一个假设的容积，事实上几乎没有一种药物能够在体液中完全均匀分布，人们只是利用Vd的值对药物的分布情况作大致的推测，Vd≈5L，表示药物大部分分布于血浆;Vd≈10～20L，表示药物分布于全身体液(细胞外液);Vd在25～30L之间，则表示药物分布于细胞内液。Vd＞40L，表示药物分布于组织器官(细胞内、外液);Vd＞100L表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内;Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短;Vd越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。

4.峰浓度(Cmax)与达峰时间(tmax)

峰浓度就是单次给药时药物曲线上的最高点所对应的药物浓度，达峰时间就是横轴上对应于峰浓度的时间。分别反映药物吸收入人体的量和速度。

5.清除率(clearance)

指单位时间内被机体清除的药量，用Cl表示，单位一般用ml/min，表示单位时间内有相当于多少体积的血浆所含的药物被消除。总清除率等于肾清除率、肝清除率和其他清除率之和。

6.生物半衰期(bio1ogical half-life)

用t1/2表示，指体内药物消除一半所需要的时间，是药动学中的重要参数。单次给药后经过5～6个半衰期可使药物基本消除干净。在两室模型中，又有分布半衰期(t1/2α)和消除半衰期(t1/2β)之分。

7.稳态血药浓度(steady plasma-drug concentration)

用Css表示，指药物按一定的剂量和间隔时间多次给药后，血中药物浓度维持在相对稳定的水平时药物的浓度，此时药物的吸收量和消除量基本平衡。

8.生物利用度(bioavailability)

指药物以原形到达血液循环的量和速度，一般用F表示。生物利用度有绝对与相对两种概念。绝对生物利用度是指该药物静脉注射时100%被利用，该药物的其他剂型与其剂量相等时被机体吸收利用的百分率;相对生物利用度则是以某种任意指定的剂型(如口服水制剂)为100%被利用，然后测定该药物其他剂型在相同条件下的百分利用率。

9.首关效应(first pass effect)

也称第一关卡效应。系指药物从消化道吸收，随血流经过肝脏时被代谢、分解，使实际进入人体循环的药量减少这一现象。有些药物首关效应显著，可通过改变用药途径，避免药物经过门静脉吸收而避免。

10.负荷剂量(loading dose)

也称突击剂量，是指首次用药时加大剂量，目的是使血药浓度快速达到治疗浓度或得到所需的效应。通常，使用常量并按半衰期给药，需经过5次以上才能达到稳态水平，为了尽快达到稳态浓度，常加大首次剂量，但使用负荷剂量时，应注意避免峰浓度过高引起的不良反应。

二、药效学

药效学(pharmacodynamics)是研究药物对机体的作用、作用原理、量效关系及相关影响因素的科学，即药效学研究药物对机体的作用及规律，阐明药物防治疾病的机制。

(一)受体学说

药物进入人体后是如何发挥作用的，为什么有些药物作用具有封顶效应，受体学说较好地回答了这些问题。受体学说已成为生物医学科学极为重要的基本理论，认为无论是身体内源性物质，如神经介质、激素、代谢物、抗原、抗体等，还是外源性具有生药活性的物质，如药物、毒物等，它们产生效应的最终原因都是与体内某种大分子相互作用，或者这些小分子改变了大分子的微环境，使大分子的功能活动受到影响所致。大多数药物在体内都有其相应的特异性作用点，一般为大分子蛋白质，称为受体(receptors)，药物分子与受体相结合而影响或改变体内的信息传递，从而发挥治疗作用，与受体相结合的这些物质相应地称为配体(ligand)。药物与受体结合后产生两种效应，若药物本身有内在药理活性，结合后可改变受体的功能而引发一系列生理效应，这样的药物称为激动剂(agonists)，若药物本身无内在药理活性，而是通过与内源性激动剂竞争结合特异性受体来抑制内源性激动剂而发挥作用，则称其为拮抗剂(antagonists)。若人体内的受体数量是有限的，当药物达到一定浓度时，受体的结合达到饱和状态，此时即使再增加药物浓度也无法提高药物效应。

(二)构效关系

许多生物活性物质都是先与细胞上的特异性受体结合，导致酶活力或某种离子通道状态的改变，激发一系列的生化反应而发挥最终作用。药物与受体分子之间的作用引起的药理效应是一个复杂的过程，受体分子不同的分布、不同的亚型、不同的活性中心以及药物与受体结合方式的不同，都将导致药理效应的差异。人们在实践中发现，结构相似的化学物质往往有类似的生物活性，对其结构进行修饰后其活性也会发生相应的变化。药物虽然以整体分子与生物体发生作用，但分子中各个基团在药理效应过程中的作用性质和贡献并不相同。同一类药物都有一个结构相同的基团，或一个相似的分子骨架，如果去掉这个基团或破坏特定分子骨架，药物的药理活性将随之消失，我们把这样的部分称为母核，而药物分子中其他的部分影响着药物的作用强度、抗菌谱、理化性质、代谢方式等。常用的青霉素类、头孢类、喹诺酮类及××地平、××普利、××洛尔等都有相同的母核，人们通过改变功能基团来改善药物的性质，从而得到一大类药物。构效关系对于药品研制是非常重要的，例如，可从传统草药中分离出有效成分，通过改造分子结构来探讨各基团的作用，然后保留有效母核，改造其他功能基团，以达到提高活性、降低毒副作用的目的。对于临床应用来说，药物构效关系的确立，有助于理解与掌握为什么同一类药物其作用与不良反应既有共性，又有区别。

(三)量效关系

药物剂量的大小与药物效应强弱之间的关系称为量效关系。在一定的剂量范围内，增加药物的剂量会使药物效应相应加强，当药物用量超过一定限度时可引起中毒反应;或者有些药物用到一定剂量后，即使再增加剂量，药理作用也不会增强。

按量效关系可以将药物的用量分为:最小有效量、治疗量、极量、中毒量、致死量。最小致死量与最小有效量之间的比值可用来衡量药物的安全范围。对于安全范围窄的药物，应进行药物浓度监测，按照患者的具体情况精心调整给药方案。

三、生物药剂学

生物药剂学(biopharmacy)是从20世纪60年代发展起来的一门药剂学新分支，是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，阐明药物的剂型因素和人体生物因素与药效关系的一门科学。与药动学研究的对象不同，生物药剂学侧重于剂型和生物因素对药物的ADME过程的影响，更多的是考虑人体的生理结构、生理特点、组织器官等与药物ADME之间的关系。

剂型因素不仅仅是指片剂、胶囊剂、注射剂等狭义的概念，而且还包括辅料、添加剂、制作工艺、贮存条件以及主药的微粒大小、晶型、溶解度等。这些都决定着药物的临床使用效果。

人体的生物因素包括种族、性别、体重、年龄、遗传、生理状态、营养状况以及其他特殊情况。特别是新生儿、孕妇、绝经后妇女等由于其生理条件的特殊性，可以从剂型因素上考虑治疗方法。

通过精心设计的生物药剂学实验，人们可以得到可靠的资料以促进药物制剂的改进，提高生产质量标准，使药物生产更加规范、合理，使药物的使用更加安全。

四、药物的耐受性

药物耐受性(tolerence)是指药物连续多次地应用于机体后，药物对机体的效应逐渐减弱，必须不断地增加用药剂量才能达到原来的药物效应，也就是机体对药物逐渐适应的一种状态。耐受性是药物治疗中常见的问题，其发生机制可因药物的作用原理不同而不同。例如，长期服用巴比妥类药物的人，可因此类药物的肝药酶诱导作用而使体内的肝药酶活性大大提高，促使机体对药物的代谢加快，药物半衰期缩短，必须增加给药剂量或缩短给药周期才能达到以前的血药浓度;而长期使用胰岛素的患者，胰岛素的用量需逐渐增加才能控制血糖，这是因为体内的受体有向下调节作用，长期高浓度的胰岛素刺激可使受体数量逐渐减少，所以应提倡以小剂量胰岛素或单组分的高纯度胰岛素进行治疗;某些抗菌药物对细菌的最小有效浓度也有不断增高的趋势，临床经常采用加大剂量的方法来进行抗菌治疗，这是细菌对药物的一种耐药现象，应引起重视。

五、治疗药物监测与个体化给药

治疗药物监测(theraputic drug monitoring，TDM)，是通过测定血液中药物的浓度，并利用药动学的原理和公式来调整给药方案，目的是使患者的血药浓度始终处在有效治疗浓度的范围内，避免浓度过高造成的毒性反应，或浓度过低而起不到治疗作用。

TDM是近十多年新崛起的一门涉及药动学、药效学、药理学等多学科的医学边缘科学，是在相关仪器、设备和理论高度发展的基础上发展起来的，在个体化给药中具有重要意义。正如前文所述，药物的治疗效果，不仅与药物剂量密切相关，且还受机体因素的影响，在很多情况下不能简单地依据经验给药。TDM能很直观地显示药物的浓度，临床医师无须关心影响药动学的复杂因素，只要进行TDM就能了解药物的血药浓度。

通常需对以下情况进行药物监测，即药物的安全范围较窄，治疗浓度和中毒浓度十分接近，如地高辛、氨茶碱等;长期服用某种药物而突然更换厂家时，如肾移植患者应用环孢素时，药物本身的个体差异就大，此时需加强监测;药物的代谢或消除器官受损，如肾损害和肝脏损害时，应用毒性较大的药物;中毒症状和疾病本身的状况不易区别的药物，如用苯妥英钠治疗癫痫。另外，为了研究群体的药动学过程，对以下情况进行血药浓度监测有利于寻找原因:病因明确但应用常规剂量时疗效不佳;常规剂量出现毒性反应;怀疑合并用药所引起的不良反应;诊断和处理药物过量中毒。

药物的代谢过程受各种不同因素的影响，相同的给药方案应用于不同的患者得到的血药浓度差异很大，即使是同一个患者，在不同的身体状态下也可得到不同的浓度;或者对于相同的药物浓度，不同的患者敏感性也有较大的差异。为了使患者既获得较好的治疗效果，又避免不良反应的发生，这就要求我们针对不同患者的具体情况区别对待，利用药动学、药效学知识制订适合于具体患者的给药方案，即个体化给药，这是药物治疗的最终方向。而TDM在实施个体化给药中占有重要的地位。

六、药品不良反应

药品不良反应(adverse drug reactions，ADRs)是指质量合格药品在正常的用法用量下发生的与治疗目的无关的有害反应。包括副作用、毒性反应、过敏反应、致畸、致癌、致突变、药物依赖、特异质反应、变态反应、后遗效应等。

(一)药品不良反应的分类方法

药品不良反应的分类有多种方法，其分类依据包括是否与剂量有关、反应的性质、可否预测等。目前WHO将药品不良反应分为A、B、C三类。

1.A类不良反应

是药品的药理作用所致，其特点是可以预测，通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失，一般发生率高、死亡率低。副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均属A型不良反应。

2.B类不良反应

是指与药品本身药理作用无关的异常反应，一般难以预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低，但死亡率高。

3.C类不良反应

近年来，国外一些专家把潜伏期长、用药与反应出现时间关系尚不清楚的药品不良反应(如致癌反应)，或者药品能提高常见疾病发病率的反应称为C类不良反应，其特点是用药史复杂，没有明确的时间关系，潜伏期较长，难以用试验重复，机制不清，有待于进一步研究和探讨。

(二)药品不良反应的影响因素

1.药品因素

药品因素是决定ADR的第一因素，除了决定药物性能与药理作用的化学结构会对ADR产生影响以外，不同厂家生产工艺的区别所致的药物制剂之间的差异，也会对ADR的发生造成很大的影响。影响药品不良反应的药物因素包括药物的化学结构、药理作用、药物在生产和储藏过程中产生的药物中间体和分解产物、主药以外的添加剂(赋形剂、稳定剂、增溶剂、着色剂等)、药物的剂型与给药途径等。

2.机体因素

药品不良反应的发生频率和严重程度不仅与药品本身的性质与质量有关，同时还与机体因素有关。不同种族体内各种酶的构成和比例不同，表现出对药理作用、药效、耐受剂量、不良反应等的影响也不同，即使同一民族也会存在个体差异。另外，患者的性别、年龄，患者生理、病理状态的改变，个体特异性、敏感性、食物及营养状态的不同，也是导致药品不良反应发生的重要因素。

3.药物相互作用

药物的体内、外相互作用均是药品不良反应发生的重要原因。发生于药物的吸收、分布、代谢、排泄各个环节的药动学相互作用及体内药效学相互作用均可影响药品ADR的发生，特别是影响药物代谢的相互作用是导致药品不良反应发生增加的重要因素，有时甚至可引起致命性ADR的发生。

4.给药因素

给药过程处理不当也可引起药品不良反应，如药品溶媒的选择、调配与给药速度等。抗菌药物水溶液的稳定性受多种因素的影响，因此其体外配伍不当既影响药物疗效的发挥，同时又可导致药品不良反应的发生。如5%葡萄糖的pH在3.2～5.5之间，氨苄西林加入其中会沉淀、变色;又如红霉素在中性溶液中较稳定，直接加入5%葡萄糖溶液可损失效价15%～20%，可在500ml液体中加入5%碳酸氢钠注射液0.5ml使pH升高到6左右，再加入红霉素，则有助于稳定;某些抗生素如阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、林可霉素等静脉应用时只能静脉缓慢滴注，而不能静脉推注，因为这些药物有阻断神经肌肉接头的副作用，易造成呼吸抑制;某些药物给药速度过快可引起严重的药品不良反应，甚至可导致死亡，如两性霉素B静脉滴注速度过快易引起患者心室颤动或心脏停搏。

不良反应虽然不属于不合理用药的范畴与结果，但各种不合理用药因素如不合理载体的选用、不合理的多药配伍、不合理的给药方式(浓度过高、给药速度过快、需避光药品没有避光)、不合理的给药剂量、不合理的联合用药、不合理的适应证用药或用药指征控制不严等，均能影响药品不良反应的发生。

5.饮酒、吸烟与食物的影响

饮酒会导致多种药品不良反应增加，如头孢菌素类、硝基咪唑类抗菌药物应用期间或停药后一周内饮酒，易发生双硫仑样反应。吸烟能使外周血管收缩，导致血压暂时升高、心率加快，从而影响药物的吸收;烟草能增加肝药酶的活性，加速一些药物的代谢与灭活;烟草中的尼古丁能刺激人体释放抗利尿激素，使药物及其代谢产物排泄受阻，导致蓄积中毒。另外，饮品和食物也会对药品不良反应的发生产生影响，如茶中含有大量鞣酸，能与多种药物如硫酸亚铁、维生素B12中的金属离子结合，影响其治疗效果而产生不良反应;又如接受异烟肼治疗的患者进食高组胺成分的海鱼或不新鲜的鱼类，由于异烟肼抑制体内组胺代谢酶，导致代谢受阻而引起皮肤潮红、荨麻疹、口渴、口唇水肿等。

七、药物相互作用

疾病在治疗过程中常常需要联合用药，而联合应用的品种越多越容易发生相互作用。药物相互作用(drug interaction，DI)是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时，在体内产生作用的干扰或在体外容器内就发生药物性质的改变，结果使药物疗效从量变到质变，包括药效增强或减弱，作用发生加快或减慢，作用维持时间延长或缩短，甚至产生新的药理作用或不良反应。药物相互作用包括体外相互作用(in vitro drug interaction)与体内相互作用(in vivo drug interaction)两个方面。

(一)药物体外相互作用

药物体外相互作用是指药物与溶媒、药物与药物或药物与容器之间，在未用于患者之前发生的相互作用，即我们通常所讲的化学配伍或物理配伍禁忌，属药剂学范畴。

药物体外相互作用从发生的环节看，可发生在一袋输液中加有多种药品的情况下，也可以在不同输液续滴时发生在输液管道中。从发生相互作用的外观看，可分为:①可见配伍变化:包括溶液浑浊、产气、沉淀、结晶及变色，这种现象易被察觉。②不可见配伍变化:包括水解反应、效价下降、聚合变化，肉眼不能直接观察到的直径50μm以下的微粒等潜在地影响药物对人体的安全性和有效性。

1.常见注射剂配伍变化发生原因

发生药物体外相互作用的原因最常见的是在静脉输液中加入了一种或多种存在配伍禁忌的药物，使静脉输液袋中的溶液颜色发生了变化，或出现浑浊、沉淀，这种现象易被察觉。另一种情况是发生相互作用时，溶液的外观没有发生变化，但是输液中某些药物的含量可能会发生变化。

(1)沉淀:在配制液体药物时，由于理化因素产生沉淀，影响疗效。产生沉淀的原因有:①注射液溶媒组成改变;②电解质的盐析作用;③pH改变;④形成络合物。

(2)变色:由于化学反应导致新的有色物质产生而引起。

(3)产气:碳酸盐、碳酸氢盐与酸类药物配伍，铵盐与碱类药物配伍均可产生气体。

(4)分解:某些药物在水溶液中不稳定，易分解失效，如与其他药物合用，分解可能加速，药物活性有可能大幅下降。

(5)聚合反应:有些药物在放置过程中，在溶液中易形成聚合物，进入体内后引起过敏反应，如青霉素、氨苄西林等，聚合物的产生与放置的时间及温度有关。

2.配制静脉输液时应该注意的事项

(1)在输液中一般不提倡加入多种药物，特别是含电解质、氨基酸或乳剂的药物不宜加入其他药物中。如需要联合用药，目前规定一袋输液中最多可加4种药品。

(2)输液中需加入两种以上药物时，根据药物性能先加入一种药物到输液瓶，待混合均匀后液体外观无异常改变再逐渐加入另一种药物。

(3)有色药液应最后加入输液中，以避免输液瓶中有细小沉淀不易发现。

(4)多组输液连续滴注时，有可能发生相互作用的药液之间，一组药液输完后要冲洗管道，再接上另一组输液。

(二)药物体内相互作用

在药物治疗过程中，同时或相隔一定时间所应用的药物之间或药物与代谢产物、内源性物质、食物以及诊断剂之间的相互影响，常导致药物原有的体内过程、作用性质、强度、持续时间等发生改变，从而使药物的疗效、副作用与毒性也发生改变。根据分类依据的不同，体内DI分类方法不同。

1.药物体内相互作用的分类

(1)按发生机制分类:分为①药动学相互作用:影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程;②药效学相互作用:改变受体的敏感性等。

(2)按严重程度分类:分为轻、中、重三种程度。①轻度DI:如对乙酰氨基酚能减弱呋塞米的利尿作用，但并不会显著影响临床疗效，无须改变剂量;②中度DI:如异烟肼与利福平合用能够增加中毒性肝炎的发生率，但这一联合方案仍是临床上常用的抗结核化疗方案;③重度DI，如特非那定与酮康唑合用可引起致死性心律失常，需停用其中的一种。

(3)按发生的可能性分类:分为肯定、很可能、可能、可疑、不可能五个等级。

(4)按是否有利分类:可分为有利于临床治疗的相互作用、不利于临床治疗的相互作用、两者兼有的相互作用。如β-内酰胺类与氨基糖苷类抗菌药物联用可增强杀菌作用;红霉素与氯霉素、林可霉素、克林霉素竞争同一受体，联合应用时产生拮抗作用;茶碱与红霉素两者合用可改善患者咳喘症状，但红霉素会抑制茶碱的代谢，导致茶碱血药浓度增高，使茶碱的不良反应发生率增高。

2.药物体内相互作用的影响因素

(1)药动学相互作用及影响因素:药物之间发生药动学相互作用，可发生在药物在体内过程(吸收、分布、代谢、排泄)中的任何一个环节，从而影响药物的疗效及不良反应的发生。

1)影响药物吸收的相互作用:药物吸收的快与慢、多与少，既取决于药物本身的理化性质，如脂溶性、解离度、吸附与络合等，又取决于机体的生理生化因素，如消化液pH、胃肠蠕动、胃肠道吸收面积和局部血流、空腹与饱食，以及疾病-饮食-药物相互作用等，这些因素的改变均可影响药物的吸收。如:①阳离子(Al3+、Mg2+、Fe2+/3+、Ca2+、Bi+、Co2+、Hg2+)可与某些药物如四环素、喹诺酮类生成难溶解的络合物，降低其体内吸收;②甲氧氯普胺、西沙必利，可增加胃肠运动，减少其他药物的肠道吸收，如地高辛与甲氧氯普胺合用，甲氧氯普胺使肠蠕动加快，缩短了地高辛停留在小肠的时间，故吸收减少，易致疗效下降;③具有抗胆碱作用的药物(如阿托品)与其他药物合用时，由于抑制胃肠蠕动，从而影响药物吸收;④影响血液循环可影响药物的吸收，如普鲁卡因常常与肾上腺素合用，后者使皮肤黏膜血管收缩，从而延长前者的局麻维持时间;⑤一种药物改变胃肠腔内的pH，可影响药物的解离度和吸收率，最终影响血药浓度。如应用抑酸药质子泵抑制剂，影响酮康唑、伊曲康唑的溶解，进而可减少其吸收。

2)影响药物分布的相互作用:影响分布的因素主要表现在与血浆蛋白结合的竞争上，与血浆蛋白亲和力高的药物可将与蛋白结合力较低的药物置换出来，使其游离浓度增高，导致ADR的发生。如保泰松、阿司匹林、苯妥英钠与双香豆素合用，可使双香豆素从蛋白结合部位置换出而引起出血;与磺酰脲类降血糖药合用时，可置换出降血糖药而引起低血糖。

3)影响药物代谢的相互作用:肝脏是药物代谢的重要器官，肝微粒体酶是代谢药物的酶系，亦称药物代谢酶，简称“肝药酶”。此酶系的活动可影响药物的代谢，而药物对肝药酶的活性也会产生诱导或抑制作用。临床有重要临床意义的强诱导剂有利福平、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、扑米酮、格鲁米特、氯醛比林、保泰松、安替比林、氨鲁米特等，能增加肝微粒体酶合成，增加酶的活性，从而使许多合用药物的生物转化大大加快，血药浓度下降，药效减弱。常见的抑制剂则包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼、保泰松等，抗菌药物中大环内酯类、喹诺酮类、硝基咪唑类抗菌药也可抑制药物代谢酶活性，使其他在肝脏中代谢药物代谢减慢，因而影响其疗效或发生不良反应。

4)影响药物排泄的相互作用:肾脏对药物的消除包括被动转运与主动转运两种方式。药物合用时，如果两种药物竞争同一主动转运系统，则一种药物可以抑制另一种药物的主动转运，减少其消除，延长其作用时间。如青霉素与丙磺舒合用，青霉素约有90%由肾小管分泌排出，丙磺舒也由肾小管分泌，两者排泄部位相同，故合用时可产生竞争，使青霉素在肾小管中的分泌减少，从而增加青霉素在血中的浓度;另外，两药合用时，一种药物可以增加另一种药物的排泄，如酸性药物如巴比妥类中毒时，口服碳酸氢钠或静脉滴注乳酸钠，使尿液的pH上升，巴比妥类离子化程度增大，从而使排泄量立即增大，起到解毒作用。

(2)药效学相互作用及影响因素:两种以上药物联合应用时，一种药物改变了另一种药物的药理效应，主要是通过影响其药理作用、作用于同一生理或生化系统、改变电解质平衡等途径产生药效学相互作用，表现出协同或拮抗作用。如β-内酰胺类与氨基糖苷类抗菌药物联用可增强杀菌作用(但不可同瓶滴注);红霉素与克林霉素联用可因作用位点的竞争而产生拮抗作用;氨基糖苷类与林可霉素类联用因均有神经肌肉接头阻滞作用而产生严重不良反应。药效学相互作用的结果有:①协同作用:两种或两种以上药物先后或同时合用，联合用药的效应等于或大于单用效果之和。②拮抗作用:两种或两种以上药物合用时发生竞争性或生理性拮抗，联合用药的效果小于单用效果之和。

1)生理活性的相互作用:一般来讲，合用的两药无论它们作用于同一环节还是不同环节，只要产生相同的生理活性，总的药理作用增强，否则减弱。如普萘洛尔与奎尼丁，前者阻断β受体，后者作用于离子通道，阻碍钠离子内流、钾离子外流，最终的生理活性相同，故对抗心律失常有协同作用。

2)药物在作用部位的相互作用:包括竞争受体、增敏受体改变作用部位的递质及酶活力。酚妥拉明竞争阻断α受体，使肾上腺素引起的升压作用翻转为降压作用;氨基糖苷类抗生素能阻断运动终板膜上N2受体，并阻断运动神经末梢释放ACh，如与筒箭毒合用，肌松作用增强，特别是在乙醚麻醉下更容易发生呼吸肌麻痹;氟烷使β受体敏感性增加，手术时用氟烷静脉麻醉容易引起心律失常，可合用β受体拮抗剂预防或治疗;有机磷农药中毒时，乙酰胆碱酯酶失活，造成ACh不能被水解而积聚，肟类化合物(碘解磷定和氯解磷定)可使乙酰胆碱酯酶复活，水解ACh，阿托品可阻断M受体，使未水解的ACh不能与受体结合，两者合用提高解毒效果。