第三节 抗结核药物

结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可累及全身各个器官和组织，如肺、肾、脑及其他器官，其中以肺结核最常见。因结核杆菌在人体内是以缓慢增殖或以持留菌非繁殖状态下长期存活的，持留菌和耐药菌成为该病病情复发和迁延的主要原因，故结核病需要长期规范疗程用药。抗结核病药可分为一线药物和二线药物。一线药物治疗效果好，不良反应少，患者较易接受;二线药物指对一线药物产生耐药或患者有免疫力低下等因素时使用的药物。

一、一线抗结核药物

相对来说一线抗结核药疗效好，安全性高，但是耐药菌通常会对一线药物中的一种或多种药物耐药。所以用药选择应结合患者的用药史、对药物的耐药性、交叉耐药性、药敏试验结果等。

(一)应用原则与注意事项

应遵循联合用药和全程规律性用药的原则;一线抗结核药物大多具有肝毒性，肝功能障碍患者慎用，应定期监测肝功能并进行适当的肝脏保护。

(二)药物各论

异烟肼Isoniazid，INH

【其他名称】

雷米封

【药理作用】

对繁殖期的细菌具有杀灭作用，可能通过多种方式进行。①阻碍结核杆菌细胞壁中磷脂和分枝菌酸的合成;②干扰NAD和烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸盐脱氢酶活性;③与结合杆菌的某些酶所需的铜离子结合，使酶失去活性。

【药动学】

口服吸收完全，个体半衰期差异大，t1/2为0.5～5小时，在肝脏中乙酰化而成无活性代谢产物，部分具有肝毒性。快乙酰化者中93%以乙酰化型在尿液中排出，对肝脏毒性大;慢乙酰化者为63%，对肝脏毒性小，但对周围神经作用大。

【适应证】

与其他抗结核药联合，适用于各型结核病的治疗，包括结核性脑膜炎以及其他分枝杆菌感染。单用适用于各型结核病的预防。对急性粟粒性结核和结核性脑膜炎应增大剂量，必要时进行静脉滴注。

【用法用量】

1.口服

成人每日5mg/kg，最高0.3g;或每日15mg/kg，最高900mg，每周2～3次。小儿每日10～20mg/kg，每日不超过0.3g，顿服。

2.肌注

成人与其他抗结核药合用，5mg/kg，最高0.3g;或每日15mg/kg，最高0.9g，每周2～3次。小儿10～20mg/kg，每日不超过0.3g。

3.静脉滴注

只用于重症病例，一日0.3～0.6g。

【不良反应】

1.神经系统毒性

(1)外周神经炎:多见于营养不良及慢乙酰化型患者，表现为手、脚震颤、麻木，同服用维生素B6可治疗及预防此反应。

(2)中枢神经系统毒性:用药过量所致，出现昏迷、惊厥、神经错乱，偶见中毒性脑病或中毒性精神病。

2.肝毒性

在35岁以上及快代谢型的患者中较多见，可有暂时性氨基转移酶升高。

【禁忌证】

肝功能障碍、精神病患者和癫痫患者禁用。

【药物相互作用】

1.与酒精饮料同服易诱发肝脏毒性反应，并加速异烟肼的代谢。

2.增强抗凝血药抗凝作用。

3.与利福平合用增加肝毒性的危险性。与其他抗结核药合用，可加重患者的不良反应;与其他肝毒性药合用可增加毒性。

4.增加维生素B6经肾排出量。

5.异烟肼为肝药酶抑制剂，可延长阿芬太尼的作用;增强双硫仑中枢神经系统作用;增加恩氟烷肾毒性;抑制苯妥英钠或氨茶碱在肝脏中的代谢。

6.与对乙酰氨基酚合用，增加肝毒性及肾毒性。与卡马西平同时应用，增加肝毒性。

7.与其他神经毒药物合用可增加神经毒性。

【注意事项】

1.对乙硫异烟胺、吡嗪酰胺或其他化学结构有关药物过敏者也可能对异烟肼过敏。

2.有精神病、癫痫病史者、严重肾功能损害者应慎用。

3.如疗程中出现视神经炎症状，应立即进行眼部检查，并定期复查。

4.异烟肼中毒时可用大剂量维生素B6对抗。

【特殊人群用药】

不宜用于孕妇;哺乳期间用药宜停止哺乳;50岁以上患者用时肝炎的发生率较高。

利福平Rifampin，RFP

【其他名称】

维夫欣，舒兰新

【药理作用】

特异性抑制细菌DNA依赖性RNA聚合酶，阻碍mRNA合成，对动物细胞的RNA聚合酶无影响。抗菌谱广，低浓度抑菌，高浓度杀菌，抗结核作用与异烟肼相似，而较链霉素强。对结核杆菌及革兰阳性菌有强大的杀灭作用。

【药动学】

口服吸收迅速完全，2～4小时后血药浓度达高峰，血浆半衰期约为3小时。在体内分布广泛，在许多器官和体液(包括脑脊液)都达到有效的浓度水平。血浆蛋白结合率为80%。肝脏代谢，胆汁排泄，随之进入肠肝循环。约30%的药物经尿排泄，其中一半为原药。

【适应证】

单独使用易产生耐药性，主要与其他抗结核病药物合用，治疗各种结核病及重症患者。与其他抗生素联合用于治疗军团菌属及重症葡萄球菌感染。

【用法用量】

1.口服，空腹顿服，成人一日0.45～0.60g，每日不超过1.2g;1个月以上小儿每日按体重10～20mg/kg，每日量不超过0.6g;老年患者按每日10mg/kg。

2.静脉滴注，结核病，一日剂量不超过0.6g，成人一次10mg/kg，一日一次，儿童一次10～20mg/kg，一日一次;军团病或重症葡萄球菌感染，成人建议一日剂量为0.6～1.2g，分2～4次给药。

【不良反应】

较常见的不良反应为胃肠道刺激症状;少数患者可见肝脏损害而出现黄疸，有肝病的患者与异烟肼合用时易引起肝炎。变态反应如皮疹、药热、血小板和白细胞减少等多见于间歇疗法。

【禁忌证】

对利福平及利福霉素类过敏者禁用。

【药物相互作用】

1.利福平为肝酶诱导剂。增加苯妥英钠、左甲状腺素、美沙酮、美西律在肝脏中代谢。

2.异烟肼与利福平或咪康唑(静脉给药)、酮康唑合用可增加肝毒性发生的危险，尤其是原有肝功能损害者和异烟肼快乙酰化患者。

3.乙硫异烟胺可加重其不良反应。

4.丙磺舒可使利福平血药浓度增高并产生毒性反应。

【注意事项】

1.利福平单独用于治疗结核病时可能迅速产生细菌耐药性，因此必须与其他抗结核药物合用。

2.须告知患者利福平可使尿液、唾液、泪液变成浅红色，可使接触镜(隐形眼镜)永久着色。

3.酒精中毒、肝功能损害者慎用。

【特殊人群用药】

妊娠禁用，哺乳期停止授乳;5岁以下慎用;老年患者严密监测。

乙胺丁醇Ethambutol

【药理作用】

合成抑菌抗结核药。作用机制尚未完全阐明，可能是与Mg2+结合，干扰RNA的合成，从而抑制细菌的繁殖，而且只对生长繁殖期的分枝杆菌有效。与其他抗结核药物无交叉耐药性。

【药动学】

绝对生物利用度为75%～80%。不能渗入正常脑膜，但结核性脑膜炎患者脑脊液中可有微量。口服2～4小时血药浓度达峰，半衰期为3～4小时，肾功能减退者可延长至8小时，易引起蓄积中毒。主要经肝脏代谢，经肾排出;50%以原形尿液排出，20%以原形粪便排出。

【适应证】

与其他抗结核药联合治疗结核杆菌所致的肺结核。亦可用于结核性脑膜炎及非结核性分枝杆菌感染的治疗。

【用法用量】

1.结核初治

按体重15mg/kg，每日一次顿服;或每次口服25～30mg/kg，最高2.5g，每周3次;或50mg/kg，最高2.5g，每周2次。

2.结核复治

按体重25mg/kg，每日一次顿服，连续60天，继以按体重15mg/kg，每日一次顿服。

3.非结核性分枝杆菌感染

每日15～25mg/kg，一次顿服。

13岁以上儿童用量与成人相同。

【不良反应】

常用量不良反应发生率低，视神经炎是最严重的毒性反应。发生率与剂量、疗程有关，早发现及时停药，数周至数月即可自行消失。此外，还有胃肠道不适、恶心、呕吐及肝功能损害等不良反应。

【禁忌证】

对乙胺丁醇过敏者、已知视神经炎患者、酒精中毒者及年龄＜13岁者应慎用。

【药物相互作用】

1.与乙硫异烟胺合用可增加不良反应。

2.与氢氧化铝同用能减少乙胺丁醇的吸收。

【注意事项】

1.痛风、视神经炎、肾功能减退患者应慎用。

2.有眼部问题，在用药前、疗程中每日检查一次;定期测定血清尿酸，预防引起痛风发作。

3.单用时细菌可迅速产生耐药性，因此必须与其他抗结核药联合应用。

4.肝或肾功能减退的患者，血药浓度可能增高，半衰期延长。有肾功能减退的患者应用时需减量。

【特殊人群用药】

妊娠及哺乳应用须充分权衡利弊。不推荐用于13岁以下儿童。老年人按肾功能调整用量。

吡嗪酰胺Pyrazinamide

【其他名称】

异烟酰胺

【药理作用】

对人型结核杆菌有较好的抗菌作用，对处于酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核菌是最佳的杀菌药物。渗透入吞噬细胞后进入结核杆菌菌体内，转化为吡嗪酸。通过取代烟酰胺而干扰脱氢酶，阻止脱氢作用，妨碍结核杆菌对氧的利用，进而影响细菌的正常代谢，造成死亡。

【药动学】

口服吸收迅速而完全。广泛分布于各组织和体液中，包括肝、肺、脑脊液、肾及胆汁。脑脊液内药浓度可达血浓度的87%～105%，蛋白结合率为10%～20%。口服2小时后血药浓度达峰，半衰期为9～10小时。肝中代谢为具有抗菌活性的代谢物(吡嗪酸)，继而羟化成无活性的代谢物，经肾小球滤过排泄。70%以代谢物形式排出，3%以原形排出。

【适应证】

仅对分枝杆菌有效，与其他抗结核药联合用于治疗结核病。

【用法用量】

口服。成人，与其他抗结核药联合，每日15～30mg/kg，顿服，每日不超过2g;或50～70mg/kg，每周2～3次，每周3次者每次不超过3g，每周服2次者每次不超过4g。

【不良反应】

常见关节痛;偶见食欲减退、发热、乏力或软弱、眼或皮肤黄染(肝毒性)，畏寒。

【禁忌证】

尚不明确。

【药物相互作用】

1.增加血尿酸浓度而降低抗痛风药物对痛风的疗效。

2.与乙硫异烟胺合用时可增强不良反应。

3.环孢素与吡嗪酰胺同用时前者的血浓度可能减低，需监测血药浓度。

【注意事项】

1.对乙硫异烟胺、异烟肼、烟酸或其他化学结构相似的药物过敏患者可能对吡嗪酰胺也过敏。

2.对诊断的干扰:影响尿酮测定结果;可使丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、血尿酸浓度测定值增高。

3.糖尿病、痛风或严重肝功能减退者慎用。

4.使用本品时应监测血清尿酸，预防急性痛风发作。

5.可采用间歇给药法，每周用药2次，每次50mg/kg。

【特殊人群用药】

用于对其他抗结核药物耐药，而对吡嗪酰胺可能敏感的孕妇结核病患者。儿童不宜应用。

链霉素Streptomycin

【其他名称】

美罗

【药理作用】

氨基糖苷类抗生素，主要与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质的合成。极易产生耐药性。

【药动学】

肌内注射后吸收良好，主要分布于细胞外液，并可分布至除脑以外的全身器官组织。蛋白结合率20%～30%。血消除半衰期为2.4～2.7小时，肾功能减退时显著延长。体内不代谢，肾小球滤过排出，80%～98%以尿液形式排出，约1%从胆汁排出，少量从乳汁、唾液和汗液中排出。

【适应证】

1.与其他抗结核药联合用于结核分枝杆菌所致各种结核病的初治病例，或其他敏感分枝杆菌感染。

2.可单用于治疗土拉菌病，或与其他抗菌药物联合用于鼠疫、腹股沟肉芽肿、布鲁菌病、鼠咬热等的治疗。

3.可与青霉素或氨苄西林联合治疗草绿色链球菌或肠球菌所致的心内膜炎。

【用法用量】

肌内注射。

1.成人

一次0.5g(以链霉素计，下同)，每12小时1次，与其他抗菌药物合用;治疗结核病，肌内注射，每12小时0.5g，或1次0.75g，一日1次，与其他抗结核药合用;如采用间歇疗法，即每周给药2～3次，每次1g。

2.老年患者

肌内注射，一次0.5～0.75g，一日1次。

3.小儿常用量

肌内注射，按体重每日15～25mg/kg，分2次给药;治疗结核病，按体重20mg/kg，一日1次，每日最大剂量不超过1g，与其他抗结核药合用。

4.肾功能减退患者

肌酐清除率50～90ml/min，每24小时给予正常剂量的50%;肌酐清除率为10～50ml/min，每24～72小时给正常剂量的50%;肌酐清除率＜10ml/min，每72～96小时给予正常剂量的50%。

【不良反应】

1.肾毒性　血尿、排尿次数减少或尿量减少、食欲减退、口渴等，少数可产生血液中尿素氮及肌酐值增高。

2.耳毒性　影响前庭功能时可有步履不稳、眩晕等症状;影响听神经出现听力减退、耳鸣、耳部饱满感。少数患者停药后仍可发生。

3.部分患者可出现面部或四肢麻木、针刺感等周围神经炎症状。

4.偶可发生视力减退(视神经炎)，嗜睡、软弱无力、呼吸困难等神经肌肉阻滞症状。

5.偶可出现皮疹、瘙痒、红肿。

【禁忌证】

对链霉素或其他氨基糖苷类过敏的患者禁用。

【药物相互作用】

1.与其他氨基糖苷类及卷曲霉素、顺铂、依他尼酸、呋塞米或万古霉素(或去甲万古霉素)等合用，增加耳毒性、肾毒性以及神经肌肉阻滞作用。与神经肌肉阻滞药合用，可加重神经肌肉阻滞作用。

2.与头孢噻吩或头孢唑林局部或全身合用，增加肾毒性。与多黏菌素类合用，增加肾毒性和神经肌肉阻滞作用。

【注意事项】

1.氨基糖苷类药物交叉过敏。

2.下列情况慎用:第Ⅷ对脑神经损害;重症肌无力或帕金森病;肾功能损害。

3.监测尿常规和肾功、听力检查或听电图，有条件时应监测血药浓度。

4.对诊断的干扰　可使丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清胆红素浓度及乳酸脱氢酶浓度的测定值增高;血钙、镁、钾、钠浓度的测定值可能降低。

【特殊人群用药】

妊娠禁用;哺乳期妇女暂停哺乳;儿童慎用;老年慎用。

利福喷丁Rifapentin

【其他名称】

迪克菲，山江

【药理作用】

半合成广谱杀菌剂，作用机制与利福平相同。

【药动学】

口服吸收缓慢且不完全，蛋白结合率＞98%，口服5～15小时后血浓度达峰。肝组织分布最多，其次为肾，但不易透过血-脑脊液屏障。肝内代谢，存在肝肠循环。经胆汁入肠道随粪排出，仅部分由尿中排出。

【适应证】

1.与其他抗结核药联合用于各种结核病的初治与复治，但不宜用于结核性脑膜炎的治疗。

2.适合医务人员直接观察下的短程化疗。

3.亦可用于非结核性分枝杆菌感染的治疗。

4.与其他抗麻风药联合用于麻风治疗可能有效。

【用法用量】

口服。成人一次0.6g(体重＜55kg者应酌减)，一日1次，空腹时(餐前1小时)用水送服;一周服药1～2次。需与其他抗结核药联合应用，肺结核初始患者其疗程一般为6～9个月。

【不良反应】

比利福平轻微。少数病例可出现白细胞、血小板减少;丙氨酸氨基转移酶升高;皮疹、头昏、失眠等。胃肠道反应较少。

【禁忌证】

1.对利福喷丁或利福霉素类抗菌药过敏者禁用。

2.肝功能严重不全、胆道阻塞者和孕妇禁用。

【药物相互作用】

1.服用时饮酒，可导致肝毒性增加。

2.对氨基水杨酸盐可降低利福喷丁的吸收;两者服用间隔至少6小时。

3.与异烟肼合用增加肝毒性。与乙硫异烟胺合用可加重其不良反应。

4.诱导肝微粒体酶。减弱诱导肝微粒体酶活性的药物的药效，与此类药物合用时，除地高辛和氨苯砜外，应调整此类药物的用量。与香豆素或茚满二酮类合用时应每日或定期测定凝血酶原时间，据以调整剂量。增加抗肿瘤药达卡巴嗪(dacarbazine)、环磷酰胺的代谢，形成烷化代谢物，促使白细胞减低。

5.丙磺舒增加利福喷丁血药浓度。

【注意事项】

1.肝功能严重不全、胆道阻塞者禁用。

2.酒精中毒、肝功损害者慎用。

【特殊人群用药】

3个月以内孕妇禁用;哺乳期应暂停哺乳;老年药量酌减;婴儿，妊娠3个月以上的孕妇慎用。

利福布汀Rifabutin

【其他名称】

明希欣

【药理作用】

半合成利福霉素类药物，抑制埃希菌属和枯草杆菌等易感菌株中DNA依赖性RNA聚合酶，对动物细胞的RNA聚合酶无影响。抑制埃希菌属大肠埃希菌的时候，不抑制这种RNA聚合酶。

【药动学】

口服吸收迅速，3.3小时血浆浓度达峰，绝对生物利用度约为20%，脂溶性高，组织细胞中浓度高于血浆浓度，清除缓慢，平均半衰期为45小时，53%以代谢物的形式从尿液排出，30%通过粪便排泄。

【适应证】

与其他抗结核药联合用于分枝杆菌感染所致疾病如结核及鸟-胞内分枝杆菌复合体(Mycobacterium avium complex，MAC)感染。

【用法用量】

口服，每次服0.15～0.3g;每日1次。

【不良反应】

皮疹、胃肠道反应、白细胞/血小板减少，偶见肌炎和眼色素层炎。

【禁忌证】

对利福布汀及其他利福霉素类过敏的患者禁用。

【药物相互作用】

1.诱导CYP3A4酶，降低经CYP3A酶代谢的药物的血药浓度。

2.反转录病毒抑制剂可增加利福布汀的血药浓度。

3.降低乙炔基雌二醇和炔诺酮药效。

【注意事项】

1.不能用于活动性肺结核患者鸟-胞内分枝杆菌复合体感染的预防。活动性肺结核患者单独服用利福布汀有可能导致肺结核发展至对利福布汀和利福平都具有耐药性。

2.注意监测肝功能、白细胞和血小板。

3.患者服用后，大小便、唾液、痰液、泪液等可呈橙红色。

【特殊人群用药】

妊娠慎用;老年人调整剂量。

(三)药物特征比较

一线抗结核药物比较见表2-3-1。

抗结核药物药动学特征各异，常用抗结核药物的吸收和分布，代谢和排泄分别总结如下(表2-3-2、表2-3-3)。

二、二线抗结核药物

相比一线抗结核药，该类药物疗效较差，不良反应多且重，被作为抗结核病药的次选药物，为多药耐药肺结核治疗用药。代表药物主要有卷曲霉素、氧氟沙星、环丙沙星、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、阿米卡星、卡那霉素等。

(一)应用原则与注意事项

在结核病治疗过程中，二线抗结核药仅在多药耐药肺结核病治疗选用。基于其不良反应较多、较重，在使用时一定要慎重。具体注意事项见药物各论。

(二)药物各论

卷曲霉素Capreomycin

【药理作用】

抗菌作用机制尚不清楚。可能与氨基糖苷类一样，与结核菌核糖体结合而影响细菌蛋白质的合成，产生抑菌、杀菌作用。

【药动学】

肌注后1～2小时血药浓度达峰值，半衰期为3～6小时，8小时尚可达抑菌浓度。主要随尿排出，12小时可经尿以原形排出50%～60%。肾功能损害者t1/2延长，血清中可蓄积。

静脉滴注，2小时血药浓度相当于肌注的3倍多，4小时降至0，血药浓度维持时间较肌注时间短。

【适应证】

适用于肺结核病的二线治疗药物，经一线抗结核药治疗失败者，或对上述药物中的一种或数种产生毒性作用或细菌耐药时，可作为联合用药之一。

【用法用量】

每日一次，持续2～4个月，随后改为每周用药2～3次。

1.肌内注射

一日0.75～1g，一次给药，临用前加灭菌注射用水适量使溶解，深部肌内注射。

2.静脉滴注

每日1g(体重＜55kg，每日0.75g)，一日一次，临用前用氯化钠注射液250ml稀释后滴注，60滴/分。每日总剂量不得超过20mg/kg。

【不良反应】

肌内注射引起局部疼痛与硬结，肾功能损害，听觉障碍，电解质紊乱，药物疹，可伴有药物热。

【禁忌证】

过敏患者及孕妇禁用。

【药物相互作用】

1.与氨基糖苷类合用，增加耳毒性、肾毒性和神经肌肉阻滞作用。

2.与具有耳、肾毒性药物合用可增加耳毒性及肾毒性。

3.与抗组胺药、布克力嗪、赛克利嗪、美克利嗪、吩噻嗪类、噻吨类、曲美苄胺等合用可能掩盖耳鸣、头昏或眩晕等耳毒性症状。

4.与抗神经肌肉阻滞药合用时可拮抗后者对骨骼肌的作用。

5.与甲氧氟烷或多黏菌素类注射剂应用时，增加肾毒性或神经肌肉的阻滞作用。

6.与阿片类镇痛药合用时，增加中枢呼吸抑制作用。

【注意事项】

1.听力减退、重症肌无力、帕金森病、肾功能不全者慎用。

2.监测听力、前庭功能、肾功能、肝功能、血钾浓度。

3.注射时需作深部肌内注射，注射过浅可加重疼痛并发生无菌性脓肿。

【特殊人群用药】

孕妇禁用;哺乳期妇女禁用，或停止哺乳。

(三)药物特征比较

二线抗结核药物的比较见表2-3-4。