第16章　嗜酸性粒细胞增多的诊断思路

嗜酸性粒细胞起源于造血干细胞分化过程中的粒系干细胞,一般成人骨髓中嗜酸性粒细胞占3%～5%,且其中40%为成熟的嗜酸性粒细胞。外周血嗜酸性粒细胞比例<5%、绝对值<0.5×10 ⁹/L,存在生理性变化,情绪、运动亦可对嗜酸性粒细胞计数有一定影响。更多的嗜酸性粒细胞主要分布在血管外区域,如皮肤、消化道、支气管黏膜等。

在正常生理情况下,外周血中嗜酸性粒细胞绝对值>0.5×10 ⁹/L,称为嗜酸性粒细胞增多症,根据其增多的程度分为轻度(0.5×10 ⁹/L～1.5×10 ⁹/L)、中度(1.5×10 ⁹/L～5×10 ⁹/L)、重度(>5×10 ⁹/L)。嗜酸性粒细胞增多大多数为获得性,只有极少数为家族性嗜酸性粒细胞增多症,后者为常染色体显性遗传性疾病,相关基因定位于5q31-33,较为少见。获得性嗜酸性粒细胞增多症根据其病因不同可以分为良性、恶性和特发性嗜酸性粒细胞增多症,其常见于以下几大类疾病。

主要为寄生虫感染,也可以出现于结核杆菌和衣原体感染时。寄生虫感染是嗜酸性粒细胞增多的最常见原因,预后良好,有以下特点:①可查到寄生虫病原体(虫卵或虫体),因此每一个血常规提示嗜酸性粒细胞增多的患者均应做大便和血液的寄生虫相关检查,如果大便找到寄生虫卵有确诊意义,但有时大便常规检查会出现假阴性,导致漏诊,为了提高大便寄生虫检查的阳性率,可采用集卵法;血液检查寄生虫抗体可能会出现假阳性的情况,应结合其他指标诊断;②血清中IgE可增高;③主要为外周血嗜酸性粒细胞轻度或中度增高;④骨髓增生程度大致正常,原始细胞不增多;⑤有流行病疫区(如血吸虫流行区)接触史;⑥有器官损害的表现,如血吸虫性脾大或虫体所致肉芽肿性病灶等;⑦驱虫治疗有效,如果驱虫治疗后寄生虫相关检查由阳性转为阴性,但嗜酸性粒细胞仍然增多,应注意合并其他可引起嗜酸性粒细胞增多性疾病的可能;⑧染色体正常。其他病原体感染导致的嗜酸性粒细胞增多可做相应病原体的检查,抗感染治疗后血常规随之改善。

某些药物如抗惊厥药、抗生素、磺胺类、抗风湿药等可引起嗜酸性粒细胞增多,多见于药物过敏时,有异质性,常伴有皮疹、风疹、哮喘、水肿等过敏表现,详细了解患者的用药情况有助于诊断。

主要指Ⅰ型变态反应:①血清中IgE增高;②有引起变态反应的过敏原,如药物、鱼虾、花粉、虫螨等;③常常有相应的过敏症状,如哮喘、过敏性鼻炎、皮肤荨麻疹、过敏性休克等;④外周血中嗜酸性粒细胞多为轻度增高,骨髓嗜酸性粒细胞不增多;⑤骨髓增生程度大致正常,原始细胞不增多。

如过敏性肺炎、过敏性支气管肺曲霉病和肺嗜酸细胞增多症等。临床表现:①咳嗽、胸闷、气促;②低热,轻度干咳,乏力或无症状;③痰中嗜酸性粒细胞增多;④影像学有低密度游走性片状阴影;⑤多在4周内消失;⑥外周血嗜酸性粒细胞多为轻度增高;⑦骨髓增生程度大致正常,原始细胞不增多。

嗜酸细胞性胃肠炎、溃疡性结肠炎、过敏性胃肠炎均可导致嗜酸性粒细胞增多。其中嗜酸性粒细胞性胃肠炎可涉及从食管至直肠的全消化道,胃和小肠是最常见的受累部位,嗜酸性粒细胞浸润和脱颗粒引起胃肠道壁的损伤,男性发病多于女性。临床表现复杂多样,以侵袭胃和小肠引起的相关症状最为多见,同时还取决于病变浸润胃肠道的位置及深度。其最主要的临床表现为腹痛,可同时伴有腹胀、腹泻、恶心、呕吐、消化道出血、肠梗阻、发热、腹膜炎等症状。儿童和青少年也可出现发育迟缓、生长缓慢、青春期延迟或闭经。也有病例报道以腹水、双下肢水肿为首发症状或合并胆囊炎、胰腺炎,容易漏诊,需要引起重视。该病根据浸润的深度可分为浆膜型、肌型、黏膜型,各型可以混合出现或者单独存在。内镜下黏膜活检是诊断嗜酸性细胞胃肠炎的关键,确诊标准为胃肠道黏膜组织有嗜酸性粒细胞浸润(>20个/HP),因此建议内镜下多点活检可有效提高检出率及诊断率,高度怀疑该病的患者首次活检阴性仍需再次行内镜活检。该病呈良性经过,病程长,但易反复发作。

结缔组织疾病属于自身免疫性疾病,有时可伴有嗜酸性粒细胞增多。有以下情况应注意结缔组织病可能:①抗核抗体阳性;②血清IgG、IgM增高,C反应蛋白阳性,红细胞沉降快,抗链球菌溶血素“O”滴度增高;③临床可明确为相应的结缔组织病,如系统性红斑狼疮、结节性动脉炎、类风湿关节炎、硬皮病等;④骨髓无特征性改变,嗜酸性粒细胞轻度增多,原始细胞不增多。

多见于亚洲中青年男子,病程长,疾病进展缓慢,临床表现为头颈部皮下结节,淋巴结、腮腺和颌下腺肿大,肿块为无痛性,位置较深,与周围组织粘连,边界不清,部分患者有肾小球肾炎。外周血中嗜酸性粒细胞增多,血清IgE水平升高。确诊需要进行病变部位的病理活检,表现为:①炎性细胞的增生和浸润,包括嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、肥大细胞;②不同程度的纤维化;③血管增生反应。

内分泌疾病(Addison病和垂体功能不全)、移植物抗宿主病和免疫缺陷病、细胞因子治疗反应(白细胞介素、LAK细胞、粒-单核细胞集落刺激因子等)均可引起嗜酸性粒细胞增多,应注意鉴别。注意询问病史,了解患者的合并症,目前治疗方式等有助于鉴别。

主要见于T细胞非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤,其机制与淋巴瘤发病时白细胞介素-5(IL-5)的分泌增多,促进嗜酸性粒细胞增殖有关。因此有明显淋巴结肿大的患者应行淋巴结活检以协助诊断,但在部分无浅表淋巴结肿大的患者,容易漏诊。建议对嗜酸性粒细胞增多病因不明的患者,必要时应行全身PET-CT、骨髓活检等检查以排除淋巴瘤。

可见于急性髓细胞白血病(M _4EO)、急性淋巴细胞白血病。通过骨髓检查发现原始细胞>20%诊断并不困难,前者还伴有inv(16)或t(16;16)(p13;q22),CBFβ-MYH11阳性。

该病在外周血和骨髓中均有嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的增多,需注意鉴别。该病的白细胞升高明显,以中幼粒和晚幼粒细胞为主,伴有明显的脾大,结合Ph染色体和 BCR-ABL融合基因检测阳性,诊断并不困难。但在疾病早期,白细胞轻度升高、脾大不明显的患者,可能漏诊,需在骨髓检查时进一步行Ph染色体和 BCR-ABL融合基因检测。

包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF)。这些疾病的嗜酸性粒细胞为轻度增多,根据骨髓涂片和骨髓活检的结果,骨髓增生活跃,有红细胞、血小板或纤维组织的增生, JAK2 V617F基因突变阳性可以帮助诊断。

该病嗜酸性粒细胞轻度增多,但除此之外,患者还有血细胞减少,贫血多为大细胞性。诊断依靠骨髓检查,骨髓见5%以上幼稚细胞,或环形铁粒幼红细胞≥15%,或一系病态造血的细胞超过10%,或检测到5q-、7q-、20q-、+8等特征性染色体核型异常,排除其他疾病后即可诊断。

其诊断标准包括:①嗜酸性粒细胞增多(嗜酸性粒细胞绝对值≥1.5×10 ⁹/L);②无Ph染色体或 BCR-ABL融合基因或其他骨髓增殖性肿瘤(PV、ET、PMF)或MDS/MPN;③无 t(5;12)(q31-35;p13)或其他 PDGFRβ重排;④无 FIP1L1-PDGFRα融合基因或其他 PDGFRα重排;⑤无 FGFR1重排;⑥外周血和骨髓原始细胞比例<20%,无inv(16)或t(16;16)(p13;q22)或其他诊断急性髓系白血病的特征;⑦有克隆性细胞遗传学/分子遗传学异常,或外周血原始粒细胞>2%,或骨髓原始粒细胞>5%且<20%。因此在诊断时除常规的骨髓涂片检查外,一定要做 BCR-ABL融合基因、 PDGFRα重排、 PDGFR β重排、 FGFR1重排等细胞遗传学/分子遗传学检查以排除其他引起嗜酸性粒细胞增多的疾病方能诊断。

一组起源于一种突变的多潜能(淋系-髓系)干细胞骨髓肿瘤,所有疾病都可以表现为慢性骨髓增殖性疾病,但表现为淋系肿瘤的发生率不定。患者多表现为嗜酸性粒细胞明显增多,有骨髓增殖性肿瘤表现, PDGFRα、 PDGFRβ或 FGFR1基因检测阳性。

主要通过甲苯氨蓝染色、CD117、CD68、抗α-胰蛋白酶等免疫组化和染色体及分子生物学检测确诊。

患者的临床和血液学表现兼有MDS和MPN的特点,包括慢性粒-单核细胞白血病、不典型慢性髓系白血病、幼年型慢性粒-单核细胞白血病和不能分类的MDN/MPN。其嗜酸性粒细胞也可以轻度增多,诊断依靠骨髓检查。

即特发性高嗜酸性粒细胞综合征(HES),这是一组病因不明,以血液和(或)骨髓嗜酸性粒细胞持续增多,组织中大量嗜酸性粒细胞浸润为特征的疾病。1975年,Chusid等提出HES的诊断标准:①外周血嗜酸性粒细胞绝对值>1.5×10 ⁹/L,并持续6个月以上;②除外其他原因引起的嗜酸性粒细胞增多,如寄生虫感染、过敏性疾患或其他可引起嗜酸性粒细胞增多的疾病;③出现组织器官损害的症状和体征。HES多见于男性,其临床表现由于受类器官的不同而多种多样。2003年,Cools等与Griffins等分别在HES患者及体外培养的EOL-1细胞(慢性嗜酸性粒细胞白血病细胞系)中检测到 FIP1L1-PDGFRα融合基因,而且从分子水平揭示HES是一种造血系统恶性克隆性疾病的本质。此类疾病不但存在嗜酸性粒细胞显著升高,同时还会出现相应组织器官障碍(如心脏、肺、胸膜、肝、脾、胃肠道),但诊断时一定要注意排除以上可以引起嗜酸性粒细胞增多的良性、恶性疾病。

廖某,男,42岁,因“发现嗜酸性粒细胞升高2个月余”于2014年12月11日入院。患者2个月前无明显诱因出现干咳,伴有发热,体温最高至38℃,无咽痛、胸痛,无胸闷、气促,至当地医院就诊,查血常规示WBC 29.0×10 ⁹/L、嗜酸性粒细胞15×10 ⁹/L、嗜酸性粒细胞比例62.14%,予以治疗后(具体诊治不详)热退,咳嗽好转。后至我院门诊就诊,血常规示WBC 25.36×10 ⁹/L,嗜酸性粒细胞18.41×10 ⁹/L,嗜酸性粒细胞比例72.6%,Hb 140g/L,PLT 172×10 ⁹/L;骨髓涂片示骨髓增生明显活跃,粒系占84%,各阶段嗜酸性细胞增高,形态大致正常,红系占9%,淋巴细胞比例减低,未见寄生虫及转移癌细胞;外周血涂片示白细胞数增高,分类见嗜酸性粒细胞比例增高,形态大致正常,NAP阳性率6%,积分12;FISH检测 BCR-ABL阴性,于11月10日开始服用泼尼松10mg tid至今。12月10日外院血常规示WBC 26.1×10 ⁹/L,嗜酸性粒细胞16.37×10 ⁹/L,嗜酸性粒细胞比例62.8%,Hb 160g/L,PLT 183×10 ⁹/L。现为进一步诊治至我科,门诊拟“嗜酸性粒细胞增多查因”收住我科。患者自起病以来,精神、睡眠一般,食欲尚可,大小便正常,体重无明显改变。

自诉“慢性鼻窦炎”病史10余年,其余既往史、个人史、婚育史、家族史无特殊。

体格检查:T 36.5℃,P 75次/分,R 20次/分,BP 121/82mmHg。发育正常,营养中等。全身皮肤无皮疹及黄染。全身浅表淋巴结无肿大。头颅五官无畸形,巩膜无黄染,球结膜无出血水肿。口腔黏膜光滑,无溃疡,咽无充血,双侧扁桃体无肿大。颈软,气管居中,甲状腺不肿大。双肺呼吸音清晰,未闻及干湿性啰音。心率75次/分,律齐,心音正常。腹部平软,无压痛及反跳痛,未触及腹部肿块,肝肋下未触及,Murphy征阴性,脾肋下扪及边缘。脊柱、四肢无畸形,双下肢无水肿。神经系统生理反射正常,病理反射未引出。

血常规结果见表16-1。

尿常规未见异常。

大便常规:无异常;大便寄生虫全套(2次):未见寄生虫卵。

乙肝两对半+肝炎系列:HBsAb(+)、HBcAb(+);HBV-DNA未见异常。

梅毒组合、HIV抗体未见异常。

生化检查:ALP 132U/L↑,TP 63.5g/L,余正常。

风湿病组合Ⅰ+体液免疫5项:CRP 6.16mg/L↑,SSA 6.46mg/L↑,C3 1.34g/L↑;SLE 3项+风湿病组合Ⅱ:ANA 28.03U/ml↑,其余指标均为(-);ANCA组合+抗磷脂综合征组合均阴性。

血IgE:10.41IU/ml。

骨髓涂片:增生活跃,粒红比为4∶1;粒系占68%,比例增高,未见原始细胞,各阶段嗜酸性粒细胞增高(图16-1),部分细胞见空泡;红系占17%,比例减低,形态大致正常;淋巴细胞、单核细胞比例和形态大致正常;全片可见4个巨核细胞,其中幼稚巨核细胞1个,颗粒巨核细胞3个,血小板不少;未见寄生虫和转移癌细胞。

骨髓 FISH 检查:5q-、7q-、20q-、+8检测结果均为阴性。

骨髓 TCR基因重排阴性。

全身PET-CT检查:①中轴骨、骨盆各构成骨及四肢长骨近端骨髓代谢活跃,(SUVmax 4.1);脾大,代谢轻度活跃(SUVmax 2.6)(肝SUVmax 2.2);以上改变,拟反应性改变与淋巴瘤鉴别,需结合临床;②左侧上颌窦炎症;右肺中叶内侧段及左肺上叶下舌段纤维灶;肝S2囊肿;副脾;③多个椎体骨质增生;④余所见部位全身PET-CT显像未见异常高代谢病灶。

嗜酸性粒细胞升高查因:特发性高嗜酸性粒细胞综合征?淋巴瘤?结缔组织病?

该患者为中年男性,慢性病程,以“外周血嗜酸性粒细胞增多”为突出表现;有“慢性鼻窦炎”病史10余年;脾大;两次大便检查找寄生虫均为阴性,风湿相关指标ANA、C3、CRP轻度升高;骨髓涂片示各阶段嗜酸性粒细胞比例升高,MDS相关异常染色体检测、 BCR-ABL融合基因及 TCR基因重排均阴性;全身PET-CT示骨髓、脾代谢活跃。门诊给予泼尼松10mg tid治疗1个月后嗜酸性粒细胞无明显下降。

患者的诊断和鉴别诊断可以从嗜酸性粒细胞增多、轻度脾大等多个切入点进行分析,分别见本书相关章节,本病例从外周血嗜酸性粒细胞增多为切入点进行讨论。本例为成人患者,病程2个月,无家族史,可排除家族性嗜酸性粒细胞增多症,考虑获得性嗜酸性粒细胞增多症,后者又可以从良性疾病、恶性疾病两方面进行分析,如果除外良性和恶性疾病引起的嗜酸性粒细胞增多,则高度怀疑特发性高嗜酸性粒细胞综合征。

引起嗜酸性粒细胞增多的良性疾病常见有感染(如寄生虫感染)、过敏性疾病、药物过敏、呼吸道疾病、胃肠道疾病、结缔组织病等,恶性疾病常见于淋巴瘤、急性白血病、慢性粒细胞白血病、骨髓增殖性肿瘤、骨髓增生异常综合征、慢性嗜酸性粒细胞白血病等。具体分析如下:①寄生虫感染,入院后多次大块大便送检,未查出寄生虫卵,不支持该诊断;②过敏性疾病:追问病史,患者除“慢性鼻窦炎”外无明显过敏性疾病病史,近期无鼻塞等症状,且IgE在正常范围,激素治疗无效,可以排除;③药物过敏,未诉有药物过敏史,无皮疹等过敏表现,且IgE在正常范围,激素治疗无效,可以排除;④结缔组织病,风湿相关指标绝大部分阴性,阳性指标主要为ANA、CRP,仅为轻度增高,无风湿性疾病的常见临床表现,暂无证据支持该诊断;⑤呼吸道疾病或胃肠道疾病,患者除干咳外,无其他呼吸道症状,影像学无低密度游走性片状阴影;无胃肠道相关的症状,大便未见异常,均不支持;⑥T细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤, TCR基因重排阴性,无淋巴结肿大,不支持该病;⑦急性白血病,骨髓中原始细胞<20%,可排除;⑧慢性髓系白血病,骨髓 BCR-ABL融合基因阴性,无嗜碱性粒细胞增多,可排除;⑨骨髓增殖性肿瘤,血常规无红细胞、血小板增多,骨髓增生活跃,外周血无幼红、幼粒细胞,未见泪滴样红细胞,基本可排除;⑩MDS,病程不足6个月,无血细胞减少,骨髓涂片未见明显病态造血,原始细胞<5%,且FISH检查示5q-、7q-、20q-、+8均阴性,暂不考虑;⑪慢性嗜酸性粒细胞白血病,较为罕见,该患者外周血原始粒细胞<2%,且骨髓原始粒细胞<5%,均不支持该诊断。因此,排除以上可引起嗜酸性粒细胞增多的良、恶性疾病后,目前该患者诊断需要考虑高嗜酸性粒细胞综合征,此类疾病不但存在嗜酸性粒细胞显著升高,同时还会出现相应组织器官障碍(如心脏、肺、胸膜、肝、脾、胃肠道),此患者存在脾大,提示可能有脾浸润。但该病的诊断标准要求嗜酸性粒细胞明显增多持续6个月以上,而该例患者发现嗜酸性粒细胞增多只有2个月,既往由于其无体检习惯,血常规结果不详。由于新近发现高嗜酸性粒细胞综合征患者存在遗传学异常,并伴有较恒定的 PDGFR阳性。为进一步明确诊断,建议行骨髓 PDGFR检查。

骨髓FISH检查 PDGFRα:可见异常信号,阳性率35%; PDGFRβ:未见异常信号(图16-2)。

特发性高嗜酸性粒细胞综合征

治疗上,国外指南将酪氨酸激酶抑制剂(TKI)作为治疗手段,我国指南以激素、化疗(如COP)、干扰素作为治疗手段,TKI为推荐治疗。该患者既往激素治疗无效,且 PDGFR阳性,故予伊马替尼100mg qd口服,30天后复查血常规明显改善,嗜酸性粒细胞恢复正常。

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