第三节 器官功能的改变及代谢变化

一、器官功能的改变

食管癌患者最主要的功能改变是吞咽功能障碍，临床表现为下咽不适，中医称之为“噎嗝”。即使在癌症早期，患者吞咽时也有不同程度的胸骨后烧灼感或针刺样胸骨后疼痛，轻度哽噎或在食管内、咽部有异物感，进粗食和过热食物时症状加重，多可自行缓解。随着病情的加重，患者出现典型的进行性吞咽困难症状。由于病理类型和病变程度的不同，患者可出现持续性胸痛（多见于溃疡型和穿透食管壁侵犯后纵隔的病例）、声音嘶哑（肿瘤或转移性淋巴结侵犯喉返神经的病例）。肿瘤侵犯食管和支气管可引起呛咳。发生食管气管瘘后，可并发肺炎、肺脓肿，甚至窒息致死。晚期食管癌患者可表现出脱水、贫血及消瘦等恶病质体征，同时可发现锁骨上有转移的淋巴结团块。如有远处转移，则可进一步引起相应症状[1]。

值得重视的是食管癌术后的器官功能改变。早在20世纪末，已有一批中国学者对其进行了临床报道[2][3]，证实在食管癌患者根治性切除术后，各系统器官的功能会发生显著改变，而究其原因，这与患者术后的生活质量及手术并发症等密切相关。

术后器官功能改变的最主要表现为消化系统功能的显著降低，同时患者处于隐性营养不良状态。以戴家训等[2]报道的数据为例，于食管癌术后8~12个月测量患者胃分泌游离酸和总酸的能力，结果分别降低18.41（约49.0%）与23.24（约38.8%）酸度，试餐后分别降低24.23（约48.0%）与30.17（约40.1%）酸度；分泌胃酸的高峰时间分别延长15.2min与9.1min。术后腹腔胃肠功能运动亢进，胃排空时间缩短88.8min（下降约37.9%），幽门第一次开放时间较术前缩短122.4s（约64.2%），腹腔胃肠蠕动间隔时间较术前缩短2.83min（14.9%），钡剂排出体外时间缩短8h（27.5%）；十二指肠明显移位变形，管腔扩张。国内外其他专家亦有类似报道[3]。而戴家训等对上述变化的机制考虑主要有以下几点。①胃上提到胸腔致使幽门窦呈漏斗状，十二指肠轻度伸直，管腔增粗。食物直接刺激幽门窦，引起反射性腹腔胃肠蠕动增强。上述因素均可导致胃内容物倾泻和通过十二指肠。②迷走神经被切断，胃泌酸能力降低。③术后胃排空明显加速，促胃液激素释放相应减少，胃泌酸也减少。④胃广泛游离，供血明显减少，久之可引起胃黏膜炎症甚至萎缩。

而关于胸腔胃术后蠕动则意见不一，张德超等[3]发现38%的胸腔胃术后有蠕动，而戴家训等[2]的数据则显示59.1%的胸腔胃术后有蠕动。此差别产生的原因首先应考虑不同中心的数据之间有差异，这可能与术后的观察体位有关，胸腔胃蠕动波较弱，故而立体透视存在困难。胃壁内神经丛对胃体运动有调节作用，胃壁平滑肌本身也有自主节律性收缩能力，因此，切断部分胃周神经，将胃移植到胸腔，并不能使胃完全丧失运动功能。

有一部分食管癌患者手术前后的丘疹试验结果存有明显差异，说明患者术后存在隐性水肿的可能性，其原因可能与消化系统功能降低和低蛋白血症相关，而不是心源性及肾源性因素导致水肿的发生。

除消化系统功能变弱之外，食管癌患者术后肺功能降低也比较明显。肺活量和最大肺通气量分别降低29.51%和21.36%，考虑胸腔胃使胸腔容积减小，术侧膈肌运动减弱或麻痹以及单侧甚至双侧胸腔粘连等。他们认为食管癌手术对肺功能的影响与全肺切除术相似，因此在选择食管癌手术时，不能低估肺功能检查的意义，手术时也应采用缩小胃体积的方式，术中尽量保护对侧胸膜等，以减少对肺功能的影响[2]。

二、代谢变化

食管癌患者在能量和三大营养素代谢方面存在异常。我们通常认为，肿瘤组织获取能量的方式以葡萄糖酵解为主，而这个过程同正常细胞相比耗能多且产热效率低，同时会产生大量乳酸，故而导致晚期患者的静息能量消耗较常人大，而糖酵解的发生亦被认为是区别恶性食管癌细胞和正常人类细胞的重要特征之一。荷瘤机体外周组织利用葡萄糖的效能下降，同时耐受胰岛素，从而导致糖耐量异常，糖异生作用增强；而蛋白质分解加速，体内主要表现为负氮平衡并伴有氨基酸代谢异常，表现为骨骼肌萎缩、内脏蛋白消耗、瘦组织群下降、低蛋白血症、血浆氨基酸谱异常；而在脂肪代谢过程中则会表现为内源性脂肪水解和脂肪酸氧化增强，继而甘油三酯转化率增加，最终导致脂肪储存严重耗竭[4]。

1．糖类代谢改变

食管癌作为恶性肿瘤之一，其细胞的能量获取方式以葡萄糖酵解为主，在有氧条件下，食管癌细胞仍通过与无氧环境相同的葡萄糖摄取方式产生乳酸，这个现象被称为“Warburg效应”[5]。食管癌细胞糖酵解具有重要的病理生理学意义。

首先，糖酵解为食管癌细胞提供更多能量。食管癌细胞除通过线粒体有氧代谢之外，尚能在缺氧情况下利用糖酵解提供额外的ATP，而更多能量则为食管癌细胞的无限制增生提供了基础。

其次，糖酵解启动食管癌细胞自主营养摄取。正常细胞启动对营养物质摄取的生物学行为需要依赖外源性刺激信号，而糖酵解则可直接启动食管癌细胞对营养物质的摄取，并作为重要生物信号介导食管癌细胞完成更直接自主的营养物质摄取。

葡萄糖是生物体内最合适的能源载体，而食管癌细胞却通过糖酵解通路产生大量乳酸，进而经糖异生作用再生成葡萄糖，这一过程大大增加了宿主的能量消耗。我们知道，1mol葡萄糖酵解仅生成2mol ATP，而自乳酸再合成葡萄糖需消耗6mol ATP，故而每次葡萄糖合成的过程会伴随4mol ATP的消耗，这导致了大量能量的流失。正常人体约有20 %的葡萄糖转化是由Cori循环完成的，但在恶病质食管癌患者中，50%的葡萄糖转化是由Cori循环完成的，60%的乳酸再次进入Cori循环。此外，食管癌患者对葡萄糖的耐受力较差，这可能是胰岛素抵抗或周围组织敏感性差以及胰岛素释放量下降导致的，也有可能是因食管癌患者存在高胰高血糖素血症，从而加速了葡萄糖更新率[6]。

2．蛋白质代谢改变

食管癌患者的蛋白质代谢改变主要表现为蛋白质合成的减少和分解的增加导致蛋白质转化率升高，进而导致骨骼肌萎缩、内脏蛋白质消耗、瘦组织群下降、低蛋白血症、血浆氨基酸谱异常等，机体呈现负氮平衡。食管癌患者内源性氮丢失的主要场所是骨骼肌。占正常成人体重约40%的骨骼肌是瘦组织群的主要成分。因此，骨骼肌对蛋白质的消耗是导致食管癌患者营养状况偏差伴恶病质的首要原因，同时蛋白质丢失的程度与患者的生存时间密切相关，这已成为当代营养学的共识。食管癌患者蛋白质消耗所致的负氮平衡与正常机体因单纯性饥饿所致的氮丢失在机制上亦有区别。食管癌患者通过自体蛋白质分解为肿瘤代谢活动提供大量底物，进而经由肝脏合成更多肿瘤相关蛋白和急性相反应蛋白。而这些蛋白合成的增加被认为是一种集体对炎症的代偿反应，经由多学科临床试验证实，不仅食管癌患者，胰腺癌、肺癌及肾癌等其他恶性肿瘤患者急性相反应蛋白的合成均明显增加，这同时也与患者的体重下降和生存期缩短显著相关。

目前研究已证实，食管癌患者蛋白质降解的增加至少存在3种独立机制：①溶酶体蛋白酶途径；②钙依赖的蛋白酶途径；③ATP-泛素-蛋白酶体途径。其中，泛素-蛋白酶体途径是主要的机制。各种细胞因子（如TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ以及蛋白降解诱导因子等）均参与肿瘤细胞的蛋白质代谢，而其余机制通路仍在研究中。

3．脂肪代谢改变

食管癌患者的脂肪代谢改变主要表现为两部分：①内源性脂肪的水解和脂肪酸的氧化增强，故而三酰甘油转化率增加；②外源性三酰甘油的水解减弱，使血浆游离脂肪酸的浓度升高。而内源性脂肪代谢的增强则导致机体脂肪储存下降，体重减轻。因此，脂肪消耗过多成为肿瘤患者营养状态差和恶病质的主要特征之一。研究发现，食管癌患者的脂肪代谢变化在肿瘤发生的早期即已存在，食管癌患者在体重丧失前就已经存在游离脂肪酸增加的现象，即使给予外源性营养治疗，也不能抑制体内脂肪的持续分解和氧化[7]。而在荷瘤状态下，机体可利用的主要能源物质同样是脂肪酸，故而人体正常组织和肿瘤对脂类的利用均增加。脂肪分解增加时，部分由脂肪分解而来的脂肪酸再酯化为三酰甘油，表现为三酰甘油和脂肪酸循环增强，该循环过程需要消耗能量，导致机体的能量消耗增加，这也可能是间接导致机体组织消耗的诱因[8]。

食管癌患者脂肪代谢障碍的机制目前尚未完全阐明，可能是机体脂肪动员激素水平升高和胰岛素抵抗、肿瘤本身或髓样组织产生并释放瘦素（leptin）、脂联素（adiponectin）、TNF-α、IL-6、IL-8和脂肪动员因子（lipid mobilizing factor, LMF）等细胞因子和肿瘤代谢因子等所致。这也是全球研究的热点之一，相信未来会有更多机制为我们所知。

(沈琦斌，袁小帅)

参考文献

[1]郑树森．外科学[M].2版．北京：高等教育出版社，2011.

[2]戴家训，张进华．食管癌外科手术后器官机能变化[J]．中国肿瘤临床， 1991,18:306-307.

[3]张德超．食管癌切除术后附加与不附加幽门成形术的对比研究[J]．中华外科杂志，1983,21:455.

[4]李苏宜．营养治疗是食管癌综合治疗重要组成部分[J]．肿瘤学杂志， 2011,17:401-403.

[5]Warburg O.On the origin of cancer cells[J].Science,1956,123（3191）:309-314.

[6]Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB.Understanding the Warburg effect:the metabolic requirements of cell proliferation[J]. Science,2009,324（5930）:1029-1033.

[7]Cao DX, Wu GH, Yang ZA, et al.Role of 1-adrenoceptor in increased lipolysis in cancer cachexia [J].Cancer Science,2010,101（7）:1639-1645.

[8]吴国豪．恶性肿瘤患者代谢改变及对策[J]．中国实用外科杂志，2008,28:608-610.