第四章　解热镇痛药及非甾体抗炎药

学习目标

【知识目标】

1.了解解热镇痛药的分类。

2.讲出解热镇痛药的定义、分类及主要代表药物。

3.知道阿司匹林、对乙酰氨基酚、吡罗昔康、布洛芬等典型药物的化学结构、理化性质及作用特点。

【能力要求】

1.能写出阿司匹林、对乙酰氨基酚、吡罗昔康、布洛芬等典型药物的结构特点。

2.能应用典型药物的理化性质、构效关系解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题。

解热镇痛药是指既能使发热病人的体温降至正常，又能缓解中等程度疼痛的一类药物，其中多数兼有抗炎和抗风湿的作用。

解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机制都是通过选择性地抑制花生四烯酸环氧化酶的活性，阻断或减少前列腺素的生物合成而达到消炎、解热、镇痛作用。这两类药物在本质上并无区别，总称为非甾类抗炎药。

第一节　解热镇痛药

解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常，并能缓解疼痛的药物。解热镇痛药和吗啡类镇痛药不同，其作用部位主要是在外周，镇痛范围限于头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和月经痛等慢性钝痛，对于急性锐痛如创伤性疼痛和内脏平滑肌痉挛所致的绞痛等几乎无效。这类药物大多数对风湿病和痛风疼痛能减轻其症状，除苯胺药物均有一定抗炎作用，不易产生耐受性及成瘾性。

一、药物概述

解热镇痛药按其化学结构类型可分为三类：水杨酸类、苯胺类和吡唑酮类。19世纪以前，人们就知道咀嚼柳树皮能缓解牙疼，1838年从柳树皮中提取得到水杨苷，后经水解氧化得到邻羟基苯甲酸（水杨酸）。1875年发现水杨酸钠具有解热镇痛和抗风湿作用并应用到临床，但其对胃肠道刺激性较大。1898年德国化学家霍夫曼将水杨酸的羟基乙酰化制得乙酰水杨酸（阿司匹林）。与水杨酸钠比较，解热镇痛作用强，毒副作用小，临床应用至今仍然是良好的解热镇痛和抗风湿病药物。同时还发现阿司匹林具有明显抑制血小板聚集，防治血栓性疾病等新的作用。由于阿司匹林结构中有游离的羧基，口服用药对胃黏膜有刺激性，长期使用或剂量过大可诱发并加重溃疡病，甚至引起胃出血。因此，对阿司匹林进行了一系列的结构修饰，以寻找疗效更好、毒副作用更小的水杨酸衍生物。如阿司匹林铝、水杨酰胺、贝诺酯、赖氨匹林等。

阿司匹林铝解热镇痛作用与阿司匹林相当，口服后在胃中几乎不吸收，进入小肠才分解成两分子的阿司匹林，故对胃刺激性小。水杨酰胺镇痛作用是阿司匹林的7倍，对胃几乎无刺激性。

贝诺酯是乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚所形成的酯。它是阿司匹林的前药，由于阿司匹林中的羧基已成酯，该药对胃无刺激作用，不良反应小，病人易于耐受，更适用于老人和儿童使用，可用于感冒、发烧、头痛、风湿性关节炎及其他发热所引起的疼痛。

为了克服口服给药对胃肠道的刺激，可将阿司匹林与碱性氨基酸成盐生成赖氨匹林，成盐后其水溶性增加，可配成注射剂使用，避免了胃肠道的副反应。

1875年人们发现苯胺有很强的解热镇痛作用，但对中枢神经系统毒性大，并能严重破坏血红蛋白，造成组织缺氧，因此无药用价值。1886年将苯胺乙酰化，得到了乙酰苯胺，也具有较强的解热镇痛作用，曾用于临床，但大剂量或连续使用易中毒，引起虚脱、贫血等现象，而且它在体内容易水解产生苯胺，毒性仍然很大，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸，故临床上早已不用。在研究苯胺和乙酰苯胺的代谢过程时发现，两者均被氧化生成毒性较低的对氨基苯酚，对氨基苯酚也有解热镇痛作用，但毒性仍较大。故将对氨基苯酚进行结构改造。首先，经羟基醚化得到对乙酰氨基苯乙醚（非那西丁），亦曾广泛用于临床，但由于它对肾的毒性极大且易致癌，现已被淘汰；其次，氨基乙酰化得到对乙酰氨基酚（扑热息痛），是一个优良的解热镇痛药，毒副作用小，尤其适用于胃溃疡病人及儿童，现在仍是临床上常用的解热镇痛药，但不能大剂量使用。

吡唑酮类药物是5-吡唑酮类衍生物，具有明显的解热、镇痛和一定的抗炎作用，一般用于高热和镇痛。主要有安替比林、氨基比林、安乃近。由于该类药物过敏反应较多，对造血系统有影响，限制了它们在临床的应用。

二、典型药物

阿司匹林　Aspirin

化学名为2-（乙酰氧基）苯甲酸。

本品以水杨酸为原料，醋酐为酰化剂，在硫酸催化下，进行乙酰化反应即得。

在阿司匹林的合成过程中，由于醋酐具有较强的脱水作用，会产生副产物乙酰水杨酸酐，乙酰水杨酸酐会引起较强的过敏性反应，故成品其总含量应该控制在0.003％以下。

同时，由于原料水杨酸中可能混有苯酚等杂质，在制备阿司匹林的过程中会产生乙酰苯酯和乙酰水杨酸苯酯，它们在碳酸钠溶液中不溶解（阿司匹林在碳酸钠溶液中溶解），故药典中规定应检查阿司匹林在碳酸钠溶液中的不溶性杂质。

本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，味微酸。易溶于乙醇，溶于氯仿或乙醚，微溶于水或无水乙醚。熔点为135～140℃。溶液显酸性，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。

阿司匹林在碱性条件下水解后，用硫酸酸化可析出水杨酸的白色沉淀。

本品在制备过程中，会由于反应而带入未反应的水杨酸或在贮存的过程中，发生酯水解，从而生成水杨酸。利用水杨酸结构中具有酚羟基的性质，加入FeCl3溶液呈现紫色而进行鉴别。

阿司匹林水解生成水杨酸，由于结构中具有酚羟基，因此遇到空气容易氧化生成一系列醌式有色物质，这是阿司匹林不稳定易变色的主要原因，因此阿司匹林应置于密闭容器中于干燥处贮存。

本品主要用于感冒、头痛、神经痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、急慢性风湿痛及类风湿痛等症的治疗。由于具有抑制血小板凝聚的作用，本品还用于防治动脉血栓和心肌梗死。

对乙酰氨基酚　Paracetamol

化学名为N-（4-羟基苯基）乙酰胺，俗称扑热息痛。

本品为白色结晶或结晶粉末，无臭，味微苦。熔点为168～172℃。易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。本品饱和水溶液pH为6时性质稳定。

本品结构中具有酚羟基，遇FeCl3溶液反应溶液显示蓝紫色。

本品在酸性和碱性条件下可发生水解反应，生成对氨基苯酚和醋酸。

本品在生产中可能含有少量中间体对氨基苯酚，或因贮存不当使得成品部分水解生成对氨基苯酚。由于对氨基苯酚毒性大，故药典规定其含量不得超过十万分之五。具体鉴别方法主要有：

（1）对氨基苯酚在空气中容易氧化生成醌亚胺类化合物，颜色逐渐加深，由黄色变成红色至棕色，最后成黑色。

（2）对氨基苯酚在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠生成蓝色的配位化合物。可以用此法对对氨基苯酚进行限量检查。

Na2［Fe（CN）5NO］+H2O→Na2［Fe（CN）5H2O］+NO

（3）对氨基苯酚在酸性条件下，与亚硝酸钠反应，生成重氮盐，再与碱性β-萘酚试液偶合生成红色的偶氮化合物。

本品临床上广泛用于感冒、发烧、头痛、关节痛、神经痛及痛经等症的治疗，正常剂量下对肝脏无损害，毒副作用也比较小。

安乃近　Analgin

化学名为［（1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基）甲氨基］甲烷磺酸钠盐一水合物。

本品为白色或略带微黄色的结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦。在水中易溶，略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。

本品溶于稀盐酸中，加次氯酸钠试液，产生瞬间消失的蓝色，加热煮沸后变成黄色。

本品水溶液的pH为6.0～7.0，放置在空气中易氧化渐变成黄色，因此应避光密闭保存。

本品与稀盐酸共热后，产生二氧化硫和甲醛的特臭。

由于本品分子4位上的N-亚甲基磺酸钠具有还原性，可被碘氧化成硫酸盐。

本品起效快而强，适用于儿童的退热。但该药物的解热镇痛作用与不良反应均较强，因此限制了它的临床应用。

第二节　非甾体抗炎药

非甾体抗炎药物的研究始于19世纪末水杨酸钠的使用。曾一度发展缓慢，直到20世纪60年代吲哚美辛（Indomethacin）和其他芳基乙酸衍生物的发现及在临床使用，推动了非甾体抗炎药的迅速发展，现已有不少新药陆续应用于临床，其中以芳基苯甲酸类较多，广泛用于风湿、类风湿关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑性狼疮和强直性脊椎炎等炎症，对感染性炎症也有一定的疗效。

非甾体抗炎药按化学结构主要分为芳基乙酸类、芳基丙酸类及1，2-苯并噻唑类。

一、药物概述

风湿病人具有大量的色氨酸代谢产物，这些代谢物中都有吲哚结构，吲哚乙酸具有抗炎作用。因此对吲哚乙酸类进行了广泛的研究，以寻求有效的抗炎药物，由此发展了芳基乙酸类药物。从吲哚乙酸结构改造着手，在350个吲哚类衍生物中发现了吲哚美辛具有很强的抗炎活性，引起了人们极大的兴趣，并合成了大量衍生物。如吲哚拉辛、舒林酸、托美丁、依托度酸等。

芳基丙酸类抗炎药种类较多，近年来还不断有新的药物出现，是进展较快的一类非甾体抗炎药。如布洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、萘普生等。

1，2-苯并噻嗪类抗炎药物也被称为昔康类非甾体抗炎药，具有4-羟基-1，2-苯并噻嗪-3-（N-芳基）羧酰胺-1，1-二氧的基本结构，其中1，2-苯并噻嗪酸性烯醇式是保持抗炎活性的必需结构。此类药物结构中含有烯醇基，不含羧基，但具有酸性，解离常数在4～6之间，较一般非甾体抗炎药的胃肠道刺激反应小。研究表明，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。此类药物包括吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、替诺昔康等，这些药物抗炎作用较强、毒性较小、半衰期较长。

二、典型药物

吲哚美辛　Indometacin

化学名为2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸，俗称消炎痛。

本品为类白色或微黄色结晶性粉末，几乎无臭，无味。溶于丙酮，略溶于乙醚、乙醇、甲醇及氯仿，微溶于苯，不溶于水，溶于氢氧化钠溶液。熔点为158～162℃。

本品在空气中稳定，但遇光会逐渐分解，水溶液在pH2～8时较稳定，但在强酸或强碱条件下水解，生成对氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸。后者再脱羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基-1H-吲哚。5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸和5-甲氧基-2，3-二甲基-1H-吲哚可进一步被氧化生成有色物质，且随温度升高，水解变色更快。

本品的稀碱溶液与重铬酸钾试液共热后，用硫酸酸化并缓缓加热，显紫色；如与亚硝酸钠溶液共热，用盐酸酸化显绿色，放置后，渐变黄色。

本品对缓解炎症疼痛作用明显，是最强的前列腺素合成酶抑制剂之一。因副作用较大，主要作为对水杨酸类有耐受性、疗效不显著时的替代药物，也可用于急性痛风和炎症发热。

布洛芬　Ibuprofen

化学名为2-（4-异丁基苯基）丙酸，俗称异丁苯丙酸。

本品为白色结晶性粉末，稍有特异臭。本品几乎不溶于水，可溶于丙酮、乙醚、三氯甲烷、氢氧化钠或碳酸钠水溶液。

本品与氯化亚砜试液作用后，与乙醇反应生成酯；在碱性条件下，加盐酸羟胺试液，生成羟肟酸，然后在酸性条件下，加三氯化铁试液生成红色至暗紫色的羟肟酸铁。

本品在临床上广泛应用于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎等，并可缓解术后疼痛、牙痛、痛经、软组织疼痛等。一般病人耐受性良好，治疗期间血液常规及生化值均未见异常。

吡罗昔康　Piroxicam

化学名为2-甲基-4-羟基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物，俗称炎痛喜康。

本品为类白色或微黄绿色的结晶性粉末，无臭无味。易溶于氯仿，略溶于丙酮，微溶于乙醇或乙醚，几乎不溶于水，溶于酸。熔点为198～202℃，熔融时同时分解。

本品分子中含有烯醇式羟基结构，显弱酸性，因此易溶于碱。

本品的氯仿溶液加FeCl3试液，显玫瑰红色，这是其鉴别反应。

本品抗炎作用略强于吲哚美辛，具有明显的镇痛、抗炎及一定的消肿作用，副作用较小。临床用于风湿性和类风湿性关节炎，也可用于术后、创伤后疼痛及急性痛风等治疗。

同步测试

一、选择题

（一）A型题（最佳选择题）

1.下列与扑热息痛的性质描述不相符的是（　）。

A.为白色结晶或粉末

B.易氧化

C.用盐酸水解后具有重氮化及偶合反应

D.在酸性或碱性溶液中易水解成对氨基酚

E.易溶于氯仿

2.阿司匹林杂质中，能引起过敏反应的是（　）。

A.水杨酸

B.醋酸苯酯

C.乙酰水杨酸酐

D.水杨酸苯酯

E.乙酰水杨酸苯酯

3.具有1，2-苯并噻嗪结构的药物是（　）。

A.吲哚美辛

B.酮洛芬

C.萘普生

D.布洛芬

E.吡罗昔康

4.仅有解热镇痛作用，而不具有抗炎、抗风湿作用的药物是（　）。

A.布洛芬

B.阿司匹林

C.对乙酰氨基酚

D.萘普生

E.吡罗昔康

5.能够拼合成贝诺酯的两种药物是（　）

A.阿司匹林和丙磺舒

B.阿司匹林和对乙酰氨基酚

C.布洛芬和对乙酰氨基酚

D.舒林酸和丙磺舒

E.舒林酸和对乙酰氨基酚

6.非甾体抗炎药物的作用机制是（　）。

A.抑制二氢叶酸还原酶

B.抑制二氢叶酸合成酶

C.抑制花生四烯酸环氧化酶

D.抑制黏肽转肽酶

（二）B型题（配伍选择题）

A.阿司匹林

B.对乙酰氨基酚

C.两者均是

D.两者均不是

1.解热镇痛药（　）

2.可抗血栓形成（　）

3.规定检查碳酸钠不溶物（　）

4.水解产物可进行重氮化、偶合反应（　）

5.可制成前药贝诺酯（　）

A.贝诺酯

B.双氯芬酸

C.安乃近

D.吡罗昔康

E.酮洛芬

6.1，2-苯并二噻嗪类非甾体抗炎药（　）

7.吡唑酮类解热镇痛药（　）

8.芳基乙酸类非甾体抗炎药（　）

9.芳基丙酸类非甾体抗炎药（　）

（三）X型题（多项选择题）

1.药典规定检查乙酰水杨酸中碳酸钠不溶物，是检查（　）。

A.游离水杨酸

B.对氨基酚

C.乙酸苯酯

D.乙酰水杨酸苯酯

D.乙酰水杨酸苯酯

E.水杨酸苯酯

2.解热镇痛药根据结构不同可分为（　）。

A.苯胺类

B.苯酰胺类

C.1，2-苯并噻嗪类

D.水杨酸类

E.吡唑酮类

3.对乙酰氨基酚具有的性质有（　）。

A.为白色结晶性粉末

B.遇三氯化铁试液显蓝紫色

C.其水溶液不稳定，会发生水解

D.为解热镇痛药，无抗炎作用

E.代谢产物具有肝毒性

二、问答题

1.阿司匹林的生产中可能带入的杂质是什么？怎么对杂质进行鉴别？

2.扑热息痛保存时颜色加深的主要原因是什么？

3.写出阿司匹林的合成路线。

4.扑热息痛在生产中可能带入的杂质是什么？怎样对杂质进行鉴别？

（赵艳霞）