第四章 有关中耳炎治疗的当代各家看法
这里把2007年5月3～6日在美国Virgin岛由Alcon实验室等主持召开的耳鼻咽喉科扩大第七居年度专题研讨会，会上代表们热烈讨论的10个主题内容分别介绍如下：
关于中耳炎病因病理的不同看法；
生物膜（biofilm）对中耳炎治疗的影响；
证明中耳炎并不是一种生物膜病；
耐药菌对碘喹类滴耳剂（泰利必妥滴耳剂）不起作用；
耐药菌对中耳炎疗法的影响；
不同氟喹诺酮类药物的相对疗效；
鼓膜置管堵塞的防治；
并用激素致中耳和内耳的潜在并发症；
局部应用地塞米松对全身的影响；
自发性鼓膜穿孔或鼓膜切开和中耳重建中的创。口愈合过程。
众所周知，局部疗法在治疗急性外耳炎和包括鼓膜置管在内的治疗急性中耳炎等之各类中耳炎中已占据重要地位。局部用药虽历经数十年，但依然残存许多疑虑。在临床实用过程中有些药物在继续发挥作用，而有的被新知所淘汰。上面所列出的10个讨论课题正是临床上我们所关注的重点，希望能对大家有所裨益。
关于中耳炎病因病理的不同看法
近年连续发表了许多有关耳部疾病病源菌种变异的论述，据信，这些病菌已并不是过去常见的菌种，这里报道的包括：① 新菌种；② 其他菌种（棒状杆菌等）；③ 厌氧菌；④ 病毒混合感染等4个方面。
1．新菌种 有三种是中耳炎的重要致病菌，即：① 短棒杆菌属（corynebectenium）；② 假单胞菌属；③ 奇异球菌属。
Morinaka等（2006年）研究报告指出，常出乎意料地培养出短棒杆菌，通过88例小儿鼻咽和中耳分泌物的采集标本培养，这些患儿均确诊为慢性鼻窦炎和分泌性中耳炎，所用培养基为含有万古霉素、长效磺胺、多黏菌素B、头孢拉定（cefradine）和二性霉素B等的高级选择培养基，结果发现9例分离出细菌C.mucifaciens，其中包括5例中1例和4例双侧分泌性中耳炎以及4例鼻窦炎鼻息肉或鼻涕培养阳性结果。当治疗结束后4例分泌性中耳炎培养出C.mucifaciens阳性的患儿中有3例又出现耳漏。因此，报告者认为C.mucifadens是中耳炎的病原菌。
但是，其他一些研究报道并未查出这些病菌。例如，有一份大宗报道，作者只在2646例急性外耳道炎或置管的急性中耳炎分泌物培养出1例C.mucifaciens。另有2份相关报道之结果显示，共分离出73例C.mucifaciens中最常见于急性中耳炎，两种菌群最常见于分泌性中耳炎。然而，这些阳性菌群也并不是所用高级选择性培养基所分离出来的。
相反，也有从分泌性中耳炎、感染血液和关节液中培养出C.mucifaciens的成功报道，支持该菌为中耳炎的新致病菌（Simonet和Poetker等，2005年）。
其次是假单胞菌属，最近从成人和小儿耳部感染中发现的新菌种，Clark等之报告34例急性中耳炎患者中有6例急性分泌性中耳炎，有1例慢性化脓性中耳炎，通过基本检测显示，均属假单胞菌属群，但尚不能确定是哪一种类型（species）。经16SrRNA 基因片段分析和DNA杂交作用的研究结果显示，这些病原菌与之密切相关，但与假单胞杆菌又不相同。
第三种新菌种为中耳炎奇异球菌，生长缓慢而顽固，需氧性，革兰阳性，为Faden和Dryja 1989年首次发现，他们是从10例顽固性小儿分泌性中耳炎患儿分泌物中分离成功的。嗣后又有利用PCR（聚合酶链试验）检查分泌性中耳炎分泌物之20%～60%阳性结果，但培养很少阳性结果，因此菌生长特别缓慢而条件苛刻。因此，也不能得出肯定为病原菌的最终结论。换句话说，Stromea等（2001）只从164名健康人群培养中发现48例，占29.3%的奇异球菌，而把它看成是正常外耳道中一种腐败寄生菌。
2007年美国耳鼻咽喉科春季联席会上的一份研究报告（Vijaysekaran等）指出，小儿中耳炎手术发现奇异球菌的阳性率相当高，占分泌性中耳炎手术患儿39例中的25例，这些患儿都进行了鼓膜切开并置管术或鼓膜修补术，采用标准培养基技术方法和DNA 16SrRNA片段检出法共分离54例中耳炎奇异球菌，阳性结果占19例，35.2%。
2．其他病原菌 这里有① 化脓性微杆菌，此菌属为短棒杆菌属的群属，据信是一种正常外耳道腐败寄生菌，研究报道结果显示，急性中耳炎治疗前只分离出9.5%阳性结果，相反，另一份报告从正常外耳道624例标本培养中只见6例阳性（0.96%）（Stroman等，2001年）。然而，另有报告指出，其培养分离出之化脓性微杆菌阳性率患儿要比正常率高10倍之多。而且多见于反复发病和治疗无效的患儿（Rolana,2005年）。因此可以说，该菌虽然为皮肤常见的腐败寄生菌，而在外耳道炎患者也可变为致病菌；② 表皮葡萄球菌，可成为急性中耳炎个别病例的致病菌，也可把它看成是一种腐败寄生菌和中间培养时的污染菌。但有一份大宗研究报告显示，1000多例急性中耳炎有10.2%例都培养出表皮葡萄球菌，其中有3例见于13例经治无效者，占23.1%，此发现率较以前正常外耳道分离阳性率要高得多（16.4%）。Stroman（2006年）指出，白细胞明显增多，该菌有可能成为急性中耳炎的致病菌。
3．厌氧菌 许多研究报告认为，置管急性中耳炎患者常找不出厌氧菌。然而大量的临床观察又有1600例之多的中耳炎置管患者发现111例厌氧菌阳性培养结果的最近报道。这些发现与传媒变化有关，使其发现率更接近。但是，厌氧菌的致病性仍属未明。
4．病毒混合感染 有十几篇论文报告小儿急性中耳炎发现有病毒并存者，这种混合感染率分布为5%到最高达66%。最近一份报道（Rouhola等2006年）76例小儿急性中耳炎在穿孔48小时内置管者，73%例在耳漏后24小时内置管者，与中耳炎同时伴有鼻炎的99%，咳嗽的89%，分泌物进行PCR和细菌培养，同法查检病毒并检测抗原。结果指出，96%均发现病原体。其细菌培养的阳性率和PCR阳性率占12%，其中依次递减为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和英拉卡他球菌。而病毒发现率达70%例，其中细小核糖核酸病毒，属于同族的衍生体，占41%例，这里包括化脓性鼻病毒占20%，肠病毒占10%，余下的未能鉴别出类型。细小核糖核酸病毒感染远高出呼吸道合胞病毒之14%，另外还有副流感病毒、流感病毒、化脓性博卡病毒Bocavirus也各占一部分。
菌毒混合感染见于此等患儿的66%例。但是并无任何特殊细菌和特殊病毒之间联合一起的表现。
临床实践显示，急性中耳炎严重和顽固难治的病例常伴有病毒感染，两者并存是其病因（Chonmairee等，1996年）。在动物身上也有美国研究报道，21%是由肺炎链球菌和4%由流感病毒两者引起的中耳炎（Giebenk等，1980年）。但是，在这些接种菌毒混合疫苗的动物有67%发生中耳炎，指出，在细菌性急性中耳炎病因中病毒占有很重要的地位。
以上所列出的新发现，新观点是与当代高科技的发展，实验研究技术的不断提高，临床实践工作中的新发现，如基因分析、媒体选择和科技成熟等密切相关。从这里我们应得到很多借鉴和启发，结合临床实际，对那些反复发作，久治而不愈的小儿中耳炎患者应想到发病病因的多源性和复杂性，充分发挥和利用现代科学技术全面观察并深入其发病机制，以期提高诊疗质量。抗生素广泛应用的时代，激起了科学家们捉迷藏式的挑战，我们要面对挑战，知难而进，不断创新，寻求新的中耳炎防治新方案。下面5个问题供大家思考：
（1）中耳炎最常见的病原菌是哪些？
（2）中耳炎久治而不愈的常见细菌是哪些？
（3）这些细菌是否和中耳炎有关？
（4）中耳炎时是否只分离出这一种病原菌？
（5）基因检测是否存在特殊病毒因素？
生物膜对中耳炎治疗的影响
生物膜（biofilm）模式的出现为中耳炎治疗失败或不利找到了新说法，有许多报告都一致提出生物膜的产生是导致中耳炎反复发作的病因。该膜影响机体免疫保护机制和抗生素治疗两者之间的抵抗力。简单的变换抗生素或提高抗生素浓度在大多数病例显得无能为力，说明是由于一片微薄小的抑制浓度增大就将会使全身抗生素疗法尽弃。耳局部用药可应用很高浓度，足以杀死或抑制细菌生长，相反，有可能达不到此目的。
在抗生素治疗过程中生物膜救活了既存的病源菌，增强了浮游菌的发育生长。如果全身抗生素疗法不能消除生物膜介质感染时，则可能加重耐药性，这时就需要考虑到生物膜从中所起的作用。
1．生物膜介质抵抗的机制 生物膜介质抵抗抗生素所起的机制作用知道的还甚少。这种外聚合体物（exopoly meric matrix）却可妨碍某些抗生素的扩散，但是它不能使细菌死亡。该物的溶解不需使抗生素的敏感性直接或立刻返回到浮游的菌群。产生耐酞胺酶的假单胞杆菌属群在生物膜存在状态下不断增多。
药物流泵在浮游细菌耐药性中起着关键作用，同时也在生物膜变异的耐药性对某些抗生素（如氧氟沙星而非为环丙沙星等）起着关键作用（Patric KJ, Atonelli,2007年）。另有研究报告称，超耐药菌亚群在生物膜病因中所起到的独自耐药力是微不足道的，据这些亚属菌群是新陈代谢的隐藏菌。问题是在于生物膜耐药的临床治疗方案非常缺乏。
2．中断生物膜 通常在实验室进行，利用超声波或清洁剂。可是它们因对内耳有伤害而不能在人体上使用。要致力于破坏有害生物膜的同时又要保护好有益的共生生物膜是一件困难的事，在这种状态下也可引发一些病态表现，如鹅口疮，所谓顾此失彼，就是这个道理。
调整机体对生成生物膜致病菌的反应可证明是对治疗生物膜介质感染的有效措施，细菌毒素是由生物膜分泌出来的，将引起机体炎性反应。来自机体炎症反应的“一箭双雕"可能成为慢性分泌性中耳炎的耐药性，与理不符的假单胞产生杆菌生物膜形成可因溶解的中性粒细胞促进（WalkerTsTomin KI,2005）。中性粒细胞不断地自行溶解是因假单胞菌的毒素在体内变异形生物膜所引起的。这种恶性循环助长了生物膜的不断生成。皮质激素的单独或与抗生素并用将对外耳道炎和中耳炎的治疗发挥有益作用。
3．防止生物膜 由于治疗生物膜病的适用方案尚未成熟，我们必须考虑另辟防止生物膜产生的干预措施。有关这方面的研究报道极其有限，实验室试管内得出的结论，不成熟的生物膜对于相对根治性的生物膜可能具有更多的优点，能起到早期抗生素干预作用，然而权威人士认为，还是推荐及早应用抗生素疗法进行预防治疗，对无并发症的中耳炎是有效之举。
增强防治生物膜病的发展是治疗置管后耳漏的最有力措施。病菌的黏附和生物膜的形成可借助防免脱管、流血（精细的无血手术操作等）进行预防（MalatyL, Antonelli PJ,2008年）。
也可在置管表面上涂上一层铝或者用抗生物膜物的置管进行预防（Beery JA等2001年）。晚近的研究报道指出，应用最光滑的生物材料将可使生物膜形成的危险性减少到最低程度。最近精制出的微型片，与鲨鱼皮相似，已可有效地防止生物膜形成（Chung K等，2007年），看来，减少置管生物膜的产生和置管耳漏以及管堵塞等将有可能实现（Mehta AJ等，2006年）。
证明中耳炎不是一种生物膜病
传统的菌谱是显而易见的，大家都公认的事实，似乎有些过于单纯，实际是在感染中心产生的。耳部感染菌谱也毫无例外，治疗小儿中耳炎，在美国或在欧洲，应用抗生素疗法是最为常行规则，然而人们像对待其他细菌感染一样，越来越多的注意到微生物界的存活特点也在不断发生变化。由此推出关于中耳炎发病经过的新学说，出自传统的“药物-细菌”菌谱。有些论点强调中耳炎是一种生物膜病。但是有关这方面的研究报道相关性联系仍很稀少。报告中所收集的文献指出，生物膜的说法这不足以解释所有类型中耳炎的中心课题。简而言之，我们所知道的微生物界活动问题仍是个一般性问题。
下面将介绍有关分泌性中耳炎（OME），慢性化脓性中耳炎（CSOM）病原菌变动的一些相关当代看法，集中焦点是在生物膜的作用说法。
（1）分泌性中耳炎是一种生物膜疾病或者就是感染性疾病吗？
据有些专家认为，分泌性中耳炎是一种生物膜性疾病，而另有些专家持相反意见，认为它完全是属于一种感染性疾病。支持前者说法的认为分泌性中耳炎约有1/3能培养出非致病性病原菌，而其余的2/3培养结果是无菌生长（Fergie, N等，2004年）。即使应用现代科技检测技术，例如通过PCR试验诊断细菌DNA和ntRNA也只能取得60%～70%的阳性率（Fergie,2004年）。此数字与急性中耳炎（AOM）脓性渗出物的阳性率，44%～85%，相对比时可以断言，它明显的是表示为一种感染性疾病，而与我们所得出的结论是相一致的。
分泌性中耳炎是否还有其他一些致病菌或非致病菌为病原菌仍需进一步加以研究。急性中耳炎只有1/3例分离出尚未定型的病原菌，如流感嗜血杆菌或其DNA和联合ntRNA等并不能证明是阻性菌：；是仅从感染的炎性’分泌物查出的。大家都知道，流感嗜血杆菌是上呼吸道、消化道最常见的共生菌。有些作者认为该菌只是人类呼吸道的共生菌而并不是什么病原菌，并且大家认为当真是这样的话；再做任何讨论似乎是没什么可怀疑的。实际上公认为分泌性中耳炎的抗生素疗法应是无效的。
（2）生物膜能够单独存活吗？认为分泌性中耳炎是一种感染性疾病，其理由是这时的渗出物中非定形流感嗜血杆菌（NTHD）是受一种生物膜和自由漂浮状态两者之间变异形纽带所保护，而这种说法也不符合事实。该菌表面覆有一层寡脂多糖内毒素，而且缺乏一个反复的“0端链”。相反，糖脂形之脂多糖；其长度、组成和化学结构性质，包括抗原结构与抗体细胞表面糖脂质物质是不相同的，很可能也有唾液酸和磷酸化胆碱成分。因此说，机体免疫系统消灭不了细菌的存在，是因为把它看成是菌群自身共生极其重要的一员。寡脂多糖也是4条路卡感受器的初级靶子，属介质性保护。了解这些机制极为重要，即使有抗生素作用也能使非定形性流感嗜血杆菌照样存活并且表现为生物膜的变异形。类此学说很多，但所得结论相同，指出机制免疫系统不能杀灭细菌，该菌能善变掩其生。
（3）常规抗生素疗法是否导致耐药生物膜机制的细菌耐药性？许多报告称并非如此，生物膜演进学说由来已久，传统药物一细菌菌谱都是经过试管试验显示药物敏感性好，它的结论过于简单，不足以代表机体内的反应结果。Eber等（1990年）的人体内观察报道已说明了这种现象。
这种复杂而知之甚少的药物动力变化在“细菌消灭”等价的3个主要支干方面，即机体免疫系统、抗生素和细菌阻碍之间起作用。局部免疫功能障碍导致病菌的耐药性产生，通常称之为“殖地”建立，在这种情况下再以常规抗生素治疗可能就显得无能为力，说明抗体免疫已发生障碍。例如，迷走神经切断的患者空肠寄生菌缺乏．IgA，此时可能引起顽固性腹泻对抗生素疗法是完全无效的，反而有时变本加厉，如果患者没有局部免疫障碍，虽是同样病菌作用：，也可获得治愈。这是一面对比镜子，指出病菌已转为生物膜变异菌或者由于应用抗生素时，机体抵抗方中缺乏其他关键因素而不能杀灭这些变异菌种。这里显示，功能免疫障碍和顽固细菌新生致使耐药菌的产生，两种因素都存在有可能起着关键性作用。
在此引起各界争论的焦点仍集中在认定生物膜学说是否能成为顽固难治的分泌性中耳炎病因病理机制的理论依据。下面再举一个常见的例子，A型葡萄球菌性咽炎，抗生素疗法当然为首选，通过抑制该菌的活力和抵御咽腔中典型的正常菌群，竞争生存的结果，使得一部分从中迁逃而继续存活，抗生素对一部分有效，继而对那部分寄生菌群通过产生β-内酰胺酶的活动破解所常用抗生素的抑菌和杀菌效应，增强耐药菌黏附咽部黏膜上皮细胞的致病作用。这是临床上常见应用青霉素治疗咽炎无效的原因所在。借此再一次解释生物膜形成是分泌性中耳炎置管后发生堵塞或继续耳漏的原因所在。
（4）是否有生物膜就有生物膜病？借助扫描电镜或更现代的检测技术能否检出分泌性中耳炎的生物膜就是一种生物膜疾病？回答是肯定的——不可能。因为有99%的病菌是生存在生物膜状态（Firgie N,2004年），很简单，这里面有大量生物膜菌，继续不断地穿梭在该膜和变异菌两者之间，因此，基础科学研究应放在确定影响传递的各种因子方面。
鉴定一种生物膜可以看作是一个不断深入了解的过程，因此传统的诊断技术在许多情况下，可以说不太可能的条件下要想除掉黏附置管表面的生物膜，很可能成为一个极大的挑战。即使中耳黏膜病理检查能够取得可能，而置管本身问题仍难以兑现，因为管子本身易被擦伤并且一般组织培养基也不可能。大多数组织在进行培养前都要从速清除细胞表面的细菌，结果证明中耳炎是一种生物膜疾病，这里面是用液体渗出物培养基或组织培养基进行培养的，实际意义并不太大。
另外还有提出金标准法进行证明生物膜病的实验研究报告。分离出唯一的生物膜产物并查测膜中和排出细胞间的信号比率以证明生物膜菌的存在。以此支持该膜为感染性疾病，就此结果也不能完全说明分泌性中耳炎特性自然经过的全貌。
（5）分泌性中耳炎是否为一顽固性感染性疾病？以囊性纤维增殖作为一个例子，欲想每2年检查1次患者呼吸道黏膜表面时，应考虑到黏膜的基本病理生理状态前后应该保持一致性，换句话说。应是一成不变。分泌性中耳炎的顽固性是典型生物膜疾病的一个确证。这种说法只是一个已被公认的看法。大多数学者、专家都认为该病理是一种自限性疾病，有75%～90%急性中耳炎后之分泌性中耳炎均能在3个月内自行吸收（Takata G等，2003年，Burk P等，1991年），如时间再久，这种自行吸收好的百分率还要提高。由此看来“顽固”一说遭到了直接地抨击。
（6）我们忘记了积水和排空了吗？大多数分泌性中耳炎都不能自行吸收和对抗生素疗法无效吗？实际上有一小部分分泌性中耳炎患者是生物膜疾病抑为其他病理生理机制在起作用？后者的说法也有道理，许多报告都讨论过积水和排空问题，无细菌感染时咽鼓管堵塞引起的分泌性中耳炎，是不容置疑的事实。但是不能让人们忘记面对许多迷惑不解的问题仍在挑战之中。
（7）正常耳里的生物膜正常健康耳里所见的生物膜使之致病性能减少到最低程度吗？经过研究发现，生物膜或其变异型或变种，小群变异是存在的。这些正常耳不仅没有感染，也无生长抑制更无黏膜炎症产生的证明以及产生炎性渗出，说明该群菌对正常耳不起什么致病作用。
（8）一种分不开的生物膜疾病生物膜的产生有五个阶段，第一到第四阶段可有可无，解释中耳炎为一种生物膜疾病。第五阶段所产生生物膜，脱离开，导致另外一个挑战性结论，认为中耳炎是个生物膜疾病。区分中耳炎和特点明显的生物膜疾病，如囊性纤维增殖、齿斑以及感染性的引流管等之间的外脱落力所造成的分泌性中耳炎是一种生物膜疾病的理论学说进一步怀疑，结果产生一种有目共睹的认为存在另外一些生物膜病也有可能存在，这只是在其生活循环中的一个脱离阶段而已。相形之下，令人很难想象这种脱离会引致分泌性中耳炎或其他任何类型的中耳炎，至今为止，在这方面的研究尚无确切的结论。
（9）慢性化脓性中耳炎是一种生物膜疾病吗？有许多研究报道都认为慢性化脓性中耳炎很像分泌性中耳炎是一种生物膜疾病，多方面的慢性化脓性中耳炎的自然经过是伴生物膜疾病成分，表现出顽固难愈并且又不能自行吸收，但也有很多时候不像分泌性中耳炎，细菌培养皆为阳性。最终，不仅有大量动物实验结果支持化脓性中耳炎生物膜病因方面的作用，也有众多报道，这些结论都是在体外实验所取得的生物膜变种。
换言之，有很大的争议不解，约有90%的慢性化脓性中耳炎都对抗生素疗法有效。最后我们还不知道是治愈或这仅仅是一个共生状态的菌种转变到生物膜状态的表现。
（10）中耳炎时细菌干扰的一般虽然存在大量有争议的可信报道，认为分泌性中耳炎是一种生物膜感染性疾病的初步定形，但事实上有些细菌培养阳性结果的也对抗生素疗法表现有效，指出体外试验的菌群是属于共生菌群的变种菌。就此也不能彻底说明生物膜的复杂问题。
常规应用抗生素疗法导致耐药菌种的产生是生物膜学说的客观支持，这是属于一种菌群动力变化的产物，也是细菌干扰的最简单定义，“生存竞争，适者生存”，在微生物界中也不例外。例如生存在扁桃体里的A型链球菌群，对体外青霉素试验的效果总是非常敏感的，同时对β-溶血性链球菌也非常有效，相形之下，对于A型链球菌仍是最初的抑制抗生素。其结果是细菌干扰被破坏，造成无效治疗，感染顽固发生，这里有可能说明生物膜机制是一个完全独立的现象。鼻前庭常存的甲基青霉素（methicmin）金黄色葡萄球菌和其敏感两大菌群的竞争共生现象就是一个例证。两菌相互干扰，争夺其在鼻前庭的繁衍基地。生在鼻咽腔的菌群也是通过这种过程向咽鼓管潜入引起中耳感染。直到目前为止，各家说法不一，对于生物膜产生的机制仍有待深入研究。纵观，对中耳炎，特别是分泌性中耳炎和慢性化脓性中耳炎的一般病理生物学方面已有很多认识，正像前面所列举的许多实验和临床实践的结果那样，有关生物膜的问题仍有待进一步加以更深入而广泛的研究。为此，这里仅据当前提出的争论焦点，归纳下面7个思考问题，即：
（1）是否仅有1/3例分泌性中耳炎的分泌物培养出病原菌，那么其余的2/3例又该如何解释？
（2）是否中耳分泌物（液）只培养出一种病菌就表示它不是感染性的？
（3）扫描电镜和现代科技方法检测的生物膜还不能证明分泌性中耳炎是一种生物膜疾病。
（4）耐药性的产生不是分泌性中耳炎的特点。约有75%～90%继急性中耳炎后产生的分泌性中耳炎都在3个月内自行吸收。
（5）分泌性中耳炎可能由单独的咽鼓管堵塞引起的，而非细菌感染所致。
（6）生物膜在正常健康人耳内也存在。
（7）中耳炎和生物膜严重的疾病之间的外排力（external detachment forces）推测出分泌性中耳炎为一种生物膜疾病更加怀疑的学说。
这些问题的存在，对各家都是一个极大的鼓舞，相信在不长的时间，经过大家共同努力会有所新发现，为治疗这类顽固性疾病做出新的贡献。
Albert-Einstein有句名言启示，“我想，我想了数年数月，想了99次的结论都是错的，而到了100次我却想对了”。
喹诺酮滴耳剂对耐药性不起作用
上呼吸道感染的耐药菌在不断增加，目前氟喹诺酮（quinoton）类药物作为耐抗生素菌治疗第二线有效药物，并作为抗肠杆菌感染治疗的有效药物，如假单胞产气杆菌或大肠杆菌等，已经得到全世界公认。
金黄色葡萄球菌和表皮金黄色葡萄球菌都是甲基青霉素常见的耐药菌，其对多种药物都产生了耐药性，实验研究确定，其对氧氟沙星、环丙沙星、左旋沙星以及莫西（Moxi）沙星等之氟喹诺酮类药物也产生了耐药性，产生的假单胞杆菌作为急性中耳炎置管和外耳道炎的普通病原菌也无例外的对于沙星类正在增加其耐药性。这些链球菌和葡萄球菌为革兰阳性菌，另外，还有假单胞杆菌属，革兰阴性菌，在过去5年自外耳道和中耳炎分离出来的菌群，都在不断增大其耐药性，几乎与其他部位分离出来的阳性率相一致。临床医师应谨慎的考虑抗生素药敏试验的结果，以利于更为合理而全面的选择耳局部滴用药物。
1．抗生素的疗效 抗生素浓度必需超出其抑菌的浓度才能发挥治疗效用，微生物学家们尝识理解药物动力的参数作用，最近提出一个抗菌纲领，旨在参照血液或组织内的含量水平，这样可以看出抗生素抗菌的内在活力。实验室得出的结果都是抗生素最低抗菌浓度，借以说明对抗生素的敏感度或药物程度。应该指出，应报告全身应用抗生素时的有效水平至为关键。全身用药到达局部组织里的浓度，远不是所想象的有效浓度，如像环丙沙星和左旋沙星达到组织里的浓度自1～4 μg/ml而耐药的葡萄球菌或假单胞杆菌却在8～69 μg/ml时才被抑制生长繁殖，说明应用方法不当，结果失败。换句话说，通常喹诺酮类滴耳剂最佳浓度为3000 μg/ml。因此，在应用滴耳药物前必须先清除耳道内的积存物后，再滴入有效浓度的滴耳剂，使其与细菌直接接触才能获得治疗效果。
滴入中耳和乳突的药物剂型和浓度对于置管后急性中耳炎的治疗效果起着很关键的作用，同时也是一个很复杂的问题。存有很多因素，诸如滴耳剂药物浓度，滴入中耳的药置管结构本身的特点和管孔粗细、耳屏加压的压力弋脓液多寡、滞度、产生的速度、药物停留在病灶部位的时间、药物代谢和全身吸收、排泄、失去作用的时间以及排出咽鼓管或置管的时间等一系列因素都是所要考虑的问题。要知道中耳抗生素浓度的检测所牵涉的问题相当广泛（Ohyama等，1999年）。
2．抗生素耐药性和治疗失败 有两个观点在处理置管急性中耳炎时应该考虑到，这里面存在高度耐药菌群。① 大多数实验室都不能完成最低抑菌浓度试验（Minimum inhitbiton concentration），他们只报告出＞8μg/ml∶1＞64μg/ml，这离实际浓度参数128 mg/ml或256 mg/ml还差得很远；② 局部用药的浓度远不能达到所想象的抑菌或杀菌浓度，滴药方法或者不能按常规要求自行用药是造成滴药无效的原因，按滴药常规操作，通常曾能获得效果。相信药物是有效的，而处理的局部方法是有问题的。要求有个使用说明书，指出药物的刺激、药物的有效作用条件，滴前一定清拭干净局部并保持干燥，滴后耳屏加压，以增大药液充分分布。
如果用药恰如其分，泰利必妥滴耳剂依然是治疗置管后急性中耳炎、慢性化脓性中耳炎以及外耳道炎的有效药物。实验室报告出来的耐药菌和药敏试验结果与实际滴用药之间是不相宜的。全身应用抗生素杀菌谱虽广泛，可以杀灭致病菌群的大部分，但同时也使一部分菌群产生了耐药性。
耐药菌对中耳炎疗法的影响
急性中耳炎和急性咽炎的抗生素疗法是导致耐药菌谱不断扩大的原因。在第1时间各国治疗小儿中耳炎抗生素疗法列为首选。但是，由于抗生素耐药菌种的不断出现（如对阿莫西林）而其治疗效果产生了戏剧性变化。其他包括置管后急性中耳炎、外耳道炎、慢性化脓性中耳炎也都是由于耐药菌种的原因而影响到治疗效果。
耐青霉素的肺炎链球菌和产生β-内酰胺酶的流感嗜血杆菌、莫拉卡他球菌等都是这方面的共生菌。据美国疾病防控中心的报道，耐青霉素的肺炎链球菌在过去5年过程中已增长达300倍而对头孢噻肟（cefotaxine）的耐药增长率达100%，事实上有些球菌群除了万古霉素（vancomycin）外已对所有抗生素产生了耐药性。
虽然耐药菌群在不断增长，但是近10多年来新的抗生素问世仍相当缓慢。针对这种情况，下面将介绍一些当前抗生素疗法的对策。
1．多种药物抗药性的危险因素 Ford-Jones等（2002年）提出一份关于识别患者易发耐药性菌的某些危险诱因，如年龄小、母育缺乏、日托、没有腺样体切除史等，而有冬季感冒史、半年前用过阿莫西林中，嗣后又有Darrow等（2003年）补充报告，提出细菌生物膜、个人胃反流史、家族中耳炎史和可能接种过肺炎链球菌疫苗史都应是考虑在内的危险因素。Kleim（2002年）又补充提出最近住院治疗和广泛应用抗生素而增大了耐药菌的范围。
当这些提出严格应用抗生素后，这里的肺炎球菌的耐药菌种有迅速下降趋势，已使鼓膜切开置管的感染率下降到5%以下ˊ例如荷兰。相反，有些抗生素疗法不受限制的国家和地区，如台湾地区、韩国、东南亚等，其耐药菌增长率笔直上升，达80%左右。
2．急性和反复发作性中耳炎 近10年对2149名法国儿童流行病学的研究调查结果表明（1999年），据Gehano等的报道，有70%例患儿都分离出病原菌，流感嗜血杆菌达40%，肺炎链球菌达31%和摩拉球菌达8%。β-内酰胺酶之流感嗜血杆菌的罹患率达20%～70%和耐青霉素肺炎链球菌增长自7%～70%。肺炎链球菌比流感嗜血杆菌多见，但是肺炎链球菌仍然是两种中耳炎的最毒性的病原菌。最近又见变异型球菌性中耳炎的新发现，特别在法国、日本以及澳大利亚等国认为该菌是小儿急性中耳炎和分泌性中耳炎的致病菌。这里又可作为阿莫西林克拉维酸钾、磺胺类及红霉素等之影响疗效的耐药菌群一个侧面。
耐药菌种的变化导致治疗急性中耳炎第一线药物变化也将随同患儿的年龄，特别是小于2岁的患儿。国别不同耐药菌种的变化也各异：① 在美国耐长效磺胺和大环内酯类的耐药菌群在增大，据2004年美国儿科院的纲领指示，虽然耐药菌群敏感性在发生变化，而阿莫西林仍认为是肺炎链球菌耐药性初发急性中耳炎的第一线药首选（2004年）；② Brook和Gober（2005年）报道，小儿复发性中耳炎使用阿莫西林对鼻咽部耐药菌之肺炎链球菌和嗜血性流感杆菌仍具有很高的治愈率。带菌的小儿很容易传给家庭成员，并在日托的托儿所通过喷嚏、口沫在感冒时传染给其他小伙伴。因此，仍推荐应用阿莫西林克拉维酸钾、头孢呋辛酯（cefuroxime）以及头孢曲松（ceftriaxone）三种抗生素治疗反复发作急性中耳炎和顽固性急性中耳炎。
Huebner等（2003年）在南非一份173例难治中耳炎耐药性的研究报告指出，其中35例患儿分离出的肺炎链球菌耐药菌达94%，都对一种以上抗生素产生耐药性，其中包括青霉素86%，长效磺胺54%，红霉素69%，克林达霉素57%，肺炎球菌对这些未治愈的中耳炎患儿都产生了耐药性。
作者很关切急性中耳炎置管患儿仍有第二种病原菌，如假单胞产气杆菌、金黄色葡萄球菌，特别是甲基青霉素、金黄色葡萄球菌耐药菌的致病作用。Roland和Stroman（2002年）报道了自急性外耳道炎患者2048例耳中培养分离出2838株病原菌，酵母菌32例次，真菌17例次；202菌种中假膜单胞产气杆菌38%，其他包括表皮葡萄球菌9.1%，金黄色葡萄球菌7.8%，耳炎微杆菌6.6%，其余的为其他革兰阳性和阴性菌各占一定比例。表皮葡糖球菌23%对新霉素耐药，12%对氧氟沙星耐药，11%为异嗯唑青霉素（oxacillin）耐药菌种。假单胞产气杆菌对氟喹诺酮和氨基糖苷类耐药也非一般。这里显示治疗急性外耳道炎选用抗生素应因地制宜而不能千篇一律的事实。
还有些报道指出，局部应用的喹诺酮滴剂的疗效远比氨基糖苷类的要好得多。Camtrell等（2004年）报告又提到假单胞产气杆菌和金黄色葡萄球菌对新霉素和多黏菌素B正在产生耐药性而对氧氟沙星未引起耐药性。
急性中耳炎置管：置管后并发耳漏与年龄、季节性细菌不同，常表现出各个不一，Mandel等（1994年）之246例急性中耳炎置管后顽固耳漏者，发现急性中耳炎的肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、摩拉卡他球菌以及化脓性链球菌占50%例，均为6岁以下的患儿，且为首次患病，其中假单胞产气杆菌为43.5%；主要见于年龄稍大的患儿，另有20.5%见于年幼小儿，大家都很注意第2种菌群，如假单胞产气杆菌、金黄色葡萄球菌，特别甲基青霉素耐药菌种及金黄色葡萄球菌很突出，Coticchia和Dohar（2005年）报告的上述患儿在置管前和置管后都曾接受过大量的全身抗生素疗法。
慢性化脓性中耳炎：局部和全身抗生素疗法都可用于治疗慢性化脓性中耳炎，在此很难断定两者是何者引起耐药性。Weber等（2004年）在复习8篇关于这方面的文献报道时指出，有获得性耐药菌群的发生，如甲基青霉素金黄色葡萄球菌耐药菌，其在最近又继续发表文章指出慢性化脓性中耳炎对局部滴耳的氧氟沙星，也有假单胞产气杆菌的耐药菌种产生，这些患儿此前都没有用过抗生素药物。作者的结论对局部滴耳氧氟沙星液的无效性和适当用药有其参考价值。
对比全身和局部抗生素疗法可以看出局部用药的优越性，Acuin结合一份随机抽样的研究结果显示，在澳大利亚的“喹诺酮滴耳剂和氨基糖苷类滴耳剂”，前者的疗效非常明显的优于后者，应用最长时间限制在2周，这样可避免或减少耐药菌种的-产生。
关于生物膜在治疗慢性化脓性中耳炎过程中所起到的作用问题，这些生态系统复合体传递着抗生素和免疫学的耐药性，随着滴耳液和药物的冲洗机械性的脱去被溶解的生物膜很快排出外耳道和鼓室，杀灭寄生在局部的病原菌，取得干耳而药物保持了安全性，不致导致耳毒性反应。
3．控制耐药性的对策 这里首先应指出的是在治疗上呼吸道感染时不应全身应用广谱抗生素。应鼓励采用其他药物疗法，如果有必要应用广谱抗生素也应按常规进行治疗，用量充足，方法准确，针对性强，Low等（2004年）提出一个建议方案即：① 选用的抗生素要有针对性，有的放矢；② 所用抗生素对呼吸道病原菌和耐药菌要有高度疗效；③ 治疗疗程要短而简单；④ 常规治疗要对症且容易耐受。
4．新一代抗生素的研发也无须解决耐药性问题，另外，最好是防止和预防急性中耳炎及其并发症的发生比用什么药物治疗更好。下面提出几点预防方案，供参考：① 改变环境因素，幼儿园日托，过于拥挤、不良卫生习惯，被动性吸二手烟等，这样可降低急性中耳炎，特别可降低生活在比较贫困地区的小儿发病率；② 注射疫苗（包括肺炎球菌多糖疫苗），据Fiereman等（2003年）报告，注射该菌疫苗可降低急性中耳炎发病率达6%之多，减少置管率达24%左右。在美国就急性中耳炎时分离出之流感嗜血杆菌，其阳性率达60%左右，如此把它与肺炎链球菌结合一起制成疫苗，应用后可大大增强患儿的免疫力，明显的减低中耳炎的发病率。另外，尚有其他有效菌苗在继续观察中；③ 抗病毒疫苗也具很强的提高免疫力而减少急性中耳炎的功效，Clement等（1995年）之报告应用流感嗜血杆菌疫苗，可使急性中耳炎发病率降低达36%左右，能使大部分小儿保持日托。Bedshe等（1998年）之报道材料显示鼻内喷洒流感病毒疫苗可取得同样效果；④ 应用新菌毒疫苗降低急性中耳炎的发病率和保护有益菌群杀灭中耳黏膜的有害菌群。
通过局部应用高浓度、用时短的治疗可明显预防耐药菌的产生，滴用的非耳毒性喹诺酮类对小儿中耳炎是有效而安全的。当然也适用于中耳乳突炎、带管急性中耳炎、性化脓性中耳炎以及急性外耳道炎，可同时杀灭寄生于鼻咽部的病原菌。
不同的氟喹诺酮类药物的相对疗效
环丙沙星是首批广为应用的一种氟喹诺酮类抗生素，它能更大范围的覆盖革兰阴性细菌，能有效地针对如绿脓球菌之类的菌体，对内耳也是安全的。不过，对呼吸系统疾病（例如，社区获得性肺炎）并不是有效的全身疗法因为它对革兰阳性细菌无效并且有较高的耐药率。而其他喹诺酮类比环丙沙星更有优势（Richard,2007年）。
1．呼吸系统用喹诺酮 环丙沙星在下呼吸道疾病治疗的局限性，导致了所谓呼吸系统喹诺酮类的发展盐酸左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星和吉米沙星。这些沙星药物能更好地覆盖革兰阳性菌且耐药率较低。其他两种喹诺酮类，罗氟沙星和洛美沙星被视为泌尿系疾病和前列腺感染的首选，氧氟沙星等则用于耳和鼻部疾病。
因为环丙沙星不用于治疗下呼吸道疾病，基本上没有研究其与其他喹诺酮类在外耳病程中的作用。在加拿大，呼吸系统用喹诺酮药物研究比较已表明盐酸左氧氟沙星对社区获得性肺炎患者的肺炎链球菌耐药率在增大。因此，该药已很少大力应用。其他呼吸系统喹诺酮类也相差无几。
2．滴耳剂 该喹诺酮类作为耳局部用药具有特效，因为其具有广谱抗菌活性能有效地对抗耳部病菌。此外，它们还能提高局部药物浓度，因此即使耳部疾病是由具有一定耐药性的细菌引起的，也容易被清除，第三个重要方面是此药没有耳毒性。
和用于下呼吸道的喹诺酮一样，本类喹诺酮也没有单独用于耳部疾病的效果的明确的比较。有类固醇和没有类固醇组成的喹诺酮之间的异同的研究比较报告中，研究人员比较了耳用环丙沙星/地塞米松合剂和0.3%氧氟沙星的区别。发现合用更能有效地治疗鼓膜置管后急性中耳炎（AOMT）。在这方面临床多中心的随机对照实验结果表明针对该病患者连续7天，每天2次予环丙沙星/地塞米松合剂取得了86%的临床治愈率，而治疗方案为连续10天，每天2次予氧氟沙星的患者的临床治愈率为79%。针对两组患者临床治愈率各为90%和79%相应病菌清除率各为91%和82%。
药代动力学可能有助于解释环丙沙星在治疗耳疾病中的成功，环丙沙星对绿脓杆菌的抑制曲线下面积大约是氧氟沙星的4倍。研究显示抗生素方案低抑制范围的效用能延长清除细菌时间，而且可导致出现抗药菌。
3．新滴耳剂的发展 新耳喹诺酮类正在用于治疗鼓膜置管后急性中耳炎、外耳道炎、中耳炎与鼓膜穿孔，以及慢性化脓性中耳炎。现正在进行是否确定一个固定治疗组合的研究，而莫西沙星/地塞米松合剂效果要优于环丙沙星/地塞米松合剂。这就表明：① 莫西沙星对革兰阳性菌的效果要强于环丙沙星和氧氟沙星；② 莫西沙星对于对喹诺酮不敏感的革兰阴性菌以外的绿脓杆菌的活动力可媲美环丙沙星和氧氟沙星；③ 和环丙沙星能增加金黄色葡萄球菌对喹诺酮的耐药性机制相比莫西沙星影响较小。
Wagner等研究莫西沙星和其他几种喹诺酮眼结膜穿透性进行比较后发现，莫西沙星在结膜浓度要高于环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星和盐酸左氧氟沙星。曾有人指出莫西沙星良好的组织渗透力来自于双相溶解性，即水溶性和脂溶性。而其他的氟喹诺酮类则并非如此。新一代的耳用喹诺酮类药物也必将经过严格的临床实验从理论变成现实。
鼓膜置管堵塞的防治
鼓膜切开置管是由先驱者Politzer于19世纪首先报告的，然而由于置管后所产生的一系列并发症而被放弃。到了1954年Amstrong又重新启用并很快得到广泛推广直至今日，置管疗法在全麻下进行成为小儿中耳炎最普遍的治疗措施，该氏写道：“一个理想的置管应是通畅无阻而不脱出的，并且置取方便，并发症要低"。然而，堵管仍是一个常见并发症，其发生率自7%～10.5%每年约有10万例置管患儿（据美国权威统计）。
1．置管堵塞的后遗问题 堵管可引起症状性中耳炎，并因引流障碍导致听力损失和自行脱管（Cuppls和R.Nidigsk等，2005年）。管大、易堵塞，造价又高，难推广。堵管后所带来的一系列麻烦，如反复看病，经常滴药，治疗不果，又得手术，这样一来对患儿、对医师、对社会、对交通都造成一定的负担，更不用说对孩子后半生和其家长，影响学习、生活、工作，经济损失也是不容轻视的。
2．堵管的原因 术中出血、止血不彻底，皮屑角质物或脓样物积聚：中耳渗出物和生物膜形成等都是引起堵管的可能原因。Red等（1999年）通过光镜研究过堵管问题，该氏发现有56%的置管或引流管的堵塞物是由嗜酸性粒细胞凝集物和浸润白细胞组成的，并且有70%的脱出管的基底部被有一层鳞状上皮，来自中耳渗出液，另外，堵塞和渗出液的滞度之间也存在具有统计学显著意义的关系。Wesline等（2002年）之研究报告显示，堵管具有高度液染色性（HPLC）之生化成分特点，这里面有3部分物质，即：氨基酸、单糖类及HPLC，经分析其似为引起黏液渗出的病因。认为堵塞不是耵聍和血液的产物。大家知道，耵聍产生于外耳道并且对自然排出不会产生阻力。血液虽可混在黏液性中耳渗出I物中，而在术后近几天中是个较大问题。
制管的材料对于堵管很有影响。从理论上讲，的光滑度要求很高，越光滑越能减少细菌的黏附性并能防止堵塞。Tgao等（2003年）的研究报告指出，管的组成成分和堵塞的6种分流管之间的如下同方面，即：不锈钢制、钛金制、硅胶制、粒子爆炸硅胶制、氟塑料制、磷化胆碱涂料氟塑料制之30种不同类型的引流管各具特点。其中氟塑料分流管比硅胶管的光滑度要好些，硅胶管表面欠平，理论上容易黏附细菌和产生腐蚀变质，不锈钢制分流管和钛金分流管两者在理论上都比硅胶管和氟塑料分流管要优越得多，制作过程要严格，管面保持较光滑，细菌不易附着。该氏等研究分析结果认为，不依分流管的材质如何都产生了同样并发率的黏液透明栓。并对粒子爆炸硅胶和非医用硅胶两者间的堵塞清除率相比发现，还是粒子爆炸型的硅胶管排出的要快些。看来在机体内各类管的成分堵塞黏液溶解率没有明显变化。
Handler等（1986年）曾对硅胶管和合金管两者进行了回顾性研究，管面越光滑越易脱管，并认为硅胶管和钛合金管两者的脱管率无明显差异。Tasni等（1987年）对金制分流管和塑料王（Teflon）分流管分别进行了比较研究，结果认为金制管的脱管率明显增大，堵管率过高，但并不太高（Kimat:TJ等，2001年）。在最近所报道的堵管问题（2001年），生物膜的产生导致机体内其他动力因素的发生，该膜在此过程中可能起到一些作用。
门诊条件下清除小儿堵管的操作是难进行的。
3．预防堵管 许多作者（Cunminham和Eden,1999—2006年）都一致指出，力图采取一切措施解决置管堵塞问题，针对置管材料不同，造型各异，术前吸净渗出物，管中置放单尼龙线便于牵拉以及各种术中的有力措施，最后都无济于事，不能克服堵管问题。大多数术者均在术中应用过药物，如：① Cunmingham等对128名患儿进行了双侧耳置管，置管前向一侧管面涂以一层抗生素油膏，对侧耳不涂油膏，结果涂油膏耳的血液堵塞率为2.3%，对侧耳为4.7%，但是两耳并无统计学显著差异；②Jamal对32例60耳应用木甲唑啉（Xylomethazolin）血管收缩剂对对照组之32例76耳未用用血管收缩剂进行了置管后堵塞发生率的观察，结果两组之间的堵塞率分别为0和10.5%，用了血管收缩剂的明显优于未用该药的；③ ALTman等的研究结果也有同样发现，他进行了3312例置管，用过血管收缩剂和抗生素合剂滴耳治疗管堵塞的占8.6%，均未发现耳毒性作用，术后发生的管堵率仅为2.3%；指出应用血管收缩剂的明显效果；④ Arya等（2004年）报道的61例双耳置管后随机抽样观察，用过地塞米松呋喃西林白细胞杀菌素混合滴耳剂的实验组和未用药组的堵管率各为1.6%和13.1%，该氏认为两组之间无明显差异。
据美国小儿耳鼻咽喉科学会（ASPO）最近（2006年）一项大宗调研报告显示，术中单纯应用抗生素和抗生素加激素并用以及血管收缩剂滴耳三者堵耳的发生率分别为0%～9%。
4．堵管的治疗 堵管约分两种类型：早期堵管和晚期堵管，前者通常由黏液，偶尔由于出血引起者，晚期则在置管数月后，并继起于肉芽组织和蜡状物所引起的。大家都是经验性的处理方法，耳部滴药溶化分泌物并保持管通畅。
（1）置管患儿在门诊条件下进行机械性清理难能成功，患儿一怕痛，二生恐惧，造成身心损伤。而在手术室进行清理也有明显的缺点或不利。因此，采用局部滴药仍是防治管堵塞的首选方案。
（2）Brenman等（1998年）报告95例患儿113耳置管术堵塞问题的回顾性分析，结果认为过氧化氢溶液1日3次滴耳，7天1疗程，可见85%例均保持通畅，并行耳毒性作用监测，通过听力检查无1例产生直接的骨导变化。
（3）Uppal等（2005年）通过试管或体外双盲实验观察473个堵管，对5%碳酸氢钠溶液、0.33%醋酸液、0.9%生理盐水及激素抗生素混合剂等三种滴耳药液进行疗效比较，结果显示5%碳酸氢钠溶液效果最好，3%过氧化氢溶液效果最小。
（4）Spraggs等（1995年）之研究结果认为，过氧化氢溶液和碳酸氢钠溶液两者的疗效是完全相同的。
（5）WesTioe等（2002年）对260个堵塞管进行体外实验研究，计有12种溶剂，结果显示醋和透明质酸酶溶液两者具有明显的溶栓作用，水和抗生素滴耳剂较差，而醋和透明质酸酶更安全些，透明质酸酶为一种轻变外糖苷酶，解裂透明质酐聚合体，后者形成细胞基底膜，透明质酸在眼之玻璃液、唾液以及中耳渗出黏液中约占一半。该氏又指出，3%过氧化氢溶液不比水有很大的效用。继有很多专家强调指出，体外实验的结果并不能反应机体内复杂的反瘟过程，选用药物时应当慎重行事。
（6）Jassar等（2004年）报道的碳酸氢钠液、氟美松或克利喹诺酮（Clioguinol）、橄榄油滴耳剂各33耳的应用研究，结果指出，1～3次1周为疗程，橄榄油的疗效比其他两种滴耳剂要好，能达52%耳栓得到溶解。
（7）正如美国小儿耳鼻咽喉科学会的调研结果指出的那样，家庭用滴耳剂都是抗生素激素合剂，单纯抗生素液和1.5%、3%过氧化氢溶液，对于这些用药未获一致看法，堵管患儿久看门诊不止，最后仍脱离不了再置管的出路。
并用激素致中内耳的潜在并发症
糖皮质激素用以治疗突聋、自身免疫性听力下降、梅尼埃病、继发外伤性听力下降、病毒性损害及一些特发性原因疾病等。当应用治疗内耳疾病时的常规是全身应用激素疗法。因为血一迷路屏障，全身应用激素后内耳中的药物浓度水平并不稳定。这将导致常规治疗下的潜在性浓缩物质沉淀。并可使治疗归于失败。
另一方面，全身应用糖皮质激素也有其副作用，可能产生的并发症包括电解质失衡，肌力减弱、肌肉群的减少，肌腱断裂，骨质疏松，椎骨骨折，股骨头、肱骨头的无菌性坏死，胃溃疡，伤口延迟愈合，库欣（cushing）病、肾上腺皮质功能不全，白内障，糖不耐综合征等。
除了全身用药，其他用药方式也受到关注，包括鼓室内注射、通过鼓膜置管后用药。但是这些方式均有其可能的并发症，包括鼓膜延迟愈合，眩晕，听力下降，蜗窗膜形态学变化等。这篇文章的作者Edmunds.Ann回顾了典型使用激素后对中、内耳的优缺点。
作者用Medline数据库中搜索了有明确证据的文章，这些文章都解决一个问题，直接在中、内耳用激素是否产生潜在的危险。曾研究过的题目包括糖皮质类固醇激素和内耳毒性、糖皮质类固醇和中耳毒性、耳毒性和耳用激素、中耳用激素和中耳毒性、中耳用药和内耳毒性等。
回顾全部文章均详细回答了这一问题。大部分的文章均为动物实验研究，仅小部分是在人体上研究的。
1．由动物数据到人类 通过动物研究获得的数据，能否推测到人类？实际上的原因是大量的数据取自动物身上研究的结论，因为如果从人类内耳取得就有听力永久丧失的危险。
动物模型和人类模型亦存在解剖学上的差异。例如：豚鼠有敞开的耳蜗水管，这可能导致在取内淋巴液时污染脑脊液。另外，人类蜗窗膜较低等动物厚（人类70 μm：动物10～14 μm）。这一不同将会影响药物进入中耳。最后，大多数的人类内耳较动物内耳要大，这样就很难统计内耳淋巴液中的药物浓度。
Roland描述了人类和动物在解剖学上的一些异同，例如，人类蜗窗膜位于三角形的蜗窗龛内，因此较动物蜗窗膜较少发病。结果，中耳给药后药物与蜗窗膜接触时间短暂，潜在的削弱了药物作用。在另1例内耳灌注研究中，Siloerstein等报道接近30%的人耳反折黏膜皱襞使蜗窗膜难以暴露。
动物和人类间的咽鼓管功能同样存在差异。在这一领域中也有许多调研。并且，假如人类咽鼓管加速药物外排，则将减少药物与蜗窗膜间潜在的接触时间。
关于非解剖方面的差别，已经在动物中耳实验研究中观察到了蜗窗膜的组织学改变。这些改变包括血管减少，免疫反应细胞的浸润，特别是蜊窗膜的增厚导致该膜通透性降低，将延长药物的渗透时间。
从这些众多统计数据中，我们还不能推断出能将动物身上所得的数据直接用于人类。
2．生理上激素如何起作用 皮质激素通过抑制免疫中轴的炎症反应产生着作用。这种抑制表现为药物与胞内糖皮质激素受体相互作用的结果。这一现象在人类和老鼠的耳蜗和前庭组织中均存在。关于激素受体的定位，Rarey和Curtis发现受体主要集中在耳蜗，特别是螺旋韧带，其次是螺旋器，最低的为血管嵴，在前庭，受体主要集中在壶腹嵴和椭圆囊斑，球囊斑的密度是最低的。
在激素（或其他任何一种物质）能到达内耳并与受体起作用之前，必须通过蜗窗。药物通透性受：① 蜗窗膜的厚度；② 蜗窗膜的大小；③ 不同部位的电荷状态；④ 炎症状态膜的受损情况；⑤ 催化剂存在与否等多方面因素的影响。
一旦糖皮质激素进入了内耳，我们不知道它如何在内耳淋巴中移行，在内耳存留的时间，它在内耳中的实际分布等。我们也不知道不同的糖皮质激素受体分布、密度及其在中耳的功能方面是否不同。
3．中内耳的药物动力学 使用糖皮质激素必须考虑到其药物动力学研究，因为这影响到安全的疗效，激素用于内耳治疗的可行性。
Parnes等（1999年）用豚鼠建立了氢化可的松、甲强龙和地塞米松三种药物的模型，分别通过口服、静脉和鼓室内给药。所有三种激素均通过血一迷路屏障和蜗窗膜，进入到内耳淋巴液。作者同时对比了这些不同给药途径的动物模型的血和脑脊液中的药物浓度。发现通过鼓室给药所产生的内耳药物浓度明显高于全身用药所产生的浓度。三种给药途径的外淋巴药物浓度均在第1小时达到高峰并很快下降。同样，内淋巴药物浓度在1～2小时内达到峰值并很快下降。在三种药物中，内外淋巴液内甲强龙所产生的药物浓度最高，并且峰值持续时间最长。
首先，应该明确耳蜗淋巴液中的药物清除率。当药物到达蜗窗膜时，药物的弥散性和清除率取决于内耳的药物浓度。在同一报道中，Parnes等也描述了他们在37例激发于各种不同内耳病变的感音神经性聋病例中如何使用这些药物动力学数据。在这一组病例中，20例鼓室内用地塞米松，17例鼓室内用甲强龙，2例Cogan综合征，1例临床自发性内耳病，均可获得良好效果。没有病例导致听力下降，因为即使在没有任何效果的患者中听力阈值也是稳定的。一些患者说，在注射时有短暂眩晕，但并没有持续性的功能障碍。没有发现长期鼓膜穿孔。
Chandrasekhar等（2000年）报道了豚鼠全身和鼓室内给药后外淋巴液中地塞米松的药物浓度。用药1小时内，外淋巴液中药物浓度，鼓室内直接用地塞米松明显高于静脉用药。这种区别对于低分子量、高脂溶性的地塞米松而言有一定的意义，这将使地塞米松加速通过蜗窗膜。鼓室内给药不会有任何明显的全身吸收，该研究中没有发现潜在的耳毒性。
1年以后，Chandrasekhar（2001年）发表了10名突发性聋患者进行鼓室内给药的临床研究结果。这一结果更正了他们小组早期豚鼠实验的一些结论。这些结论发现鼓室内给药，外淋巴的地塞米松浓度显著高于静脉给药。所有鼓室内给药病例没有引起中耳炎、久留鼓膜穿孔或其他并发症。
为进一步明确鼓室注射给药后地塞米松在内耳的药物动力学反应，Hargurini测定了内耳地塞米松前体21-地塞米松转化的活性形式，结果表明地塞米松在第15分钟就出现在内耳，24小时后完全消失。前体与活性体同时都被查出，表明这一转化发生迅速。这项研究提供一项证据，鼓室内给药地塞米松可以向内耳渗透活性体，但它同时也表明蜗窗膜开放时间少于用药后24小时。
通过这一系列的同时给药方案，Plontke和Salt证实当给药至内耳时，中耳药物清除率非常重要。他们的同时存在表明蜗窗膜外药物存在时间越长，内耳药物浓度水平则越高。中耳药物清除率较低时，内耳药物水平则显著提高。
首先要明确一种物质从内耳淋巴液中的清除率。当一种药物存在于蜗窗膜时，弥散率与清除率的相互作用就决定了它在内耳的药物浓度。即那些迅速从内耳清除的药物，可以很快达到一种稳定状态，这种状态下弥散率和清除率是相同的。结果，药物将不会到达耳蜗的顶部，弥散率越高的药物，将会到达内耳顶处越近的地方。
总之，持续给药会达到耳蜗内最高的药物浓度，短暂给药则会获得最低药物浓度。
4．潜在并发症的研究 鼓室内应用糖皮质激素治疗突发性聋导致的听力下降已被证明是有效的。通过鼓膜置管给药治疗耳蜗瘘也有成功病例的描述，即使这样，关于治疗的潜在并发症仍会出现。
在一项研究中用2%的氢化可的松通过鼓膜穿孔法注入鼠蜗窗膜附近，连续注药5天，Spandow等描述脑干听觉反应在8 kHz以上频率区持续减弱。Morphologic进行形态学观察时显示出对内耳无损害。注药的鼓膜穿孔在最初3周以内不会愈合。7例小鼠中4例穿孔持续达2个月。
为了了解抗生素和激素对中耳黏膜的作用，Park和Yeo在27只鼠右耳注入肺炎链球菌，左耳作为对照耳。小鼠被分成3组：9只小鼠黏膜内注入青霉素，9只小鼠鼓室内注入青霉素剂，剩余9只不治疗。每组中取3只小鼠在给药第4天处死取样，另3只在第3天处死取样，每组剩余的3只在第14天处死取样。对其鼓室和中耳黏膜的检查证实；联用抗生素和激素比另两组更有效的阻止了黏膜炎症的持续性改变。实际上，在单用抗生素组的中耳黏膜炎症反应与不治疗组的反应相似，都不严重。第14天；对照耳的鼓膜穿孔均愈合。第7天没有发现任何抗生素组存有鼓膜穿孔。联合用药组穿孔愈合速度最慢，所有穿孔在14天均已愈合。
一项前瞻性的研究中，Spandow等揭示了小鼠中耳用氢化可的松所导致的听力下降。相反，Takeuchi和Anniko发现地塞米松能减少由肺炎链球菌外毒素引起听力下降的危险性。Nordang的一项对照性研究明确，不同的糖皮质激素对蜗窗膜的影响是否相同。他们分别将氢化可的松和地塞米松分别注入20只小鼠的中耳。光镜和电镜发现注射氢化可的松的小鼠有许多炎性细胞接近蜗窗膜，而注射地塞米松的则没有发现。并且；氢化可的松暴露的蜗窗膜较地塞米松暴露组和对照组的厚些。Nordang 等所看到的氢化可的松对蜗窗膜的作用与Spandow等一致。
鼓室内注射的另一个潜在并发症是残余听力不断下降，对于伴有梅尼埃病（该病伴特发性听力波动，使听力评估相当困难），突发性聋，自身免疫性内耳病，因为病变自然过程，后者伴有的听力下降极难进行评估。Parnes等的一系列研究中，没有患者表现出听力逐渐变坏，治疗无效的病例听阈保持不变。Similariy和chandrncekhar的一项研究中；没有表现出治疗后昕力迅速下降。
在研究中没有进一步明确鼓室内用激素是否可引起听阈变坏。因此，我们考虑到，一些听力下降的其他因素。
这些有可能的病因包括疾病的自然过程，激素转运过程中的分子活力，感染的持续状态（细菌或病毒），蜗窗膜损伤引起的瘘管所致的影响，麻醉剂可能引起的副作用。
结论 一系列的动物多方位的实验结果表明，激素在内耳1小时内可达到峰值浓度，24小时内很快衰减。因此，当这类药物给药时间短时，将不会造成耳蜗内高水平的药物浓度。鼓膜切开置管时短期应用激素是治疗耳漏的合适疗法。
最后，尽管一些研究表明氢化可的松与蜗窗膜的形态学改变有关，但地塞米松似乎与其无关。对于激素应用所致之潜在鼓膜穿孔；地塞米松对鼓膜愈合速度仅有短暂的影响。
局部应用地塞米松对全身的影响
局部应用地塞米松对全身的影响，内生性糖皮质激素调节糖、蛋白、脂质代谢：并调节周身其他物质代谢二这些激素的调节作用是全面的，因为每个细胞结构也都有其激素的受体，激素对体液和电介质平衡，机体环境和自然应激，肾脏、肌肉、心血管和免疫以及内分泌系统功能也都有影响。
机体每天大约分泌出10 mg可的素，约在上午8点钟血浆可的素的最高浓度（高峰），达16 μg/ml，大约到下午4点钟达4 μg/ml。应用外生性（人工合成）激素时，正如众所周知的在下丘脑-下垂体-肾上腺轴心抑制过程中将使机体生产可的素减少。
不管人工合成激素使用方法如何都容易被机体所吸收，其首先为血清球蛋白和白蛋白所传递，并且有大部分排到肝脏，然后为肝脏代谢，经肾脏排出。
全身应用激素具有不同程度的可的素相对效力。当对激素抗炎活力进行评估时，就此会发现泼尼松要比可的素的效力大4倍之多，地塞米松要大其25倍之多。
药代动力学方面，通过10名妇女志愿者身上观察研究，她们分成口服0.5 mg和1.5 mg组及肌肉注射3 mg组，经检测血浆结果，所用的地塞米松血清最高浓度是在用后的1.6～2个小时，0.5 mg组为8 ng/m1;1.5 mg组为14 ng/ml,3 mg组为36 ng/ml，其半衰期为α-相，又相在0.8 mg到1.1小时；β-相在4.2到6.6小时。内生性可的素产生的低谷是在最初10小时，当在地塞米松用后48小时已恢复到原水平线。
美国食品药品管理局仅批准地塞米松局部应用，本文就其有关近期发表的地塞米松局部应用对全身影响信息进行一下复习。
地塞米松局部应用 有关地塞米松滴耳剂对全身影响的发表文章很少，下面将叙述一下两篇相关基本知识的记载供大家参阅：
Abraham等（2005年）报道1篇10条猎兔狗身上的单盲和估息对照的实验研究，给受试狗1天2次滴入地塞米松胶冻于一耳外耳道，剂量为60 ng/kg，共21天，结果发现有些影响。在用药期间出现了多尿和多渴症，并在停药1周后症状随之消逝。用药16～19天期间血浆可的素抑制具有统计学显著意义，但也在停药1周恢复到正常水平。另外发现，可的素对促肾上腺皮质素刺激反应在受试期间被阻断。肝脏酶水平到11天时升高，而白细胞计数和电介质均无变化。外耳道皮肤和皮肤色素均未见任何异常改变。可惜的是本文作者未检测血浆的地塞米松浓度。
另篇研究报道是关于环丙沙星和地塞米松联合滴耳剂的药代动力学方面问题，是对25名鼓膜切开置管的患儿检测地塞米松血浆浓度的动态观察，每位患儿给予该合剂无菌混悬液每次4滴（含840/28 μg），然后分别在用药后15、30分钟及1、2、4和6小时通过液体染色检查法的高效显示度测量血浆的两药浓度。结果有14名患儿查出了地塞米松的水平，其峰值平均为0.90+1.04 ng/ml;＜0.05到5.10，在2小时之内迅速回落，其半衰期为3.9小时（±2.9），上述发现显示，滴耳后地塞米松出现在全身的过程是很低的。本文并未观察促肾上腺皮质’激素的水平问题，这里未见地塞米松刺激对下丘脑垂体肾上腺轴心的血浆水平存有任何明显抑制。
对比口服地塞米松观察结果显示，其血浆浓度很低，口服500 μg地塞米松时的血浆浓度为0.008 μg/ml；而滴280 μg/ml时的血浆浓度仅为0.01～0.02 μg/ml。
这里可以看到，滴耳剂地塞米松对全身的影响中耳结构的吸收途径为转移，和鼓室的状态为转移，黏膜水肿和积液都会影响吸收作用；另外也与用药总量相关，口服用药到达中耳的药量极少。
还有一些在动物和人体身上观察不同给药途径，如地塞米松鼓室注入法的报告，结果指出，蜗窗膜的地塞米松透性可使药物透入内耳外淋巴。血浆地塞米松的浓度，口服和静脉用药比鼓室直接注射时要高得多，遗憾的是，该项研究没有对药代动力学或全身影响方面缺乏进行客观的记录，同时也没有全身不良反应的记载。临床上见有多篇地塞米松耳部应用治疗突发性聋、梅尼埃病、耳鸣和中耳炎的报道，但却无1篇耳毒性的文章报告。
结论 地塞米松类局部滴耳剂或局部应用大多数情况下均有良好的治疗效果。局部用药时血浆含量仅在高科技和高敬度的条件下才能检测。
狗的动物实验观察显示，高浓度的鼓室地塞米松注入法和超长时间的可的素生产短时抑制似无任何全身影响。肠外给药后的全身吸收比鼓室内局部注射的吸收量要高得多。局部治疗剂量的地塞米松液对人类全身并无明显影响。
自发性鼓膜穿孔或鼓膜切开和中耳重建中的创口愈合过程
高度关注滴耳剂对中耳和鼓膜创面愈合的潜在不利影响。总体上讲，伤口愈合需要分三个阶段进行为炎症反应，炎症扩散和成熟。
炎症反应阶段开始在血管即时收缩反应的那一刻。大约10分钟以后，血管舒张，并持续3天时间。血管舒张几分钟内，细胞反应出现并持续长达1周时间。细胞反应与发病的增殖期重叠。
第一个阶段中的增生期外延，并在损伤当天开始。在接下来几天内，纤维素增生，胶原合成，伤口收缩，新生血管开始生长。这一阶段将持续多大于3周。
在创伤发生后的接下来2～3周内，开始成熟，这阶段将持续将近1年。
我们关于伤口愈合的知识正在不断发展，鼓膜的愈合是与其他组织密切相关的。本文描述伤口愈合的一般过程，不同种类，不同的器官及病人年龄的不同，愈合具体机制有所不同。但基本原则可以适用于鼓膜愈合与修复。
炎症反应阶段
（1）血管反应，血管开始收缩，凝血开始，逐渐与血小板黏附。血小板包含多个趋化血管活性的因素，刺激创伤的愈合。主要因素是鼓膜穿孔的愈合所涉及的似乎是血小板性生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子，转化生长因子。
转化生长因子已被确定为转化病理瘢痕。这是治疗声门下狭窄，肥厚性瘢痕，瘢痕疙瘩，肺间质纤维化及鼓膜穿孔。一旦出血停止后，组胺释放急剧增加而伤口血管舒张和血管通透性增强。转化生长因子关键效应参与细胞和蛋白质的表达并诱导他们迁移到伤口的边缘。
（2）细胞反应，肉芽组织是由纤维连接蛋白，其次是迁移的白血细胞和成纤维细胞。纤维连接蛋白超越血栓，导致成纤维细胞增殖，反过来又产生胶原蛋白。
炎症扩散阶段 扩散阶段有5个阶段上皮再生，纤维素增生，胶原蛋白的形成，伤口收缩和新生血管形成。
上皮再生通过积极的有丝分裂和伤口边缘迁移的方式建立了一个环境壁垒。由于伤口关闭，细胞分化的发生，病理细胞受伤的组织得以恢复，形成完整的细胞。随之抑制发生，会增加伤口的厚度。这个增幅出现主要是因为成纤维细胞制造胶原蛋白。肌原纤维修复伤口边缘以及促进伤口的愈合，直到伤口完全关闭。巨噬细胞、血小板、淋巴细胞和许多生长因子相结合，促进新生血管的生长。
新生细胞成熟阶段 成熟阶段，包括重构和重组。成纤维细胞停止生产胶原Ⅲ，并开始生产胶原工，该纤维的重组和壮大。经过大约1年，伤口愈合且拉伸强度已经恢复达80%（拉伸强度很难恢复到100%）。
鼓膜愈合 虽然伤口愈合的一般原则也可用于鼓膜，但也因为鼓膜独特的解剖和功能不同而有所不同。和大多数组织愈合一样，鼓膜愈合膜更有效，如果局部环境是免除的感染，如果是有丰富的血液供应和氧气的水平，如果局部环境是水合的。鼓膜的三个层次依次是上皮外层，纤维中间层和黏膜内层。鼓膜血液供应沿其边缘呈放射状分布，并有一束血管行向下方锤骨柄。
紧张部是鼓膜底部80%的结构，主要是由胶原Ⅱ组成，这是独一无二的。主要是胶原Ⅰ；它也有多个三维空间领域的胶原蛋白。
鼓膜穿孔闭合是有一个过程的，首先是上皮细胞增殖，其次是结缔组织生长。如果愈合的过程中发生感染，通常有胶原变少和伤口愈合乏力。
局部应用生长因子和胰岛素以促进鼓膜穿孔愈合取得了好坏参半的结果。生长因子似乎发挥作用，形成慢性穿孔，但这种效果可能逆转表皮扩散，使成纤维细胞生产，并刺激血管生成碱性成纤维细胞生长因子。
激素影响伤口愈合的三个阶段 鼓膜切开术后伤口氧浓度增加与鼓膜硬化是鼓膜中间层的瘢痕化和钙化，主要是毗邻锤骨，可以阻碍鼓膜的活动性。这个病理过程中开始于损伤的9小时内，介导的巨噬细胞在炎症的部分愈合，钙沉积在一个过程，模仿骨改建。鼓膜切开术后伤口氧浓度增加与鼓膜硬化出现更有可能是由于感染了肺炎链球菌3型及流感嗜血杆菌。鼓膜切开术后伤口氧浓度增加与鼓膜硬化是可以由抗氧化剂或消炎药预防的。
激素治疗的影响 激素影响伤口愈合的所有三个阶段。激素作为一系列的抗生素在治疗耳肉芽组织增生上有特殊疗效。不过，肉芽组织是一个感染不想要的结果，但有利于愈合的穿孔。加上一个激素的话，可能会损害鼓膜愈合。不过，临床上有缩短炎症期及减少粒细胞活动在鼓膜愈合中的优点，但如何利用激素仍是个理论，因为没有任何已知的研究来证明。
激素减少涉及几乎所有的趋化蛋白和血管活性及伤口愈合。激素对愈合的负面影响以维生素A，以及几种类型的生长因子为主。一些发表的研究表明，鼓室成形术时，使用激素对成功率没有任何副作用。最近的动物实验研究抗生素及抗生素加激素组合对愈合鼓膜穿孔的影响表明，抗生素加激素的下降可能会延迟愈合，但所有膜会愈合。一项类似的研究表明，鼓膜愈合治疗与抗生素加激素下降是瞬时下降调制的，但通常发生下降后愈合停止。幸运的是，作为局部激素增强了治疗外耳道炎和中耳炎与排脓。正如我们更好地了解鼓膜愈合机制和激素影响这些机制的方式，我们应该可以使用局部激素，以我们的优势，帮助鼓膜愈合找一个完美的方式。
（熊金荣 谭毅 郭玉德）