第8章 基因领域研究的创新信息(5)
核仁显性是一种表观遗传现象，指基因表达发生改变但不涉及DNA序列的变化，可以由DNA甲基化之外的组蛋白编码的改变引起。在这种现象中，一套亲代遗传给杂合体子代的核糖体基因遭受沉默。当核仁在从单亲那里遗传来的染色体上形成时，细胞核内就会发生核仁显性现象。核糖核酸RNA基因的表达驱动了这些核仁的形成。两种不同种类的植物或动物杂合后，总是选择表达杂合中一特殊亲代种类的核糖体RNA基因，而无论该特殊亲代种类是母系还是父系。
核糖核酸RNA是核糖体的一个主要成分，而核糖体是细胞的蛋白生产基地。细胞在核糖核酸RNA基因充裕时，能利用核仁显性来控制生物体中核糖体的量。皮卡尔德表示，如果人们能利用核仁显性的沉默机理，来限制核糖核酸RNA基因的表达，那么就有望能减缓肿瘤细胞的生长率，从而减缓癌症这类疾病的发展。
（4）发现DNA同源重组的新机制。
2009年5月，日本理化研究所凌枫和柴田武彦等人组成的一个研究小组，在美国《生物化学杂志》上发表研究成果称，他们发现酵母线粒体中的DNA（脱氧核糖核酸）在一定条件下进行同源重组时，不像以前认为的那样需要DNA形成超螺旋。这一发现，将为抗衰老等方面的生物医学研究提供新线索。
研究人员说，记录生命遗传信息的DNA呈稳定的双链螺旋结构，但在复制、转录和重组等过程中，DNA链会出现一种超螺旋现象，这类似于螺旋状的电话线在受到外力时，可能出现复杂的螺旋状态。
研究人员在酵母线粒体DNA的同源重组实验中，使用经过高度纯化的酶“Mhr1”进行催化，发现这种条件下的DNA同源重组不需要形成超螺旋，而是通过一种名为“三链体”的中间体进行。
凌枫说，曾有研究证明“Mhr1”酶在抑制线粒体异质性上，发挥着关键作用，此次研究揭示了其催化的反应机制核心。由于线粒体异质性与衰老等生理过程密切相关，这项研究成果，为抗衰老等方面的生物医学探索提供了新线索。
（5）发现细菌基因表达的常规机理。
2010年4月23日，纽约大学兰贡医学中心，生物化学教授伊夫简尼·努德勒与和同事组成的研究小组，在《科学》杂志上发表论文，阐述了他们发现的细菌体内控制转录延伸的常规机理。
研究人员表示，该机理依赖游离核糖体和核糖核酸聚合酶（RNAP）之间的协同作用，因为这种协同作用，使得转录率对应于转译的需求进行精确调整。专家表示，这项研究有助于拓展干扰细菌基因表达的新途径，并为抗生素疗法提供新目标。
努德勒说，有关活性核糖体在各种编码蛋白基因中和不同生长条件下，控制转录率的发现，出乎他们的意料之外，这是十分难得的收获。他认为，在转译初始转录产物时，核糖体不仅在核糖核酸聚合酶后运动，而且事实上能够“推动”停顿的或被俘的核糖核酸聚合酶，从而加快核糖核酸聚合酶速度，并同时帮助核糖核酸聚合酶穿越脱氧核糖核酸（DNA）结合蛋白质组成的“路障”。
研究人员发现，在不同的生长条件下，转录延伸率和转译率完全吻合。他们同时注意到，转录率依赖于调节核糖体速度的密码子使用，或稀有密码子频率。此外，他们表示，核糖体的速度，决定了核糖核酸聚合酶的速度。通过化学或基因操作，让核糖体加速或减速，能导致核糖核酸聚合物的速度出现相应的变化。
转录和转译，是遗传密码转为蛋白质过程中两个重要步骤。数据显示，这两个步骤紧密耦合在一起，缺少其中任何一个，遗传密码转为蛋白质的过程均无法有效进行。因此，科学家认为，通过有意地阻断核糖核酸聚合酶与核糖体间的物理联系，破坏两个步骤间的耦合，有望成为干扰细菌基因表达的新方法和抗生素治疗的新目标。
（6）发现基因普遍存在“生理周期”。
2012年9月，美国科学家，在《科学》杂志网络版上发表论文称，他们发现，身体各个器官的数千个基因，每天的起伏变化也都是可预测的，它们的活动周期则受多种复杂方式的控制。了解基因在一天中如何周期性地开关，是掌握许多生理功能的关键，包括睡眠和新陈代谢。得克萨斯大学西北医学中心的约瑟夫·塔卡哈斯，在20世纪90年代发现了节律基因及其蛋白质产物，他和其他研究人员确定了该基因为CLOCK，并发现其他两种蛋白BMAL1和NPAS2，能在白天与基因结合激活它们，另外4个节律调控因子是PER1、PER2、CRY1和CRY2，能在夜晚抑制基因。本次新的研究，旨在全面理解激活因子和抑制因子是怎样协调配合，共同维持身体24小时生理节奏的。其中最重要的发现是，RNA聚合酶（有了这种酶基因才能转录合成蛋白质）的功能，随着生理节律而变化。
（7）探明一种病菌产生耐药性基因的表达机制。
2012年11月，法国巴斯德研究所、法国国家科研中心，以及日本筑波大学等机构组成的一个研究小组，在《科学公共图书馆·病原卷》上发表研究报告说，他们发现了一个与金黄色葡萄球菌产生耐药性有关的基因，并探明该基因的表达机制。金黄色葡萄球菌是一种常见病菌，能引起皮肤损伤、心内膜炎、急性肺炎、骨髓炎和败血症等多种感染。针对抗生素产生多重耐药性的此类病菌感染，比如对甲氧西林有耐药性的金黄色葡萄球菌感染，已成为全球医疗卫生界面临的难题。研究人员对耐药性金黄色葡萄球菌获得耐药基因的机制，一直不甚了解。
研究人员说，他们发现金黄色葡萄球菌中一个名为sigH的基因表达，能使该病菌启动一种机制，从其他生物那里“引进”特殊基因，并将其转变为自己的耐药基因。此外，研究人员还探明了sigH基因的两种表达机制。在实验中，研究人员通过激活sigH基因，使普通金黄色葡萄球菌对甲氧西林产生耐药性。
研究人员认为，这一发现，有助于开发新疗法，通过抑制特定基因的表达，来消除这种病菌的耐药性。
（8）首次证实非编码来源的基因产生机制。
2014年1月24日，美国加利福尼亚大学戴维斯分校戴维·贝根研究中心，赵莉和同事组成的研究小组，在《科学》杂志上报告说，基因是遗传的基本单位。近年来，科学界认识到基因，可以起源于没有功能的非编码区“垃圾DNA”。他们一项新研究发现，这种被称为“从头起源”的新基因，在早期的数量可能远远超过人们此前的估计，从而进一步证实，这是一种比较普遍的基因产生机制。
新基因产生的方式主要包括基因重复、逆转座、外显子重排、基因分裂与融合，以及基因水平转移等，但这都源于已有的基因。直至2006年，美国加利福尼亚大学戴维斯分校戴维·贝根研究中心才通过果蝇证实，非编码区DNA也可以“变废为宝”产生基因。这种从头起源的基因产生机制，随后在酵母、小鼠、人、水稻等多种物种中被证实广泛存在。
研究人员说，目前发现的都是已经形成的新基因，对从头起源基因的产生过程和进化选择情况尚不清楚。为此他们利用黑腹果蝇群体进行研究，探索基因从头起源的动态演化过程。他们比较分析了6个品系的黑腹果蝇转录组，结果发现了142个从头起源的新基因，其中一半的基因只在个别品系的果蝇中存在。
赵莉说：“从头起源基因，在群体中产生和扩散的数量比我们想象的要多，我们原先估计只有20～30个，但现在多了一个数量级。”
研究人员发现，这些基因受到自然选择，并推断从头起源基因产生的最简单模式可能是序列的上游通过突变和选择，产生了转录调控序列，然后转录机制结合这个区域对一段序列进行转录，最后这段序列固定下来参与各种生物学功能，形成新基因。
当然，并非所有从头起源基因都对物种有益。赵莉表示，只在个别品系果蝇中出现的所谓低频率基因很可能是“坏”基因，而在多个品系果蝇中出现的高频率基因则可能是“好”基因。不过，“对这些基因是否已经产生生物学功能，以及如果有生物学功能，它们的功能如何等问题，我们尚不清楚”。
鉴于他们的发现，赵莉和同事还在报告中写道，“如果不了解一个物种内的从头起源基因差异，人们甚至将无法准确表达或研究某一个生物体的生物学重要属性。”
2.基因机理变化及其相关性研究的新发现
（1）用实验证实DNA与核质相连导致基因变异。
2005年9月，俄罗斯媒体报道，该国科学院基因研究所科研人员，找到了DNA分子中最脆弱的位置，这些位置在细胞核中与核质相连，正是由于这些位置的存在才导致基因变异和染色体位错这样的后果。有关专家指出，这项基础研究成果，对人体基因的研究有重要意义。
细胞核中每一个DNA分子，都会从几个点固定在核质上，并由这些点形成了DNA分子环。研究人员认为，许多染色体变异正是发生在DNA分子与核质相连的位置，而导致出现这种现象的原因，是所有与核质相连的长度上DNA分子，处于与DNA拓扑异构酶的接触中。如果这种酶的活性受到限制，这个环将碎裂成片段，就像细胞的自然凋亡一样。除此之外，被腺嘌呤、胸腺嘧啶充满的各种MAR片段，也镶嵌在DNA分之中，这些片段很容易脱离和变化。
研究人员进一步发现，导致肌肉组织变形和由于药物引起的二次白血病，正好发生在DNA与核质相连的位置。由于这些位置的存在，那些相距远的核苷酸序列片段和其他分子好像被捆绑在一起，它们的结构和性质促进了基因的结合和DNA链之间的交换。这些位置是分子中最脆弱的地方，很容易被核酸酶破坏，病毒DNA也最容易选择在这些位置连接，细胞凋亡中染色体位错和DNA断裂也发生在这些位置。
研究人员对从核质上获得的切片上（这种切片能够区分处于中心位置的核质和边缘处的DNA分子环）进行的实验证实，在血癌化疗中导致出现白血病的基因AML-1与ETO的合并，正好发生在核质上，同时还发现，切片上不稳定的核苷酸序列片段，很明显地吸附在核质上。
（2）发现氧化应激是引起基因突变的主要潜在原因。
2009年9月，一个由俄勒冈州立大学、印第安纳大学、佛罗里达大学和新罕布什尔大学等研究人员组成的研究团队，在美国《国家科学院学报》上发表研究成果称，他们通过对几百代秀丽隐杆线虫（C.elegans）基因变异史的研究证实，氧化应激不仅会导致衰老、癌症和其他疾病，更是引起基因突变的一个主要潜在原因。这项发现有助于理解氧化应激，对基因的影响，以及其在遗传疾病和进化中的作用。
秀丽隐杆线虫，是第一个基因组被完全定序的多细胞生物，其DNA与人类有不少相似之处，是现代发育生物学、遗传学和基因组学研究的重要生物模型。这种线虫生命周期很短，仅4天就能进行繁殖，因此，通过先进的基因组测序技术，可以研究几百代线虫基因变异史。
在美国国立卫生研究所的支持下，该研究团队追踪研究了250代秀丽隐杆线虫的基因变异史，这样的时间跨度，相当于人类5000年的生命历程。研究人员一共收集了391例正常生命过程中的基因突变，其数量比以往研究搜集的基因突变数，高出10倍还多。通过对这些基因突变的研究发现，大多数的基因突变都与鸟嘌呤有关。鸟嘌呤是构成DNA和生命遗传密码的四个含氮碱基之一，对氧化损伤特别敏感。
研究人员指出，地球上大多数生命都依赖于某种形式的氧气。人体并不能百分之百地利用氧，结果会产生可破坏蛋白质、脂肪和DNA的氧自由基。随着年龄的增长，体内的氧自由基会逐渐积累，并开始引发各种疾病。绝大多数的DNA变异，都有着氧化应激的印记表明，氧化应激是引起衰老和疾病的潜在原因。然而，在全基因组规模上，清楚证实氧化损伤的影响，这还是第一次。
基因突变是生命进程的一个基本组成部分，也是进化的基础。突变既可以给予生物更大的生存空间，也可能导致生命的衰退或死亡。这个过程十分复杂，对于突变的真正推动力、突变的频率、最常见的突变类型等问题，都还没有搞清楚。
研究人员指出，数十年来，氧化应激一直被怀疑为是一种导致老化、疾病的机制，从而被广泛研究。但本次研究与以往不同，它有助于理解氧化应激对基因的影响，以及其在遗传疾病和进化中的作用。
此外，本次研究还发现，占秀丽隐杆线虫基因组75%的“垃圾DNA”部分，也会进行自然选择和基因突变，而传统观点则认为，这部分DNA在生命和遗传过程中不会产生任何作用。
（3）发现基因变异可导致神经细胞退化。
2012年1月，英国剑桥大学埃文·里德博士领导，他的同事和美国迈阿密大学学者参加的一个研究小组，在《临床调查杂志》上发表论文说，位于19号染色体上的基因突变，会导致遗传性痉挛性截瘫。研究小组共确认3个可导致遗传性痉挛性截瘫的基因变异。此外他们还发现，该基因会与痉挛蛋白基因发生反应，而这种基因变异，也与大多数遗传性痉挛性截瘫有关。