1.3 循证医学的发展与研究现状

1.3.1 循证医学的发展过程

20 世纪中叶，随着社会经济的快速发展和医学技术的不断进步，传染性疾病的发病率大幅下降。但与心理和社会因素有关的疾病却显著增加，健康问题已从传染性疾病和营养缺乏等问题逐步转变为肿瘤、心脑血管疾病和糖尿病等多因素疾病。并且由于病因的多样化，使得疾病的发病机制、病理表现、临床预后等各不相同。如若想对这些疾病实施有效诊治，就需要获取最新的临床证据，并针对具体病例做出切合实际的临床决策。更主要的是，由于人类疾病表象谱发生了变化，逐步从单因性疾病向多因性疾病转变，因而，相应的治疗方法也应随之改变。

然而，在医学的综合性治疗中，每一种干预措施一般只可能产生很小的疗效。为此， 1948 年，英国人进行了人类第一项链霉素治疗结核病的随机对照试验，即大样本、多中心临床试验，结果证实链霉素疗效非常好。如此确切的疗效，再加上严格的研究方法，使其结果很快得到公认。从此，这种方法就被确立为评价临床疗效的最有效方法。但是，尽管使用的都是统一方法，不同研究者针对同一个问题得出的结果却可能大相径庭，而每项研究结果都号称是最佳证据。因此，面对各不相同的研究结果，临床医生应该相信哪一种，就迫切需要更加科学的方法来对研究结果进行分析和评价。并期望通过这种方法保证把应用相同干预措施治疗相同疾病的所有高质量临床研究都集中起来，最终拿出一个结论，从而解决令临床医生无所适从的问题。

针对这一问题，医学界针对传统医学模式进行了反思。经验医学作为一种治疗方法是否安全有效，一种诊断方法是否实用科学，一项管理措施是否具有针对性等，这些在医学实践领域中的若干重大问题自古以来都是由经验来决定的。然而现代科学证明，这个沿袭千古的决策模式并不是非常科学的。同时，从许多人体的大样本随机对照试验结果发现，一些理论上应该有效的治疗方法实际上却是无效或害大于利的，而另一些似乎无效的治疗方法却被证实是利大于害的。特别是那些估计有效实则无效的治疗不仅给病人带来了大量不必要的损失和痛苦，而且严重影响着医疗卫生服务的质量和效率。因此，医学界认为，临床医学是知识，但不一定是科学。它以纯粹的疾病现象为研究对象，得益于基础医学的形成，从类似生物学实验室的研究单位里产生了关于人体结构功能、遗传和发育等方面的知识。它一方面赋予医学标准科学的架构，即基础研究加应用研究；另一方面帮助医学摆脱对应一组症候群命名一种疾病的粗糙知识状态，这种认识水平属于疾病的人类文化反映，但提升不到生物学规律上的科学知识。所以，这就使得经验医学的帽子无法摘掉，以至于医学界不断有促使经验医学向科学医学转变的呼声。

1972 年，英国流行病学家、内科医生阿奇·科克伦提出了一种新的临床思维，其主要内容是临床医生不要忽略医疗效果，应将流行病学中常用的随机对照试验应用于临床实践，并出版了《疗效与效益——健康服务中的随机对照试验》一书。在此书中，他明确提出了在医疗工作中由于资源有限，应该使用已被证明有明显效果的医疗保健措施，并指出和强调应用随机对照试验证据之所以重要，是因为它比其他任何证据来源更为可靠。他认为，在医学中，医疗保健有关人员应收集所有随机对照试验结果并进行评价，为临床治疗提供当前最佳证据。科克伦的创新性研究，对医学领域存在的如何达到既有疗效又有效益的争论产生了积极的影响。1979 年，他又提出了应根据特定病种或疗法将所有相关的随机对照试验联合起来进行综合分析的思想，并组织开展了对临床医学文献的系统综述工作及研究。他建议将随机对照试验作为评价疗效的金标准。这一方法的诞生，把科学实验法在临床医学研究中的应用提高到了一个新的水平，并随着临床新试验的不断出现，以及随机对照试验、米塔分析和系统综述在临床实践中的应用，使其核心方法逐步完善。特别是科克伦根据20年以上的对妊娠和分娩后随访的大样本随机对照试验结果，在进行系统综述研究后，获得了令人信服的证据，并向世人揭示了循证医学的实质。他认为这些研究可成为临床研究和医疗保健评估方面的一个真正的里程碑，并指出其他专业也应该遵循这种方法。基于这种临床试验方法对医疗实践的重大指导作用，20世纪80年代后，一种全新的重视预后效果的医学新方法——循证医学就这样诞生了。

但循证医学的真正诞生却不是从此开始的。1992 年，加拿大麦克马斯特大学（McMaster University）的戈登·盖伊特（Gordon Guyatt）领导的医学工作组发表了名为《循证医学：在医学实践上的新方法》（Evidence-Based Medicine：A new approach to teaching the practice of medicine）的文章，第一次提出了循证医学这一概念，并就如何将这一概念引入临床教学、如何在提供最佳证据基础上实践循证医学进行了探讨。其实，循证医学在这样一个时间出现，并不是偶然的。在此之前的数十年间，循证医学赖以存在的基础被逐渐建立起来，作为临床医学与流行病学交叉学科的临床流行病学在经过50 余年的发展后，于 1982 年成立了国际临床流行病学网（International Clinical Epidemiology,INCLNE），并相继在全球建立了 8 个地区性临床流行病学资源和培训中心。因此，临床流行病学的发展为循证医学的形成和建立提供了必需的统计学、文献评价方法学、临床研究设计方法，以及对群体疾病研究方法学等的技术支撑。此外，麦克马斯特大学还从 20 世纪 70 年代率先提出并成功推广了以问题为基础的医学教育模式（Problem-Based Curriculum）。从本质上讲，这一模式已具有了循证医学思想的主要内涵，它完全以临床问题为中心进行思考，然后提出假设，制定检索策略，形成初步方案，在此基础上再做出临床决策。同一时期，科克伦还认为，在医学治疗中应该思考如何最有效地使用卫生资源，并使临床知识的不断更新同临床研究和实践同步。对此，他通过研究后认为，由于资源有限，应该使用已经证明确实有效的医疗措施进行医学治疗。在他亲自完成了数个至今仍为人们所称道的随机对照试验后，米塔分析作为一种有效合成和处理数据的手段，开始得到越来越多的临床医生和其他相关研究者的重视，在各领域专家的共同努力下，这一方法逐渐得到完善，并最终为循证医学的诞生创造了条件。

20世纪80年代初期，在临床流行病学发源地的麦克马斯特大学，以戴维·萨基特为首的一批临床流行病学家进行了一系列研究，并在《美国医学会》杂志（The Journal of the American Medical Association,JAMA）等上发表了一系列循证医学论文，受到了广泛关注。同时，由布赖恩·海恩斯（Brian Haynes）和戴维·萨基特发起，在美国内科医师学院组织了一个杂志俱乐部（ACPJC），开始对国际上30余种著名杂志发表的论文进行系统综述，并以专家述评的形式在《内科医学年鉴》（Annals of Internal Medicine）上发表。1992 年，戴维·萨基特教授及其同事正式提出了循证医学的概念，他普及了对医学文献进行严格评价的原理，并在该医学中心的临床流行病学系和内科系率先对年轻的医生进行了循证医学培训并取得了很好的效果，同时还教授和指导了世界上几乎所有循证医学运动的领导人。同年，在英国牛津大学，在英国内科医生伊恩·查默斯（Iain Chalmers）的推动和领导之下，由英国国家卫生服务部支持成立了世界上第一个循证医学实践机构——英国循证医学中心。为了纪念循证医学思想的先驱、已故的阿奇·科克伦医生，中心以他的名字命名。这样，1993 年，一个国际性的循证医学网络在英国正式诞生，并开始了为循证医学提供最佳证据的研究工作。这项工作的主要内容之一就是建立和共享科克伦协作网。

实际上，萨基特提出循证医学的思想还可上溯到1789年后法国的巴黎学派。那时，以皮埃尔·路易斯（Pierre Louis）为代表的医生们反对当时流行的做法，即仅仅依据中世纪以来的古典理论就对患者做出治疗决策。路易斯认为，对诊断而言，最重要的是对患者个体情况进行无遗漏的观察，并运用医学的系统性规律来对这些观察结果得出结论，这些规律将通过采用他所称的数值方法（Méthode Numérique）而得以累积。在这里，正是这种数值方法将统计学观念引入了临床医学。同时，路易斯的观念更具有革命性的意义主要在于他将一切临床结论的来源仅限于临床观察事实，而不盲从于任何权威和理论，这对于形成和建立循证思想是极为重要的。他最具开拓性的工作是他对放血疗法的研究。在这一医学研究过程中，他率先将对照的观念引入临床试验中。通过这些研究，他证明了放血疗法对肺炎患者的预后无效，同样无效的还有当时医生们广为使用的氧化酒石酸锑钾（吐酒石）。他的这些思想和实践既深刻影响了临床医学的发展，在某种意义上，也的确可以认为是现代循证医学思想的肇端。

但是，在循证医学提出之初，人们对循证医学的评价也是褒贬不一的。一些医学研究者认为，循证医学阻碍了科学创新，与科学发展背道而驰，它限制了把最新的科学发现试验性地用于临床。此外，对循证医学的批评还包括：许多重要的临床疗效无法客观地衡量，医生没有统一的行为规范，他们可能受利益驱动和政治因素影响，因而很难保证每个结果都能真实、客观地反映必然性等。同时，由于循证医学要求某种医疗手段应该经过真实可信的临床试验研究，以证实其是否具有有效性和合理性，所以需要大量的举证。特别是由于非常强调对随机对照试验的系统综述，这就使得信息举证更显重要。但日后人们发现，大样本随机对照试验的数量很少，而且有些情况下根本不可能做随机对照试验。此外，临床研究中存在着大量没有对照组的临床试验（CCT）。基于这样的现实，循证医学专家们就开始研究怎样把对照组的临床试验中的有效成分拿出来并予以权重。但是，现代科学的发展并没有改变延续了两千年的从医者的思维方式，临床医生在工作中还是凭借主观印象和科学推理开展临床医疗。到了20世纪70年代，一些流行病学家经过大量的研究后提出，只有低于 20%的临床诊治措施才是有效的，他们的观点使得大样本随机对照试验在80年代蓬勃发展起来，进而为90年代循证医学的发展及其地位的确立奠定了基础。这样，基于大量随机对照试验的研究成果，使广大临床医生不得不接受循证医学。同时，布赖恩·海恩斯开创性地建立了结构式文摘二次文献数据库，以及科克伦协作网成立后，他们就为循证研究的信息举证提供了强有力的支持，并成为循证医学早期发展史上的重要里程碑。自20世纪90年代起，医学领域终于开始了医学发展史上的新纪元——循证医学时代。

1993 年，国际上正式成立了科克伦协作网，并广泛收集了随机对照试验的研究结果。在严格的质量评价基础上，通过系统综述和米塔分析，将有价值的研究结果推荐给临床医生及相关专业的实践者，以帮助他们实践循证医学。1997 年萨基特在《英国医学》杂志（British Medical Journal,BMJ）上发表了论文，将循证医学明确定义为“谨慎、准确和明智地应用事前最佳证据做出临床决策的方法”。2000年，戴维·萨基特教授在新版《循证医学——怎样实践和讲授循证医学》中，再次定义循证医学为“谨慎、准确和明智地应用当前所能获得的最佳研究证据，同时结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合起来，以确定患者的治疗措施”。至此，循证医学正式形成。

在循证医学中，由于信息举证非常重要，因此，自1992年成立英国科克伦中心以来，全世界的循证医学中心包括中国科克伦中心在内至今已发展到了15个。并由这些中心作为地区性协调组织，为所在地的临床研究人员提供技术支持，制作高质量的系统综述，并以其为基础为各类用户提供最佳证据。同时，以这些中心为平台实现不同国家、不同语言的研究人员之间的对话与交流，通过国际协作实现有限资源的共享。为达到这些目的，科克伦协作网建立了一套行之有效的证据生成和传播机制，通过建立49个面向不同临床专业的协作组，为各专业问题的解决提供专家意见。此外，还通过建立 11个方法学协作组来解决系统综述过程中的技术问题，建立以因特网为基础的用户支持网络以促进用户的参与，采用多种途径发布相关信息，如光盘数据库、《循证医学》杂志，以及与《英国医学》杂志、《美国医学会》杂志（JAMA）、《新英格兰医学》杂志（New England Medical Journal,NEMJ）建立的平行发表机制等。目前，在全世界5 000多位各专业卫生工作者的努力下，科克伦协作网已取得了巨大的成就，截至2001年9月，已经完成了1 147篇高质量的系统综述，已经发表并正在进行中的系统综述研究计划还有915个，并已建立了一个包含311 024篇随机对照试验的数据库。越来越多的系统综述已开始在各国卫生服务体系中发挥重要的影响和作用。同时，随着循证医学观念的深入，有越来越多的国家和组织认识到了这一思想的重要性，并积极参与其中。起初，循证医学仅着眼于临床治疗，现在已逐渐扩展到诊断、中医药、外科和基础研究等各个领域。在这一过程中，科克伦协作网也得到越来越多的认同和赞扬。1995年，《美国医学会》杂志和《英国医学》杂志联合创办《循证医学》杂志。2000 年，为表彰伊恩·查默斯对英国国家卫生服务的卓越贡献，伊丽莎白女王二世授予他爵士爵位；同年，澳大利亚科克伦中心主任克里斯·赛拉斯（Chris Silas）和科克伦协作网急性呼吸道感染组主任鲍勃·道格拉斯（Bob Douglas）也因其研究工作为澳大利亚卫生服务体系的杰出贡献而被授予澳大利亚国家勋章。中国的循证医学事业在近十年来得到越来越多人的关注，其中有不少杰出的循证医学研究者。例如，中国科克伦中心主任李幼平教授，根据循证医学的哲学理念，将其外延扩大到各个需要证据决策的领域中，提出广义循证观，并定义广义的循证观三要素为凡事都要循证决策、与时俱进，要根据新出现的高级别证据不断补充和完善现有评价，后效评价要止于至善。2003 年该概念首次在科克伦年会上提出，即被全世界循证医学同行认可。美籍华人李科威博士的团队所研发的医学人工智能软件就体现了循证医学的实用价值。

目前，循证医学在医学领域已被广泛应用。循证医学以证据为基础，它要求对病人的防治干预须建立在具有充分科学证据的基础之上，它不但要评价药物或非药物对替代终点的作用，而且要求评价它对预后终点的影响。因此，在医学领域，循证医学已成为科学规范的预防疾病、治疗疾病的代名词。

1.3.2 循证医学的研究现状

1.循证医学研究的局限性

循证医学起源于西方发达国家。多年来，发达国家的临床医生根据临床研究结果来处理临床问题的观念已经基本形成。但唯结果论本身就是一个有争议的问题，它只注重事物的结果，忽略其原因及其发展过程。因此，循证医学产生后，各国政府高度重视并支持循证医学的发展，如美国为了促进循证医学的快速发展，先后建立了3个科克伦中心，并成立了12个循证实践中心，20%以上的美国大学开设了循证医学课程。在过去的10年内，英国先后成立了英国国家临床证据研究所、国家临床卓越研究所、国家电子医学图书馆、国家循证医学中心，以及世界上第一个科克伦中心。2004 年英国政府又斥资约80亿元人民币建设英国医疗卫生服务系统。目前，系统综述中90%的研究证据来自发达国家，发达国家成为循证医学知识、信息、人才和财力的主要输出者，发展中国家成为此类知识的接受者和受益者。

但在循证医学中，一个不可忽略的事实是，循证医学是一门新兴学科，仍处于不断的发展和变化之中，因此从系统科学的角度和实践效果来看，还存在一些不足之处，具体问题如下。

（1）作为循证医学的基础研究方法，大样本随机对照试验不仅需要较大的样本量，而且费用较高。但是由于许多疾病是罕见的，且人类不断发现新的疾病，这些疾病的诊治就不得不借助于经验。即使是大样本随机对照试验本身也存在一定缺陷。特别是设计缺陷的存在，常常使得出的结论不具普遍性，如若在研究中还存在实施不力的问题，那就会使得病人的非依从性明显增加，病人大量失访，影响研究结论的可靠性。有鉴于此，临床医生在将这些研究结论作为临床治疗决策的依据时，不得不三思而行。

（2）多数米塔分析仅收集了部分发表的论文，然而发表的论文往往存在作者或编辑的主观因素或倾向，即存在出版偏倚。不少研究者在发表成果时未能提供系统完整的研究成果，有的研究由于发表的近期结果和远期结果不一致或其他原因，也可能致使最终的结果不能有效被使用。有的米塔分析引用了过时的资料，这些原因均可致米塔分析得出错误的结论。

（3）循证医学在努力克服经验医学主观性的同时，却引入另外一种主观性，即证据质量评价存在的主观性。目前还没有被公认的研究文献质量评价标准，这就造成了米塔分析可能存在着设计上的缺陷，出现同一问题的米塔分析结论可能不一致的问题。由此可见，由经验医学上升为循证医学仍需要一个漫长的发展过程。因此，作为医学实践新模式的循证医学尚处于早期发育阶段，其发展、壮大与成熟是一个曲折而又不断向前推进的过程。有鉴于此，循证医学的方法和有关已得到的结论就不可能是一成不变的，这就告诫研究者在实践中还要科学、全面、综合、深刻地去认识这一学科。

2.我国循证医学研究现状与实践

鉴于循证医学的科学性，近年来，我国正迅速地引入和推广循证医学，卫生行政部门对这一新兴领域也十分重视。然而，与发达国家的循证医学实践相比，我国仍有很大的差距，主要存在以下几个方面的问题。

（1）临床医生的认识滞后。有资料表明，在临床实践中，大多数医生仍然认为个人经验、专业知识比任何前瞻性研究成果更重要，对什么是可靠的、科学的临床证据感到茫然，对循证医学证据检索方法、技能掌握不够，或者难以从繁忙的临床工作中抽出时间查文献、做评价，无法寻找真实可信的证据用于患者。

（2）没有充分利用可靠的临床研究成果。我国现有的各种操作规程或实践指南是由各种专业组织或政府卫生部门发布的，其内容再版修订的时间较长，不能及时更新检查和治疗手段的内容。因此，那些最新的临床研究成果就没有得到充分的利用。另外，国外系统综述的最新成果也不一定完全适用于我国群体健康的治疗和保障，其诊治方案对我国患者也未必都可行，这就使得我国的循证医学发展受到了一定程度的影响。

（3）我国的临床科研水平相对较低。其主要表现在临床试验水平不高、科研方法和手段相对落后等方面。很多单位不愿在临床科研中投入资金、人力和物力，真正的随机对照试验非常少，试验设计和操作方法也存在不少问题。尽管我国很多年前就开展了临床流行病学和临床科研的设计、衡量及评价的研究和理论教育，但具体推广应用不够。所以，其研究成果与国际水平相比差距很大，常常不能得到国际公认。

（4）医院不注重管理。目前我国的医疗卫生机构在质量管理上有许多行之有效的操作规程，但由于许多医院对管理不重视，未能从组织层面上提高总体质量管理水平，对好的制度未能严格执行，致使医务人员一时难以由个人经验的诊疗模式转向循证医学模式。

基于以上原因，中国的循证医学尚处于起步阶段。从20世纪80年代起，我国连续派出数批临床医生到加拿大、美国、澳大利亚学习临床流行病学，有多名医师跟随萨基特教授查房，学习如何用流行病观点解决临床问题（循证医学的雏形），并在上海医科大学和华西医科大学分别建立了临床流行病培训中心，开展这一方面的科研工作。1997年，上海医科大学中山医院王吉耀教授在《临床》杂志上发表了我国第一篇关于循证医学的文章——循证医学的临床实践。1997年，四川大学华西医院（原华西医科大学附属第一医院）神经内科医生刘鸣教授在科克伦图书馆发表第一篇科克伦系统综述——循证医学最好的证据。1997 年四川大学华西医院引进循证医学和科克伦系统综述，创建了中国循证医学/科克伦中心（http://www.chinacochrane.org），1997 年 7 月获卫生部正式批准，1999年3月正式注册成为国际科克伦协作网的第14个成员国之一，也是中国及亚洲的第一个中心。作为国际科克伦协作网的成员之一和中国与国际科克伦协作网的唯一接口，中国科克伦中心的任务主要是建立中国临床研究和循证医学临床试验资料库，开展系统综述、随机对照试验、卫生技术评估，以及与循证医学有关的方法学研究，传播循证医学学术思想，为中国临床实践和医疗卫生决策提供科研依据及培养出中国循证医学骨干人才，促进循证医学在中国的普及，推动循证医学在中国的发展。目前，中心正按病种收集中国有关疾病的随机对照试验资料，建立中国的数据库，进行系统综述和卫生技术评估，并按国际标准进行科学系统分析，将资料输入国际数据库，同时分享国际科克伦协作网已经取得的研究成果。1999年7月，中国科克伦中心的主任李幼平教授代表中国当选为国际科克伦协作网的指导委员会成员，表明我国可以共享科克伦协作网内所有的信息资源。2000 年 11 月，在广州又成立广东省循证医学科技中心。2002年，北京大学汇集了医学部13个国家重点学科，由国家211工程资助，组建了“北京大学211工程循证医学学科群”，第一期投入1 500万元，发展北京大学的临床研究和循证医学，并建立了北京大学循证医学中心。同时，上海复旦大学循证医学中心也相继成立。目前国内已有70余种医学杂志发表循证医学文章。与循证医学相关的专著、循证医学普及读物陆续出版，循证医学杂志、循证医学网等传播载体相继诞生，为中国的循证医学迅速发展起到了积极的促进作用。

从本质上说，我国还是一个发展中国家，存在传染病和慢性病的双重负担。因此，相对来讲，发展循证医学也更为迫切。但由于种族、地区、文化、习惯等差异，我们在使用发达国家的循证资源时，还需要获取大量的与自己民族紧密相关的医学证据和研究资源。因此，做好循证医学将是中国能够与世界发达国家在医疗卫生方面早日融合的关键。