第7章 骨折与骨科用药(6)
疼痛不仅造成患者痛苦，并常伴随心理和生理上损害，影响患者的生活质量，不利病情恢复，尚可增加并发症。对于急性疼痛在对病因治疗的同时，应积极提供快速、强效、持久的镇痛，尽量减轻患者痛苦，如对创伤引起的骨折、软组织损伤、手术后等，有效的镇痛使患者敢于深呼吸、咳嗽从而减少肺部感染，并有利于早期下床活动，防止下肢静脉血栓形成等并发症，利于康复。对于慢性疼痛、病程迁移反复发作者如类风湿关节炎、骨关节炎等炎性关节病，目前尚不能根治。治疗目标在于解除关节疼痛，防止关节破坏，改善关节功能，减少致残可能性。治疗越晚功能损害越大。有效的镇痛有利于关节活动，对保护关节功能至关重要。骨痛是骨质疏松的常见症状，患者常因疼痛减少活动，导致骨吸收增加，使骨质疏松加重。积极镇痛，鼓励并让患者增加活动可阻断骨质疏松的发展。颈肩、腰背痛因局部肌肉痉挛导致不良姿势引起疼痛加剧，有效镇痛以中止恶性循环是重要的治疗措施。骨肿瘤时骨痛呈进行性加剧，造成患者极度痛苦。“癌症疼痛治疗”推行三阶梯止痛治疗原则，旨在积极镇痛改善患者生活质量，已得到普遍赞同。镇痛治疗仍是当今骨科疼痛的基本对症治疗措施。
药物镇痛被公认是一种简单、有效的方法。在非药物治疗无效时镇痛药是治疗疼痛的重要措施。
二、镇痛药的种类
1.非留体类抗炎药该类药物种类繁多，兼有镇痛、抗炎、解热的作用，广泛用于各种疼痛，如关节痛、肌痛、腱鞘炎、癌性疼痛，并适用于各种炎性骨、关节病，是临床应用最广泛的药物。根据其镇痛、抗炎、解热作用程度又分为：
解热镇痛药，具有较强的退热镇痛作用而抗炎作用微弱。该类主要是乙酰水杨酸盐类，如阿司匹林是最早应用的退热镇痛药。其他如乙酰氨基酚（扑热息痛、非那西丁）等临床主要用以退热止痛。
抗炎镇痛药，其抗炎镇痛作用强，能有效地缓解红肿热痛等炎性症状，改善某些肌肉，骨、关节炎症疼痛，是骨科及风湿病科的临床常用药物。
2.麻醉性镇痛药该类药物如吗啡、哌替啶、曲马朵、芬太尼等，其作用系与中枢神经系统内的阿片受体结合产生强大镇痛作用，主要用于缓解严重剧痛的骨科疾病，如创伤、肿瘤。常用的曲马朵系作用较弱的类阿片合成物，能抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺重摄取。曲马朵与乙酰氨基酚联合应用的镇痛效果比单用疗效明显提高。
3.相关药肾上腺皮质激素，具有强大抗炎、降低炎症介质、减轻炎性疼痛的作用，如曲安奈德（氟羟强的松龙）、倍他米松（得宝松），适用于炎性骨关节病，可局部关节腔内注射。
抗抑郁药，三环类抗抑郁药，如阿米替林、帕罗西汀，对肌肉、骨及神经病理性的慢性疼痛，当联合其他镇痛药时可提高镇痛效果。
三、NSAID的作用机制
不同种类的NSAID其作用机制基本相同，就是对花生四烯酸（AA)代谢的影响。当细胞膜受某种刺激，如炎性刺激时，AA被释放，释出的AA经环氧化酶和脂氧化酶两条途径氧化成不同的代谢产物。经环氧化酶途径的最终产物为前列腺素；经脂氧化酶途径的最终产物为白三烯。前列腺素具有较强的扩血管作用，降低血管张力，提高血管通透性，加强缓激肽和组胺引起的水肿。白三烯具较强的白细胞趋化作用，使之聚集于炎症部位，同时也增强血管通透性，导致炎症部位水肿。NSAID具有抑制环氧化酶、脂氧化酶、磷酸酶等活性，并抑制炎症过程中缓激肽的释放，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬，从而具有抗炎镇痛作用。当口服NSAID取得抗炎镇痛作用的同时，由于抑制环氧化酶的活性，也减少内源性前列腺素的合成，前列腺素除使血管通透性增加外还有许多重要的生理功能，如抑制胃酸分泌，调节肾血流使肾滤过率增加，舒张气管、平滑肌，抑制血小板聚集等。因此治疗期间也可带来相应的不良反应。为了寻找疗效高而不良反应少的NSAID新药，1990年，学者提出存在两种不同的环氧化酶同工酶：C0X-1（cyclooxygenase-1)及C0X-2（cyclooxygenase-2)理论。C0X-1存在于胃、肾、血小板、内皮细胞中参与基础合成的具有生理功能的前列腺素。C0X-2仅在炎症和病理状态下受多种刺激因素如细胞因子、内毒素、白细胞诱导，催化致炎性的前列腺素合成。理想的NSAID如能高选择性地抑制C0X-2，而不抑制或少抑制C0X-1，可使疗效高、不良反应少，但迄今经临床实践应用，尚存在众多争议，有待进一步研究。
四、镇痛药的用法
在处理骨科疼痛中，不少疾病起病隐匿，进展缓慢，主要表现在疼痛、僵硬，随病情进展可产生关节骨性破坏、功能障碍，治疗越晚，病损程度越大，导致生活质量下降，甚至致残。缓解疼痛、减轻炎症、改善关节功能、减少致残是治疗的重要目标。
NSAID能提供有效的镇痛效果，是最为常用的药物。因品种繁多、特性不一，选择药物时应充分了解该药的药理和药代动力学的特性，根据患者个体状况及早应用。NSAID镇痛作用与麻醉性镇痛药不同，适用于轻到中度疼痛，对严重创伤、晚期肿瘤、内脏痛效果不显着者需考虑应用麻醉性镇痛药或镇痛相关药。
用药途径：根据病情需要、药物剂型，分别给予口服、经皮外涂、局部注射（包括肌内注射、关节腔内注射），极少因急性剧烈疼痛而需静脉注射。以口服途径最为简便、常用。口服镇痛药时需了解该药的半衰期。半衰期短者一日需服3-4次。半衰期长者一日1-2次即可。口服剂型有片剂、胶囊、缓释片，为减少对胃肠道刺激，部分尚可采用栓剂肛塞。目前已有几种透皮性较好的NSAID可供经皮外涂，如双氯芬酸乳胶剂、优迈霜剂，较口服药具有不良反应低、安全性高、疗效明确等优点。以双氯芬酸乳胶剂为例，经皮渗透吸收后能在局部保持较高的有效药物浓度。而其血药浓度仅为口服剂量的1-2，因此不良反应很少，适用于多种肌肉、软组织和关节的炎性疼痛治疗。可单独用药，也可作为全身疾病局部症状的辅助用药。当局部关节炎症、疼痛积液肿胀者尚可经局部关节穿刺、抽出积液后注入皮质激素类如确炎舒松，具有良好的抗炎镇痛作用。
五、镇痛药的不良反应
麻醉性镇痛药主要用于缓解急性剧痛，其不良反应可见嗜睡、恶心呕吐、尿潴留等，多数患者经数天即可消失短暂反应，个别可引起持久便秘，应多摄取富含纤维素食物，多饮水，必要时予缓泻剂处理。慢性疼痛患者常需长期治疗，镇痛药的不良反应是影响治疗的重要因素。
（一）NSAID的不良反应
由于NSAID抑制前列腺素的合成，在起抗炎镇痛作用的同时也常造成不良反应，迄今尚无一种NSAID绝对安全，主要的不良反应发生在胃肠道、肾脏、血液系统、肝脏和中枢神经系统，其发生常与剂量有关；少数患者发生过敏反应，如皮疹、哮喘，则与剂量无关。
1.对胃肠道的不良反应是NSAID最常见的不良反应，存在于胃及十二指肠黏膜的局部前列腺素可增加碳酸氢根离子，对黏膜具有保护作用，服用NSAID因前列腺素合成减少导致胃酸增加，并使黏膜的防御能力减低，且NSAID多为弱酸性，在胃酸作用下多呈非离子型，易穿透胃黏膜细胞膜，进入细胞，解离为离子型。离子型药物则不易跨越细胞膜而潴留在胃黏膜细胞内，导致黏膜损伤。常表现为上腹不适、恶心呕吐，内镜下常可见黏膜损害和溃疡，甚至溃疡病出血等并发症。原有溃疡病史或上消化道出血史，尤其同时服用皮质激素或抗凝药者，服用NSAID具高度危险性，必须谨慎。
2.对肾脏的不良反应因肾脏前列腺素合成抑制，影响肾脏有效血流量的调节，导致肾灌注减少，可发生轻微的水钠潴留、高血钾，尚可引起间质性肾炎、肾坏死，少数甚至产生急性肾衰竭，临床检查可发现尿蛋白、管型、红细胞、白细胞、肾功能损害。高血压、糖尿病患者应用NSAID易引起肾脏受损，应予注意。
3.对血液系统的不良反应可引起多种血液系统损害，包括各种血细胞减少和凝血障碍，如过去曾用的保泰松可引起致死性粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血，现已少用。由于前列腺素抑制可导致血小板黏附功能减低，并由此因血小板参与的凝血功能障碍而导致出血倾向，尤其与抗凝剂（如华法林）并用时可增加抗凝作用，引起出血。
4.对肝脏的不良反应可出现一种或多种肝酶升高，多数于停药后可恢复正常，少数可导致胆红素升高、凝血酶原时间延长的不良反应。治疗期间应定期检查肝功能，如出现严重肝损应停药，并予相应处理。
5.对神经系统的不良反应发生率一般不高，可出现头痛、耳鸣、感觉异常，少数服用吲哚美辛（消炎痛）者出现中枢神经系统症状，曾有出现震颤、共济失调的报道，应予以注意。
6.过敏反应皮疹的发生率较高，诸如红斑、荨麻疹等，多型红斑提示较重的皮肤反应，其他如哮喘、血管神经性水肿，个别曾有发生过敏性休克者。该类反应与剂量无关，过敏性体质者慎用。
(二）基本原则
镇痛药物的种类、品种繁多，除剧烈急性疼痛（癌症除外）需用麻醉性镇痛药外，NSAID是能提供有效镇痛的最常用药物。选用哪个药最好，因疗效不能预测，最终需视患者应用的实际状况来判断，为了用药安全，选用时需从患者和药物两方面加以考虑。
1.患者方面需综合考虑年龄、性别、病种、病情、用药史、并用药物和并发症等因素。老年人常并发心、肝、肾等慢性疾病，应注意并用药的相互作用，如正在用阿司匹林或抗凝剂，口服降糖药等或伴有高血压、肾功能不全等时对NSAID应慎用或禁用。对慢性疾病如骨关节炎常需较长时间治疗者，视疼痛程度而定。如轻至中度疼痛，以选用乙酰氨基酚类不良反应小的药物为宜；如中至重度疼痛，则可选用中等剂量的抗炎镇痛药。对类风湿关节炎及其他慢性炎症性关节炎患者通常需长期耐受剂量的NSAID治疗。应注意对年龄60岁，有消化道疾病、溃疡病史、酗酒、吸烟与急速并用药物的患者易出现不良反应。
2.药物方面应充分了解药物特性及危险因素，根据病种、疗程选用合适药物，需要长期用药的病种更须注意药物的安全性，掌握适应证、禁忌证、不良反应，须明确治疗目的，掌握剂量及疗程。老年患者宜选用半衰期短的药物以便调整。当选用一种NSAID、足量使用2-3周确认无效时再更换，不主张同时使用两种NSAID，因为不但不增加疗效，反而增加不良反应。当存在胃肠道、肾脏疾病等危险因素时，应慎用或禁用NSAID。在治疗过程中，必须严密观察可能会发生的不良反应，进行必要的实验室检查，将不良反应降至最低限度，保证用药安全。