第二节　肿瘤对营养代谢的影响

一、肿瘤细胞本身的物质代谢

肿瘤细胞具有快速增殖、恶性生长的特点，2012年Dr.Patrick S Ward在Cancer cell杂志发表里程碑式的文章，总结了肿瘤细胞代谢的十大特征，并阐明肿瘤代谢重编程（metabolic reprogramming）是肿瘤细胞一切生物学行为的核心特征。肿瘤代谢重编程指由于肿瘤细胞一些基因结构与功能改变导致肿瘤细胞本身以Warburg效应为主要特征的一系列代谢改变，包括有氧糖酵解增强、葡萄糖摄取和消耗增加、脂类和蛋白质合成加强，以及谷氨酰胺摄取和分解代谢增加等，这些改变的最终目的是有利于肿瘤恶性增殖、侵袭转移和适应不利生存环境。

（一）肿瘤细胞的糖代谢

1924年德国生化专家Otto H.Warburg发现肝癌细胞即使在氧气充足情况下始终优先通过糖酵解代谢获取腺苷三磷酸（adenosinetriphosphate，ATP）。肿瘤细胞这种特殊生化表型，称Warburg效应、有氧糖酵解、反Pasteur效应。

肿瘤细胞的糖代谢异常变化包括有氧糖酵解增加、葡萄糖摄取增加、乳酸产生和释放增加、磷酸戊糖通路进一步激活、细胞氧化磷酸化下降、细胞耗氧量下降。临床使用的正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）就是利用恶性肿瘤细胞的葡萄糖摄取加强、有氧糖酵解增加为原理，用于检测肿瘤复发及肿瘤转移，具体表现为恶性肿瘤摄取氟化脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）增多的高代谢影像。肿瘤细胞乳酸产生和释放增加主要与肿瘤患者体内Cori循环增加有关。Cori循环也称乳酸循环，正常状态下葡萄糖进入血液后被肌肉摄取，由于肌肉内无6-P-葡萄糖酶，因而葡萄糖在肌肉收缩过程中经糖酵解生成乳酸，该过程中1个葡萄糖净产生2分子ATP；乳酸弥散入血后再入肝，经肝内乳酸脱氢酶作用生成丙酮酸，并进一步通过糖异生为葡萄糖（消耗6分子ATP，生成1分子葡萄糖），葡萄糖进入血液后又被肌肉摄取，这就构成了一个循环（肌肉-肝脏-肌肉），此循环即Cori循环，此循环净消耗4分子ATP。健康状态下的Cori循环存在于血液-骨骼肌-肝脏细胞之间，肿瘤情况下，肿瘤细胞摄取葡萄糖，如同肌肉细胞一样，同样采取Cori循环，产生丙酮酸，进一步产生乳酸（糖酵解），经由肝脏异生为葡萄糖再次进入肿瘤细胞被利用（肿瘤细胞—肝脏—肿瘤细胞）。由于每次Cori循环净消耗4分子ATP，据估测，恶性肿瘤患者因Cori循环每日额外消耗能量约300kcal（1kcal=4.18kJ），这也是导致肿瘤患者体重下降及营养不良的重要原因。

（二）肿瘤细胞的脂代谢

肿瘤细胞脂代谢的重编程表现为：从头合成脂肪酸增加，不受其代谢通路调节，磷脂和胆固醇等的合成增加，促进肿瘤细胞分裂和增殖。研究发现，PI3K/Akt、ErbB2、HIF-1等通过促进乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）、ATP-柠檬酸裂解酶（ATP citrate lyase，ACL）活性增加，促进柠檬酸合成胆固醇增加；PI3K/Akt、ErbB2、HIF-1等同样刺激脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FAS）活性，从而促进甘油三酯、磷脂合成增加。脂肪酸、磷脂、胆固醇等是构成细胞膜的重要成分，肿瘤细胞合成更多的脂肪酸、磷脂、胆固醇等，是为了更有利于肿瘤细胞的增殖。新的研究发现，积累脂肪的癌细胞往往更具侵袭性。

（三）肿瘤细胞的蛋白质代谢

肿瘤蛋白质代谢重编程表现为蛋白质／氨基酸代谢的异常变化，具体表现为：蛋白质合成增加；谷氨酰胺摄取和分解代谢加强（是其他氨基酸的10倍）；蛋氨酸再合成下降，同时有对蛋氨酸的依赖性；支链氨基酸摄取和代谢增加；精氨酸代谢增强，再合成下降。

其中，肿瘤细胞对谷氨酰胺摄取增加，谷氨酰胺的代谢增强。实际上，肿瘤细胞通过双能源代谢途径，即同时通过葡萄糖和谷氨酰胺供能，二者相互依赖。谷氨酰胺本身还具有双功能代谢途径，即一方面提供能量，另一方面参与肿瘤细胞合成代谢，即谷氨酰胺进入线粒体后，通过α-酮戊二酸-琥珀酸循环，形成柠檬酸，进一步代谢生成脂肪酸，从而有利于肿瘤细胞增殖。同样，蛋氨酸通过形成S-腺苷蛋氨酸，进一步形成多胺，供肿瘤细胞增殖使用。

肿瘤蛋白质代谢重编程同样是为了有利于肿瘤细胞的恶性增殖、侵袭转移和适应不利生存环境。

二、肿瘤宿主代谢异常

肿瘤患者的机体（非瘤组织）代谢同样表现异常，有以下原因：机体内分泌紊乱，如肿瘤异位内分泌、胰岛素分泌不足、生长激素和甲状腺素升高等；肿瘤作为一种慢性炎症性疾病，释放多种负向细胞因子，如肿瘤坏死因子、白细胞介素1、白细胞介素6、白细胞介素10等；肿瘤细胞释放多种代谢因子，包括LMF/ZAG、蛋白水解诱导因子（proteolysis-inducing factor，PIF）等，这些代谢异常直接导致肿瘤患者的一系列临床症状，包括体重下降、厌食、疲乏、恶液质等。肿瘤患者机体内主要营养素的代谢也发生了相应变化。

（一）肿瘤患者葡萄糖代谢改变

研究显示，部分患者有胰岛素分泌下降和胰岛素抵抗、Cori循环和糖异生增加、糖原合成下降等症状。糖异生和Cori循环的增加导致机体额外能量消耗增加，加上肿瘤患者的厌食等原因，使肿瘤患者营养不良的发生非常普遍。

Zhan YS等研究了2 408例肿瘤患者的葡萄糖代谢，发现肠癌、肝癌、白血病、淋巴肿瘤以及胰腺癌患者中超过30%的患者为高血糖。Tayek JA的研究显示，静脉注射葡萄糖后，肿瘤患者的胰岛素分泌显著低于正常对照组，这种情况在正常体重及低体重肿瘤患者人群均存在，且低体重肿瘤患者与正常体重肿瘤患者相比，其胰岛素分泌更少。因而在肿瘤患者尤其是体重下降的肿瘤患者容易出现胰岛素分泌下降。

（二）肿瘤患者脂代谢改变

肿瘤患者脂代谢改变表现为脂肪动员和脂肪酸氧化分解增加，外源性脂肪利用障碍，血脂（乳糜微粒和极低密度脂蛋白）升高。肿瘤患者随着病程进展出现恶液质，可能伴有脂肪组织的减少，与脂肪动员增加、脂肪酸氧化分解增加有关。

肿瘤患者本身体脂肪构成也可能影响疾病的预后，Gil KM的研究显示，157名妇科肿瘤患者的术前肥胖与术后生活质量下降有关，表现为术前肥胖患者的生活质量评分（SF-36）以及肿瘤综合治疗功能评分量表（functional assessment of cancer therapy general，FACT-G）中的体能、心理、社交及良好生活状态评分均低于非肥胖患者。研究显示，术前肥胖的前列腺癌患者术后死亡率高于非肥胖患者。

（三）肿瘤患者机体蛋白质／氨基酸代谢改变

肿瘤患者机体的蛋白质代谢改变体现在蛋白质周转加快，肝脏急性期反应蛋白合成增加，白蛋白合成下降，往往表现为低蛋白血症。患者骨骼肌的肌蛋白合成减少，降解（主要是泛素化降解）增加，因而肿瘤患者的体重下降主要以骨骼肌的减少为主。有的患者体重没有下降，但实际是骨骼肌下降，而脂肪组织增加了。多项临床研究显示，骨骼肌下降的肿瘤患者体能下降、生活质量差、预后差。

肿瘤患者的蛋白质／氨基酸代谢改变还表现为血清氨基酸谱的变化，主要特征是生糖氨基酸（丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸等）水平下降，合成核苷酸的氨基酸（天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺）水平下降，支链氨基酸水平下降；丙氨酸-葡萄糖循环增加，机体表现为低蛋白血症和负氮平衡。