病例3 直接凝血酶抑制剂替代治疗低分子肝素诱导性血小板减少症

导读

老年男性，既往体健，创伤修复术后第10天常规给予低分子肝素以预防深静脉血栓形成。患者用药1周后发生血小板减少，并出现皮肤瘀斑及肝素注射部位红斑，高度怀疑患者出现典型的肝素诱导性血小板减少症。遂立即停用肝素，给予阿加曲班来替代肝素进行治疗，动态监测患者血小板水平、凝血功能、生化指标等，并及时调整药物剂量。替代治疗10天后，患者血小板水平恢复正常出院。

病例简介

患者男，67岁，既往体健。因“外伤致胸腹痛7小时余”入院。入院诊断为：多发伤，腹部闭合性损伤，腹腔出血，左肝挫裂伤。入院血常规显示白细胞计数7.3×109/L，血红蛋白105g/L，血小板计数112×109/L。入院后急诊行剖腹探查及左肝破裂修补术。术后予以抗感染、保护肝脏、抑制消化液分泌等对症治疗，术后第10天给予低分子肝素钙4 100单位皮下注射以预防深静脉血栓形成，18天后发现左侧胸腔ARROW管多次引出淡血性液体，复查血常规示白细胞计数3.8×109/L，血红蛋白浓度76g/L，血小板计数2×109/L，再次复查血小板计数3×109/L，查体可见左上腹局部多处瘀斑瘀点，肝素注射部位出现红斑。复查3P 试验、凝血功能、D-二聚体未见明显异常。立即采用4Ts评分系统评估疑似肝素诱导性血小板减少症（HIT），患者诊断概率（表3-1）为7分（高概率范围为6-8分），高度怀疑患者发生典型HIT，立即停用低分子肝素钙，及时给予肝素替代治疗，使用阿加曲班和血制品输注，动态监测患者血常规、凝血功能、生化等各项指标。替代治疗10天（入院28天）后复查血常规示白细胞计数6.6×109/L，血红蛋白101g/L，血小板计数133×109/L，后拔除引流管好转出院。诊断为“肝素诱导性血小板减少症（经典型HIT）”。

治疗过程

第18天，输注血浆500ml，血小板1人份，红细胞悬液4单位。使用直接凝血酶抑制剂阿加曲班，使用首剂1μg/（kg·min），检测凝血功能，重点关注活化部分凝血活酶时间（APTT）值。首日注射阿加曲班后，患者APTT由44s延长至123s；

第19天，减低剂量至0.4μg/（kg·min），患者APTT延长至131s，出现血便，但血小板计数增加至10×109/L；

第20天，再次减低剂量至0.3μg/（kg·min），患者APTT缩短，出现大量血便；

第21天，停用阿加曲班，血小板计数30×109/L；

第22天，血便停止，出血情况好转，再次使用阿加曲班0.2μg/（kg·min），监测患者出血情况；

第23天，阿加曲班剂量增加至0.3μg/（kg·min），APTT为81.6s，血小板计数升高至50×109/L;

第24天，阿加曲班剂量维持在0.3μg/（kg·min），血小板计数78×109/L；

第25至28天，血小板计数由98×109/L恢复至133×109/L。

临床思维与体会

HIT是肝素治疗的严重并发症之一，多见于外科术后需要大剂量使用肝素预防血栓形成的患者。肝素在体内与血小板因子4结合形成肝素/血小板因子4（PF4-H）复合物。通过PF4-H复合物暴露新的抗原决定簇导致产生PF4-H抗体（通常为IgG型）。通过血小板FcγⅡa受体的介导，触发血小板微粒生成，促使血小板活化，并释放促凝物质，使血小板大量消耗，机体处于高凝状态，易发血栓。因此，临床早期诊断，及时干预极为重要。

血小板计数降低常为HIT的首发表现。但临床表现无特异性，这给临床早期识别HIT带来极大困难。目前国际上存在多种HIT风险评估系统，如4Ts、HIT专家概率评分系统（HIT expert probability，HEP）、基于体外循环（cardiopulmonary by-pass，CPB）术后患者设计HIT评分系统（CPB评分系统）等，其中4Ts评分系统包含了HIT的主要临床特征，临床操作更为简单实用，验证研究较多。因此，我们采用4Ts评分系统作为疑似HIT患者首选排除评估系统。

本病例中，患者在注射肝素8天后出现无其他诱因的血小板极度减低，高度怀疑患者发生经典型HIT。根据2013年美国血液病学会（ASH）指南，HIT初始治疗应停用肝素，并立即开始替代抗凝治疗。指南推荐直接凝血酶抑制剂（阿加曲班、比伐卢定）、低分子肝素（达那肝素）、Xa因子抑制剂（磺达肝癸钠）及新型口服抗凝药物，如利伐沙班等用于HIT的抗凝治疗。其中，阿加曲班为直接凝血酶抑制剂，能直接灭活因子Ⅱa及与纤维蛋白血栓结合的Ⅱa活性，不存在与肝素抗体的交叉反应，出血风险低。单纯HIT不伴血栓形成，且患者有肾功能异常时，多首选阿加曲班，故此案例选择阿加曲班进行替代抗凝治疗。结合患者存在出血症状、高龄等特点，初始剂量选择1μg/（kg·min）持续微泵推注，根据APTT调整剂量，并监护患者是否存在出血反应。

专家点评

HIT是临床上使用肝素治疗过程中出现的严重并发症，各种肝素制剂均可导致，本案例是单纯低分子肝素引起。新近研究表明，低分子肝素诱导的HIT与普通肝素相比，出现症状较晚，而前者可能会发生更为严重的血小板减少和频率更高的血栓事件。

血小板数量进行性减少常是HIT的主要表现，发生率＞95%，在肝素应用后的5至14天出现，血小板计数低于100×109/L或者较基础值下降50%。30%～60%的HIT伴有血栓形成，另外还可发生发热、寒战、心动过速等急性反应。一旦形成血栓，患者肢体截肢率高达9%～11%，病死率高达8%～20%，临床医师应对其有高度的认识和警惕，临床上一旦发现患者血小板下降或有HIT表现时，应立即开启HIT诊断及治疗措施。

本案例表现为血小板水平下降，可见瘀斑瘀点和局部红斑，未见其他栓塞出现。HIT是一种临床病理综合征，诊断依靠临床表现和血小板激活的抗血小板因子4抗体检测。若PF4-H IgG抗体检测为阴性，则患者发生HIT的概率极低；若抗体检测为阳性，则不排除检测出现假阳性的可能性，还需加做洗涤血小板功能试验（5-羟色胺释放试验和肝素诱导血小板活化试验）。然而，由于条件受限，目前国内实验室极少开展此类临床检测。

如果高度怀疑患者发生HIT，首先要立即停用所有来源的肝素，并采用非肝素的替代药物治疗。替代抗凝治疗为HIT的治疗重点，美国血液学会（ASH）指南推荐阿加曲班在内的5种非肝素抗凝药物，目前尚无前瞻性研究比较5种药物的疗效和安全性，Meta分析证据水平最高的是阿加曲班和莱匹卢定，抗凝治疗的出血风险分别为4%和14%。应密切监测血栓事件，监测血小板计数直至恢复正常。对于单纯血小板减少的患者，停用肝素，血小板计数多于1周左右恢复正常，但部分患者后期可出现血栓栓塞并发症，建议替代药物治疗2～3个月。有血栓形成者，则需采用替代药物治疗至少3到6个月。尽量不输注血小板，因为血小板可促进血栓素释放，加重血栓形成。本案例中患者发生HIT时血小板极低，且伴随出血症状，故可考虑谨慎补充血小板。可给予血浆置换，清除肝素依赖性血小板抗体。

临床上HIT常发生于心脏手术、经皮冠脉介入治疗、肾脏替代治疗等常规使用肝素预防血栓形成的患者。根据现有的临床研究结果和实践经验，建议急诊心脏手术的HIT患者采用比伐卢定、阿加曲班或莱匹卢定替代治疗。经皮冠状动脉介入治疗的HIT患者，可采用替代药物比伐卢定、莱匹卢定、阿加曲班和达那肝素治疗。持续性肾脏替代治疗的HIT患者，建议采用阿加曲班、达肝素钠或柠檬酸替代治疗，特别是需要继续肾脏替代治疗的患者，建议首选柠檬酸。

（梅恒　胡豫）

【参考文献】

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[3] 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会，《中华医学杂志》编辑委员会．肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（2017）[J]．中华医学杂志，2018（6）：408-417.