3.2 “熬夜肌”的产生

尽管我们的生物钟以24个小时为周期运作，但它还是会受到其他外部因素的干扰。

可以将下丘脑视交叉上核（SCN）比喻成一个平静的湖面，而温度、光线、饮食习惯、睡眠习惯、激素变化等内在和外在因素则如同河岸边的小石头，当我们丢入石子时，湖水会产生涟漪，这些涟漪将影响下丘脑这个中枢生物钟的运行，表现为其信号输出内容的改变，从而影响外周生物钟。

我们将所有能干扰生物钟的外部因素统称为授时因子，而熬夜则是最主要的授时因子之一，熬夜会影响昼夜节律和内稳态平衡，从而导致一系列皮肤问题，形成“熬夜肌”。

3.2.1 熬夜导致昼夜节律紊乱

如前文所述，在正常情况下，当夜晚降临时，大脑中枢生物钟会接收到外界光照变化，通过神经系统和内分泌系统释放促进睡眠相关激素——褪黑素，告诉机体“天黑了，该睡觉了”，从而调节中枢生物钟与外部环境同步化，达到“日落而息”，褪黑素的分泌在晚间中段时间（凌晨1点—3点）达到峰值，在晚间后段时间逐渐减少。

熬夜则是在夜晚本该进入睡眠休息的时间，人体被迫接收了大量的人造光源污染，大量的蓝光刺激中枢生物钟，并向松果体发送抑制褪黑素分泌的信号，从而影响睡眠的过程（图3-6）。同时，睡眠时间的缩短、睡眠质量的降低等作息紊乱会反馈性地对中枢生物钟及外周生物钟进行调控，影响时钟基因的表达。

因此，单纯地从入睡时间来看，可能你只是从晚上11点变成1点入睡，往后延迟了2个小时入睡而已，但在生物学上来说，是你的睡眠-觉醒过程向后发生了推移，由此会引起一系列时钟基因的表达。

以晚间基因BMAL1为例，如图3-7所示：正常情况下，BMAL1基因在黑夜中的表达是逐步上升的，直至达到峰值；然而，如果你突然晚了2个小时睡觉，生物钟感受到了蓝光的刺激后误以为天还没黑，从而相应地推迟了BMAL1基因表达量上升的时间，即生物钟的相位改变，同时，对熬夜者来说，尤其是长时间暴露在蓝光环境下，BMAL1的表达量会减少，即生物钟的振幅下降。这种基因表达量和表达时间的变化就意味着节律被打乱了。

3.2.2 熬夜导致内稳态系统紊乱

熬夜除了会导致昼夜节律紊乱外，也会导致内稳态系统的紊乱。

熬夜对内稳态的扰乱是通过下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴实现的。HPA轴是神经内分泌系统的重要部分，参与控制应激反应，并调节很多机体活动，是一个直接作用和反馈互动的复杂机制。

如图3-8所示：正常情况下，下丘脑神经元分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）。CRH被输送到垂体，在那里它与CRH受体1型（CRH-R1）结合，并促进垂体前叶的阿黑皮素原（POMC）肽的合成。在前激素转化酶（PC1或PC2）作用下，POMC被加工为不同的POMC衍生的神经肽激素，如促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、α-黑素细胞刺激素（α-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH）、β-内啡肽（β-endorphin）。反过来，ACTH通过血流到达肾上腺皮质外层，与MC2受体（MC2-R）结合，并刺激糖皮质激素（GC）的产生，包括皮质醇和皮质酮。皮质醇是人体主要的应激激素，调节多种应激反应，也影响着皮肤的状态。

皮肤同样拥有自己的HPA轴，它不仅在皮肤内部相互作用，还通过体液和神经冲动传递与神经内分泌系统进行交互呼应。

HPA轴分泌的激素在不受干扰的条件下遵循昼夜节律的释放模式。以糖皮质激素中的皮质醇为例，其分泌有昼夜节律性，午夜时水平最低，清晨时水平最高，这一节律性分泌由中枢神经中枢生物钟接收光信号后整合信息并传递给下丘脑室旁核，与HPA轴共同维持着糖皮质激素的节律性释放（图3-9）。同时，位于肾上腺的外周生物钟和HPA轴的其他组分也有利于皮质醇的节律性分泌。然而，当机体受到熬夜等外部压力而发生改变时，HPA轴的活性会增强，导致内分泌紊乱，激素分泌增加。这进一步影响了正常的皮肤功能和内稳态平衡。

除了皮质醇外，常见的HPA轴内分泌激素还有促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH），表3-1为这些内分泌激素在皮肤细胞中的分布及其对皮肤功能的影响。

3.2.3 熬夜肌肤问题

皮肤作为人体的器官，直接与外界环境接触，具有多种重要功能，包括屏障、吸收、感觉、体温调节、物质代谢、分泌和排泄、免疫等，对于维持体内环境的稳定至关重要。

人类的皮肤主要是由表皮、真皮和皮下组织3层组成。早在2000年，Zanello等通过研究在培养的角质形成细胞、黑色素细胞和成纤维细胞的mRNA和蛋白水平，证实了CLOCK和PER1的表达，首次报道人类皮肤可能受昼夜节律的遗传成分控制。Spörl等通过对人类表皮中的昼夜节律基因表达进行全基因组微阵列分析，进一步证实了表皮受昼夜节律调控这一结论。

实际上，昼夜节律机制在皮肤的各个细胞类型中都有观察到。昼夜节律机制可调节许多皮肤生理过程，包括免疫、细胞增殖、代谢和DNA损伤修复等。而熬夜可能会对昼夜节律造成一定的破坏，导致表皮屏障功能受损、皮脂分泌增加等皮肤问题的出现。

● 表皮屏障功能受损

长期熬夜会导致皮肤失水率增加和角质层水合作用降低。科学研究表明，基底表皮细胞中的水通道蛋白3（AQP3）受到生物节律调控，科学家通过对人角质形成细胞（HaCat）的研究发现，AQP3的表达受到CLOCK/BMAL1异源二聚体的调控，进一步证明了时钟基因参与了依赖于时间的皮肤水合作用。因此，长期熬夜会干扰皮肤的生物节律调控，导致AQP3的表达受到影响，进而影响皮肤的水合作用。结果可能表现为皮肤失水，变得干燥和粗糙。

● 痤疮增多和皮脂分泌增加

痤疮严重程度与激素水平显著相关。其中，激素如CRH、ACTH等的释放会导致雄激素分泌增强，从而促进皮脂腺增殖和分化，同时，皮脂腺导管口异常角化和脂质分泌增强也是影响痤疮的重要因素。

● 伤口/屏障修复减慢

以节律基因BMAL1为例，来自美国加州大学欧文分校的Mikhail Geyfman教授团队研究指出，BMAL1的缺失会导致皮肤角质层表皮自我更新效率低下，角化细胞分化减少，从而影响皮肤屏障功能。

● 自由基增多

来自美国威斯康星大学的Peiling Wang博士团队研究显示，节律基因BMAL1在白天自由基水平较高时控制细胞分裂的数量，并在细胞分裂高峰期抑制自由基氧化，从而保护细胞DNA，如果BMAL1的表达量减少，可能加速皮肤细胞的损伤。

BMAL1的缺失会导致活性氧（ROS）和超氧化物歧化酶（SOD）的累积。研究还发现BMAL1的缺失与活性氧物种调节因子1（ROMO1）的积累有关。ROMO1是一种负责诱导细胞内活性氧（ROS）产生的蛋白质。总的来说，这项研究指出BMAL1在皮肤中是ROMO1和氧化应激的关键调节因子。

● 诱发皮肤炎症

蓝光会影响时钟基因PER1的表达而扰乱昼夜节律，造成DNA的损伤增加，并且导致炎症因子（IL-1α、IL-6、IL-8和TNF-α）增加。科学家通过将皮肤模型暴露于强度逐渐增加的蓝光环境中，根据产生的炎症介质进一步评估蓝光造成的损伤。炎症介质会随着暴露于蓝光的时间的延长而逐渐增加，证明蓝光不仅通过降低PER1来中止肌肤夜间天然修复机制，还会导致更多的细胞内损伤。

● 引起DNA损伤

蓝光不仅会引起PER基因的变化，还会上调CRY基因的表达，衰老本身会导致大多数器官和组织的氧化应激增加，所以生物节律紊乱会导致皮肤加速衰老。

研究显示，蓝光照射后会导致细胞PER1分泌量降低，并且导致ROS的积累、DNA损伤及炎症的加剧。

同时，胶原蛋白的合成、分泌和降解都依赖于生物节律，因此生物节律紊乱会导致皮肤弹性和强度降低。

● 肤色暗沉

毛囊（HF）中的BMAL1或PER1可增加HF黑色素含量，进而导致肤色变黑。通过敲低BMAL1基因，可降低PER1的转录，而PER1沉默则可诱导黑色素形成的主要调控因子MITF的磷酸化，从而在体内和体外刺激人类黑色素形成和黑色素细胞活性。

因此，当熬夜打乱了昼夜节律后，从分子层面来看，会导致DNA损伤和皮肤细胞受损。这反映到皮肤表观上就表现为干燥、暗沉、炎症、痤疮等多种大家能感知的问题。要更好地解决这些肌肤问题，除了针对表观问题，我们还需要从其根源入手。