第三章　申办者在临床试验风险控制与质量管理中的作用

第一节　建立质量管理体系并基于风险进行质量管理

质量管理体系是企业内部建立的、为保证产品质量或质量目标所必需的、系统的质量活动。它根据企业特点选用若干体系要素加以组合，加强设计研制、生产、检验、销售、使用全过程的质量管理，并予以制度化、标准化，是企业内部质量工作的要求和活动程序。在现代企业管理中，质量管理体系最新版本的标准是ISO9001：2008，是企业普遍采用的质量管理体系，ISO9000族标准是国际标准化组织（ISO）于1987年颁布的全世界范围内通用的关于质量管理和质量保证方面的系列标准。质量体系首先需要构建组织架构，明确各方职责，其次建立产品和服务实现的有序过程，再次建立过程的相应标准（准则和方法），最后投入必要的资源，并执行必要的管理活动。这个体系的物理表征就是体系文档，包括质量手册、程序、规范、流程、记录及信息化手段等。

新版GCP强调，药物临床试验质量管理规范是药物临床试验全过程的质量标准，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析、总结和报告。严谨的质量管理体系为新药研发提供稳固的地基和坚实的框架。政策法规要求、ICH-GCP的理念、方案要求、科学系统方法、持续改善、领导层承诺、企业质量文化等是质量管理体系的内涵。有了严谨的质量管理体系，就能确保药品临床试验的整体质量。

站在全球视角，国际非营利性组织（TransCelerate）搭建的临床试验QMS框架，为行业发展带来了非常好的思路。基于风险聚焦临床QMS，可以更好地解决（在许多情况下可以预防）反复出现的质量问题。

在TransCelerate搭建的临床试验QMS框架内，通过四大基础（了解行业环境、管理层对质量的承诺、组织对质量的承诺、持续改进）、七大要素（流程，资源、角色和职责，合作伙伴关系，风险管理，问题管理，知识管理，支持质量成果的文件），以及支持持续改进的两大要素（评估质量管理体系、管理层审阅），构建出申办者的质量管理体系（图3-1）。

图3-1　QMS概念性框架的基础和要素图

一、构建治疗管理体系的条件

质量管理体系的构建应当具备严谨性、完善性和与内外环境的适配性。

（一）严谨性

严谨的质量管理体系是药物临床试验成败的关键，就像心脏之于人，地基之于大厦。建立有效严谨的临床质量管理体系对于保障临床试验受试者的安全，确保药品临床试验数据的真实性、可靠性和完整性有重要意义。

（二）完善性

完善的质量管理体系应体现在多方面，包括①质量管理体系的设计和建立，应结合组织的质量目标、行业类别、过程特点和实践经验。因此，不同的行业组织，其质量体系应当具备唯一性。②一个完善的体系应当系统全面地将各要素（组织架构、过程、流程、资源）有机结合。③质量管理体系不是静态不变的，是动态变化的，需要定期评审，不断改进完善。④构建质量管理体系不是构建一座看起来很美的空中楼阁，而是应当综合考虑企业的利益、成本和风险，通过质量管理体系持续有效地运行使其质量效益最佳化。

（三）与内外环境的适配性

以新型冠状病毒感染为例，近年来新型冠状病毒感染使传统临床试验管理模式面临新的挑战，传统的现场监查无法开展，因为监查员不能进行现场监查，很多沟通和非现场的监查工作是通过电子邮件、电话等方式来完成的，这些因应对新型冠状病毒感染而做出的变化不得不让企业重新思考如何更有效地进行中心监查管理。因此“远程监查”“中心化监查”等名词越来越多地被提及，与之相配套的体系文件、技术平台也应运而生，而这些新的技术、新的理念、新的体系在过去十年，甚至过去五年中都很少被提及。因为外环境变化而催生了企业质量管理体系的变革，内环境也同样如此。因此，质量管理体系要具备与内外环境的适配性。

二、质量管理体系的风险管理

科学价值、伦理思考、商业利益、社会接纳等方面的综合考量，导致了临床试验的高度复杂性。临床试验无论是在设计阶段，还是执行层面都存在各种各样的风险，因此临床试验的风险管理就变得愈发重要。从申办者的角度看，主要从系统和临床试验两个层面识别影响到临床试验关键环节和关键数据的风险，一般包含以下几个步骤：①评估现有风险控制下发生差错的可能性，对受试者权益和安全及数据可靠性的影响，以及被监测到的程度。②识别可减少或者可被接受的风险，体现在试验方案的设计和实施、监查计划、各方职责明确的合同、标准操作规程，以及各类培训中。③预先设定质量风险的容忍度，考虑变量的医学和统计学特点及统计设计，以鉴别影响受试者安全和数据可靠性的系统问题。当超出质量风险的容忍度时，评估是否需要采取进一步的措施。④临床试验期间记录质量管理的各项活动和结果，并及时与相关方沟通，促使风险评估和质量持续改进。⑤结合临床试验期间的新知识和经验，定期评估风险控制措施，以确保现行质量管理的有效性和适用性。⑥在临床试验报告中说明所采用的质量管理方法，并概述严重偏离质量风险容忍度的事件和补救措施。

以质量管理体系中重要的质量控制活动——监查访视为例，如果企业决定采用基于风险的监查访视，那么就需要对研究中心进行定期的风险评级，并根据风险评级调整访视频率。同时，风险评估周期、指标、方法、参与人员等，均需要在监查计划中进行详细约定。

除临床运营外，因各公司的流程不同，风险监测和质量控制常会由不同部门承担，因此在监查计划中也需明确各部门的职责分工，以帮助监查员清晰完整地了解质量风险指标、监查重点、发现问题的处理预案及反馈流程。