第二节　研究者及其团队在质量管理体系中的作用

研究者作为实施临床试验并对临床试验质量及受试者权益和安全负责的试验现场负责人，在质量管理体系中有着重要责任。GCP中要求研究者监管所有研究人员执行试验方案，并采取措施实施临床试验的质量管理。研究者对临床试验的质量管理主要从方案设计、团队组建、文件记录和试验中的质控监管4个方面展开。

一、方案设计

高水平的试验设计是药物临床试验的基础。试验的科学完整性和数据的可信性主要取决于试验设计，在进行方案设计时需要重点考虑受试者的选择、对照药物的选择、剂量选择、样本量、评价的疗效指标和安全性指标等内容，以确保试验方案设计的科学性、伦理性、合规性、可行性。

新版GCP在第六章第五十七条至第七十二条规定了试验方案的基本信息，研究背景资料，试验目的，试验设计，受试者的选择、治疗，访视和随访，有效性及安全性评价，统计，质量控制与质量保证，伦理学，数据采集等内容。随着国家食品药品监督管理局对药物临床试验各类指南和指导原则的不断更新，临床试验方案的设计质量和规范有了很大程度的提高。但因为缺乏对每项条目内容具体的解释及限定，在实际开展临床试验的方案设计中仍然存在一些值得关注的问题。因此，一份科学合理的临床试验方案是试验成功的基石。研究者在进行临床试验方案设计时，不仅要考虑法规的要求，还需要重视临床试验的专业性和可操作性，尤其每个中药有其自身的组方特点和疗效特点，要围绕着中药的特点，从其临床优势出发，进行方案设计。

二、团队组建

《药物临床试验机构资格认定办法（试行）》颁布以来，截至2019年5月28日，我国药物临床试验资格认定机构742家。办法中规定机构应有清晰的组织架构及人员配备，但实际工作中，不同机构之间由于发展阶段、重视程度和资源投入的不同，在人员配备和职能设置上存在较大差异。老机构由于项目承担数量较多，没有将事务专职化，或者专职人员较少，在项目承接、资料接收等日常工作上耗费大多数时间和精力，项目质控环节就显得比较薄弱，尤其是过程控制；新成立的机构，存在专职人员配备不足、机构项目管理经验不足等问题，为临床试验的开展带来了隐患。

2019年11月29日，国家药品监督管理局会同国家卫生健康委员会发布《药物临床试验机构管理规定》（2019年第101号），药物临床试验机构从资格认证转变为备案制。截至2022年9月20日，药物临床试验机构备案管理信息平台登记备案机构共计1250家，随着新机构数量的快速增加，需要更加专业的专职人员加入以提升机构的管理水平。

（一）研究者

新版GCP第十六条和十七条对研究者和临床试验机构提出了相应的要求，包括具备医疗处理能力、熟悉并遵循试验方案、接受检查、建立完整的程序、有足够数量的受试者、设立相应的内部管理部门等。

1.研究者的基本要求

研究者的基本要求包括：①在医院注册的临床医师、技师和护士。②遵循伦理原则和科学原则，在设计和执行临床试验中，始终把保护受试者权利放在首位。③熟知并遵守临床研究相关的法律法规和指导意见；遵照研究方案或计划的要求、机构标准操作规程、科研诚信原则和工作规程中有关受试者保护的部分，以及伦理委员会的决定进行临床操作及报告。明确知晓医院受试者保护体系监管范围，并在适当的时候寻求指导。④熟悉申办者提供的试验方案、研究者手册、试验用药品相关资料信息。⑤对临床试验方法、法规、指南有疑虑时，能得到有经验的研究者在学术上的指导。⑥能够识别和披露财务信息，根据国家法规、受试者保护体系制度、药物临床试验机构的相关政策要求，能够管理、缩小或消除利益冲突。⑦有实施临床试验的时间和精力，可在临床试验约定的期限内按照试验方案入组足够数量受试者。⑧具有使用临床试验所需医疗设施的权限，能够正确、安全地实施临床试验。⑨接受申办者（或申办者委托的第三方）的监查和稽查，以及药品监督管理部门的检查。⑩对于每项研究的其他研究人员、实习生等均可进行有效监管。

2.研究者的任命

机构办公室负责审核研究者资格，明确研究者任命的有效期。已获得研究者任命资格者，在资格到期前，需向机构提交更新的履历表和培训记录表，方可继续保留研究者资格，如未达到继续保持研究者资格的条件，机构办公室有权中止其研究者资格。对于仍参与在研项目的研究者，限其10个工作日内提交记录；对于未参加临床研究的研究者则暂停其研究者资格，须重新培训考核，成绩合格并向机构补充提交培训记录后，方可重新获得研究者资格。

（二）其他人员

除研究者外，研究团队的质控人员还包括临床质控员和CRC等。

1.质控员的要求及任命

质控员负责审核临床试验的质量，其工作包括但不限于对已签署知情同意书的质量、原始文件的填写质量、病例报告表的填写质量的检查，以及研究者对试验方案/SOP的依从性检查等。

质控员的基本要求包括：①有足够的时间与精力实施临床试验的质控。②接受过必要培训，熟悉临床试验全过程。③具备与研究者、机构办公室良好沟通的能力。

质控员完成必要的培训后，由机构办公室审核并任命。已获得任命的质控员，如当年未能达到保持资格的条件，机构办公室有权中止其资格。

2.CRC的要求及任命

CRC的主要职责是协助研究者完成试验相关的非医学事务，其工作包括但不限于受试者接待及随访预约、协助试验用药品管理、监查员接待、CRF填写等。

CRC的基本要求包括：①临床医学或护理学相关背景。②具备相应的能力，以及足够的时间与精力实施临床试验的质量检查。③接受过必要的培训，熟悉临床试验全过程。④具有良好的沟通能力。

CRC完成必要的培训后，由机构办公室审核并任命。主要研究者可以授权获得任命的试验协调员担任某一项临床试验的协调员。已获得任命的试验协调员，如当年未能达到保持资格的条件，机构办公室有权中止其资格。

三、文件记录

源文件是指临床试验中产生的原始记录、文件和数据，如医院病历、医学图像、实验室记录、备忘录、受试者日记，或者评估表、发药记录、仪器自动记录的数据、缩微胶片、照相底片、磁介质、X光片、受试者文件，以及药房、实验室和医技部门保存的临床试验相关的文件和记录，包括核证副本等。源文件包括了源数据，可以以纸质或者电子等形式存在。

（一）记录要求

新版GCP第七条指出，所有临床试验的纸质或电子资料应当被妥善地记录、处理和保存，能够准确地报告、解释和确认。应当保护受试者的隐私和其相关信息的保密性。第二十五条指出，试验的记录和报告应当符合以下要求：①研究者应当监督试验现场的数据采集、各研究人员履行其工作职责的情况。②研究者应当确保所有临床试验数据是从临床试验的源文件和试验记录中获得的，是准确、完整、可读和及时的。源数据应当具有可归因性、易读性、同时性、原始性、准确性、完整性、一致性和持久性。源数据的修改应当留痕，不能掩盖初始数据，并记录修改的理由。以患者为受试者的临床试验，相关的医疗记录应当载入门诊或者住院病历系统。临床试验机构的信息化系统具备建立临床试验电子病历条件时，研究者应当首选使用，相应的计算机化系统应当具有完善的权限管理和稽查轨迹，可以追溯至记录的创建者或者修改者，保障所采集的源数据可以溯源。③研究者应当按照申办者提供的指导说明填写和修改病例报告表，确保各类病例报告表及其他报告中的数据准确、完整、清晰和及时。病例报告表中数据应当与源文件一致，若存在不一致应当作出合理的解释。病例报告表中数据的修改，应当使初始记录清晰可辨，保留修改轨迹，必要时解释理由，修改者签名并注明日期。申办者应当有书面程序确保其对病例报告表的改动是必要的、被记录的，并得到研究者的同意。研究者应当保留修改和更正的相关记录。④研究者和临床试验机构应当按“临床试验必备文件”和药品监督管理部门的相关要求，妥善保存试验文档。⑤在临床试验的信息和受试者信息处理过程中应当注意避免信息的非法或者未授权的查阅、公开、散播、修改、损毁、丢失。临床试验数据的记录、处理和保存应当确保记录和受试者信息的保密性。⑥申办者应当与研究者和临床试验机构就必备文件保存时间、费用和到期后的处理在合同中予以明确。⑦根据监查员、稽查员、伦理委员会或者药品监督管理部门的要求，研究者和临床试验机构应当配合并提供所需的与试验有关的记录。

（二）规范做法

符合GCP要求的原始医疗文件记录的规范做法包括：①研究者应严格遵循研究方案纳入、排除入组受试者，按照规定的访视时间进行相关化验检查并记录，保证受试者的安全及试验数据的真实性和完整性。②对于化验单异常值应作出相应的临床判断并在原始文件中标明，若属不良事件应及时记录并进行追踪。③研究者应按照方案规定记录受试者合并用药情况，包括合并用药的药品名称、每日用药剂量、用药开始和停止的日期、合并用药的原因，以及非药物治疗的名称、适应证、非药物治疗开始和停止日期。④所有原始数据的修改应符合GCP规范，并有相应的证据支持，如无法获得证据支持应当说明修改的原因，并签署姓名和日期。⑤认真详细地对安全性信息进行记录，包括不良事件、严重不良事件、非预期严重不良反应等，并按照方案的要求在规定的时限向相关方进行报告。⑥保证所有原始数据的可溯源性，如门诊受试者需要专门制定符合试验方案要求的研究病历或者门诊病历，电子化信息系统应该能够与医院HIS、LIS系统对接。

四、试验中的质控监管

（一）研究者对研究团队的监管

研究者主要通过任命质控员实现对研究团队的质控管理。药物临床试验项目需要严格按照试验方案执行，负责质控的工作人员则需要对方案执行情况进行监督和管理，对违规行为及时指正，包括①确认原始数据的真实性和逻辑性：检查溯源全部数据，具体到药物临床试验项目的每一个步骤、环节，同时核查CRF中的数据与原始数据的一致性。②将实验室结果与正常值进行对照，如发现超出正常范围较大的数值，需提醒研究者进行安全性信息的判断，如有必要，则需要研究者进行纠正。③对试验过程进行随机核查，核对试验记录，便于从中发现问题。④对药物管理工作情况进行监督，明确试验用药品的保存条件，检查试验用药品的放置，如发现有试验用药品放置于不安全环境的情况，则需要立即要求研究者整改。检查试验用药品的有效期，严格控制其发放、回收和保存的过程，并核实记录，纠正该过程中不规范、不准确的操作等。为确保质控员做好药物临床试验质量控制的相关工作，应在临床试验开始前对质控员进行培训工作，包括药物临床试验质量管理规范的相关规定、基础知识及试验的关键性操作等，以及在试验过程中可能出现的影响因素与主要问题，以确保其明确知晓质量控制的关键要点。

（二）外部质控（监查、稽查）对研究者及研究团队的质控监管

外部质控是指来自机构之外的申办者、第三方或药品监管部门开展的质量管理工作，包括监查、稽查和检查。监查，指监督临床试验的进展，并保证临床试验是按照试验方案、标准操作规程和相关法律法规要求实施、记录和报告的行动。稽查，指对临床试验相关活动和文件进行系统的、独立的检查，以评估临床试验相关活动的实施、试验数据的记录，分析和报告临床试验是否符合试验方案、标准操作规程和相关法律法规的要求。检查，指药品监督管理部门对临床试验的有关文件、设施、记录等方面进行审核检查的行为。外部质控是药物临床试验质量控制和质量保证体系的重要组成部分。

监查和稽查多由申办方发起，或委托至第三方负责。监查主要由监查员实施，目的是保证临床试验中受试者的权益，以及试验记录与报告数据的准确性、完整性及与原始资料的一致性，确保试验遵循试验方案、GCP和现行法规进行。GCP第四十九条规定了监查的要求，第五十条规定了监查员的职责，第五十一条规定了监查报告的撰写要求。因此，申办方或第三方应委派符合GCP要求的监查员，按照监查的具体要求和监查的标准操作规程实施监查。同时研究者应配合监查员的工作，包括①资质文件确认：提供填写完整的试验相关资料，为监查提供便利。②梳理医院常规诊疗流程：在符合常规诊疗要求的基础上按照临床试验相关法规及方案要求收集并记录数据。③协调试验相关人员配合监查：对监查中发现的问题及时给予修改和纠正，避免同类错误再次出现。

药物临床试验的申办者应当委托其质量保证部门或第三方对药物临床试验的机构项目进行稽查。GCP中第五十二条规定了稽查的要求。机构和研究者需协调各类部门和人员积极配合稽查。在稽查过程中回答稽查员提出的问题；稽查结束后，机构管理人员和主要研究者应参加稽查总结会，与稽查员就发现的问题进行讨论和确认，分析问题的原因，并提出纠正与预防措施。

药物临床试验是在人体进行的药物系统研究，是药品注册上市的主要依据。药物临床试验的质量直接关系到人民群众的健康和生命安全。作为药物临床试验机构，必须加强临床试验各个环节的规范化管理，通过严格的过程监管，保证数据可靠，充分保护受试者权益，提高药物临床试验质量。