第5章 《大脑老化与认知衰退生物医学模式的出现：阿尔茨海默病神话》：主流生物医学模式中的阿尔茨海默病特征

自20世纪初爱罗斯·阿尔茨海默（Aloïs Alzheimer）的研究开始，“阿尔茨海默病”专指一种以五十岁左右病患为主体的罕见疾病。20世纪70年代，美国率先提出了阿尔茨海默病与年龄无关，而是一种具有认知症状和神经病理特征（脑内老年斑沉积和神经原纤维缠结）的流行病。这一概念随后得到广泛认可。

随着媒体对这一概念的持续报道与夸大宣传，公众普遍相信，阿尔茨海默病在神经生物学上有明确的病因，它与其他神经退行性疾病不同，也有别于自然衰老。于是形成了一种观点，认为阿尔茨海默病具有一种致病因子（相对单一、与生俱来、关键且相同），病患均携带该致病因子而非病患则没有。这一概念也形成了一种医学分类方法，即根据不同和特定的疾病类别描述大脑老化与认识衰退。此外，阿尔茨海默病被视为一种“流行病”，必须与之抗争，且不惜一切代价战胜它。为了尽早控制这种流行病，需要明确病因，研发治愈该疾病的药物。甚至，人们还将阿尔茨海默病与“身份认知缺失”“精神死亡”“自我僵化”甚至是“活死人”等各种惨状联系在一起。

怀特豪斯和乔治将这种概念比作一个令人深信不疑的神话，即一种人们甚至为其改变了自己的思维模式和行为方式的社会结构，它赋予人信心，并鼓励采取行动但其本身却可能是错误的或是背离事实的。

正如怀特豪斯和乔治在其2009年的著作中指出，大脑老化各方面问题以上述的方式表现出来，主要受两种因素影响。首先，人类的预期寿命显著增加，研究如何应对随之而来的各种问题，需要资金支持。与各种重要程度不一的老龄化问题相比，冠以“必须与之抗争的可恶疾病”之名更容易获得资助。因此，20世纪70年代，美国国家老龄化研究所所长罗伯特·巴特勒（Robert Butler）如是说：“我决意要让阿尔茨海默病成为尽人皆知的名字。只有这样，这个问题才能被定为国家需要解决的当务之急。这就是我所说的健康焦虑策略。”[1]此外，查明各种大脑老化病症（包括阿尔茨海默病），并描绘出一幅我们将能治愈这些疾病的前景，也是在延续着我们能够战胜衰老，尤其是克服大脑老化的幻想。这与以效率、效益、竞争和个人主义为重点的世界观非常契合。脆弱性和局限性在这个世界中没有立足之地。当然，我们还应该指出的是：维持并夸大这一生物医学概念，能够维护权力地位和影响力，也能保障制药企业利益。

这一概念产生了许多负面影响。首先，它在大脑老化与认知衰退的大框架中仅提取了痴呆症的各种表象。这样的做法有助于衰老的医疗化和病理研究，但也使得人们对大脑老化与认知衰退的狭隘认知蔓延开来。激起了人们对奇迹药物或生物疗法的迫切期望，以至于无论是病患还是照料病患的亲属，将所有用以提升幸福感、生活质量、身份认同感的切实可行的措施都置于次要位置。这一概念让人们在提及老龄化时，想到的更多是负担和危机（社会和经济方面），而没有考虑这是为我们提供了建立另一种社会模式的机会。在这种社会模式中，老年人拥有与他们的才干、天赋、能力以及他们的脆弱性完全匹配的社会地位。最后，这个概念还给有认知障碍的老年人贴上了各种污名化的标签。

下一节中，我们将聚焦阿尔茨海默病及其各种前驱性症状特征的判断方法，更详细地阐释大脑老化与认知衰退的生物医学研究观点。

医学上，阿尔茨海默病属于神经退行性疾病（或痴呆症），即导致神经细胞功能逐渐退化并可能导致细胞死亡的疾病。这种疾病会逐渐影响大脑，并呈现出一系列症状，特别是认知症状（如记忆混乱、注意力问题、语言障碍等），导致患者丧失日常生活行动的自理能力。退行性痴呆症（包括阿尔茨海默病）占痴呆症病例的绝大多数，血管性痴呆症（与脑血管疾病有关）占比第二。此外，阿尔茨海默病被认为是最常见的神经退行性疾病（60%的痴呆症与之有关），并且患病概率随着人们年龄的增长呈指数增长（有关这些疾病及其特征的详细介绍，参见Ivanoiu，2014）。

神经退行性疾病通常被认为是影响蛋白质代谢的疾病（蛋白质病）。由于构成神经元的某些正常蛋白质的形成、自然分解和更替受到了干扰，新陈代谢所产生的“废物”在大脑中累积，从而形成了特殊的标记物，通过这种标记物我们能够识别这一疾病。1907年，爱罗斯·阿尔茨海默在显微镜下观察一位痴呆症死者的大脑切片时，率先发现了后来被认为是该疾病的致病因素——两种蛋白质异常修饰。此后，这种疾病便以他的名字命名。这两种蛋白质的异常修饰，一种是被称为“老年斑沉积”的淀粉样蛋白细胞外沉积，另一种是作为神经元和轴突组成部分（细胞骨架）的Tau蛋白细胞内沉积，它们被称为神经原纤维缠结（有关这些病变的详细说明，参见Whitehouse&Geovge，2009）。在其他神经退行性疾病中，例如路易体痴呆或额颞叶痴呆，可以找到其他受影响蛋白质和其他用于识别该疾病的沉淀物。

1.1.1 阿尔茨海默病的诊断[2]

长期以来，阿尔茨海默病的诊断标准是出现进行性发展的片段记忆（在特定时空背景下个人经历事件的相关记忆）障碍。该记忆障碍既可以是孤立的，也可以与其他认知问题相伴出现，并干扰日常生活。但是，美国国家老龄化研究所（National Institute of Aging）和美国阿尔茨海默病协会委任专家麦克汉（McKhann）等在2011年更新了阿尔茨海默病的诊断标准。他们认为该疾病从认知角度有不同表现形式。于是，他们区分出记忆缺失表现（被认为是最常见的表现）和无记忆缺失表现。记忆缺失表现的主要特征是记忆障碍；无记忆缺失表现的主要特征则是语言障碍，视觉感知障碍（阅读、物体识别等）或者执行功能缺陷（推理、判断或解决问题）。

在阿尔茨海默病的诊断方面，麦克汉及其同事也侧重突出生物标志物的重要性。这些生物标志物是通过脑成像或（通过腰椎穿刺获得的）脑脊髓液分析的方式，集中采集脑内老年斑沉积、神经原纤维缠结、神经元损伤（某些区域，尤其是海马体某些区域的脑萎缩和代谢减退被认为是阿尔茨海默病的特定影响）的客观指标。我们将在下文讨论这些诊断标准变化的影响。

1.1.2 轻度认知损害的诊断

为了尽快识别阿尔茨海默病，生物医学界建立了另一种病症诊断分类，介于所谓的正常认知老化和阿尔茨海默病（痴呆症病症）之间，即轻度认知损害（Mild Cognitive Impairment，MCI）。这个概念的提出最初是出于研究目的，但很快被临床所采用。

由美国国家老龄化研究所和美国阿尔茨海默病协会委任的专家也详细归纳了轻度认知损害的诊断标准（Albert et al.，2011）。为了完成轻度认知损害的诊断，需要确定患者因认知功能前后变化而产生的忧虑（忧虑可能来自老年人自身、亲属或观察病患病情的临床医生）。同时需要从一个或多个认知领域识别出患者的行为低于与其所在年龄阶段和受教育程度应有的水平。更准确地说，与轻度认知损害诊断相对应的认知测试分数应该比与其年龄和受教育程度相匹配的人群平均行为水平低1或1.5个标准差，并且测评要有充足的规范采集数据作为前提（尤其是文化方面）。最后，轻度认知损害的诊断标准还包括患者仍有日常生活能力（区别于阿尔茨海默病诊断标准中的痴呆症病症）：认知功能水平的变化应足够小，还没有出现明显的日常行为能力障碍。

诊断阿尔茨海默病引起的轻度认知损害，需要排除其他全身性疾病或脑部疾病（例如血管疾病、外伤或代谢性疾病等）。进行性认知功能减退为诊断阿尔茨海默病引起的轻度认知损害提供了重要的补充依据（因此，纵向认知评估很关键）。专家们还补充说，当轻度认知损害患者向阿尔茨海默病发展时，病患将越来越频繁地在情节记忆测试中出现低水平表现，但病患在其他认知领域的表现还需要考察。由此，我们已经区分出不同类型的轻度认知损害：遗忘型轻度认知损害或非遗忘型轻度认知损害；单一认知领域轻度认知损害和多重认知领域轻度认知损害。同时还需要考虑存在遗传因素的影响，尤其是淀粉样前体蛋白（APP）、早老素1（PS1）、早老素2（PS2）基因的突变（对于具有这种遗传基因的人，轻度认知损害被视为是阿尔茨海默病的前驱症状；这些病例中的绝大多数会在60岁之前进入阿尔茨海默病早期阶段），以及载脂蛋白Eε4等位基因的存在（载脂蛋白E即ApoE的ε4等位基因，是公认唯一能增加迟发型阿尔茨海默病发病风险的基因）。最后，专家建议，当在轻度认知损害患者身上检测到的淀粉样蛋白生物标志物和神经元损伤生物标志物呈阳性时，这种轻度认知损害大概率是由阿尔茨海默病引起的。

正如我们将在第2章中介绍的，轻度认知损害的诊断标准在概念和方法上都存在很大争议[3]。尤其是，似乎大多数接受这种诊断的人都没有发展为阿尔茨海默病（或更普遍地发展为痴呆症），他们的认知障碍保持稳定或逐步改善。但是，这种轻度认知损害的概念成了越来越多的研究主题。因此，在2012年，K.里奇（K.Ritchie）和C.W.里奇（C.W.Ritchie）撰写的一篇旨在总结轻度认知损害概念的文献指出，在PubMed（一种出版物搜索引擎）中有11659篇有关轻度认知损害的出版物。另外，罗伯特和同事（Roberts et al.，2010）发现，在一项关于轻度认知损害概念问卷调查中，90%的美国神经科医生承认轻度认知损害可作为临床诊断名称，并在医疗账单中使用了它的疾病诊断编码。此外，他们当中的很大一部分医生为轻度认知损害患者开过“抗阿尔茨海默病”的处方，即胆碱酯酶抑制剂（偶尔：45%；定期：24.8%）或美金刚（偶尔：30.7%；定期：8.5%）。已发布数据中没有关于欧洲的调查情况，但我们可以合理地认为欧洲也正在出现类似（甚至显著）的趋势。有意思的是，特里科等人（Tricco et al.，2013）在进行了系统的回顾和分析后得出结论：市场上可买到的抗阿尔茨海默病药物，即胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏）以及美金刚，并不能改善轻度认知损害患者的认知能力和功能状态。

1.1.3 临床前阿尔茨海默病的诊断

应美国国家老龄化研究所和美国阿尔茨海默病协会的要求，专家们还共同建立了诊断阿尔茨海默病临床前（无症状）阶段的新标准（Sperling et al.，2011）。该标准总体上基于淀粉样蛋白级联假说。尽管有争议，但这仍是目前最常用来解释阿尔茨海默病的发病原因的假说。该假说假定淀粉样斑块（脑内老年斑）的沉积是导致阿尔茨海默病变性级联的主要原因，因此，Tau蛋白细胞内沉积（神经原纤维缠结）较淀粉样斑块增加是次要原因（关于这一假设及其局限性的描述，请参见Whitehouse&George，2009）。在此基础上，专家们提出了阿尔茨海默病临床前的三个连续阶段（在轻度认知损害阶段之前）：①淀粉样物质（淀粉样变性）生物标志物的单独存在（无认知病症）；②淀粉样物质的生物标志物和神经元损伤的生物标志物（在被认为是阿尔茨海默病“特征”的区域中发现脑萎缩和代谢减退；脑脊液中Tau蛋白水平高）同时存在（无认知病症）；③淀粉样物质和神经元损伤的生物标志物及认知能力减退（但不符合轻度认知损害和痴呆症的标准）同时存在。

专家明确指出，这些阿尔茨海默病临床前标准是以研究为目的制定的。尽管其有效性仍然存在很大的不确定性（请参见第2章和Van der Linden&Juillerat Van der Linden，2014），且用于诊断会对病患构成风险，但显然它们已经被应用于临床诊断。

在下一节，我们将通过发生在一名医生和一位老人间的虚构谈话来展示老年医疗的普及是如何开展的。然后，我们将更深入地介绍这种生物医学模式所传达的社会表征，以及催生出这一模式的社会和文化背景。

注释

[1]摘录自《阿尔茨海默病的神话》，彼得·怀特豪斯（Peter Whitehouse），丹尼尔·乔治（Daniel George），2009，135.

[2]应当指出的是，目前为止最常见的阿尔茨海默病（98%的患者）是偶发性的，而遗传性的则占比极少（2%的病患）。这两种形式的阿尔茨海默病在症状和在大脑中观察到的病变方面均被认为基本相同。只是，遗传性的阿尔茨海默病通常出现在较早的年龄（40多岁，甚至30多岁）。

[3]参见Van der Linden&Juillerat Van der Linden，2014。